Бета-таласемія

Бета-таласемія – це гетерогенна група захворювань, що характеризуються зниженням або відсутністю синтезу бета-глобінових ланцюгів. Залежно від тяжкості стану розрізняють 3 форми бета-таласемії: велику, середню та малу. Тяжкість клінічних проявів прямо пропорційна ступеню порушення балансу глобінових ланцюгів. Залежно від ступеня зниження синтезу бета-глобінових ланцюгів розрізняють:

• бета ⁰ -таласемія (бета ⁰ -тал), при якій синтез бета-глобінових ланцюгів повністю відсутній;
• бета ⁺ -таласемія (бета ⁺ -тал), при якій збережено синтез бета-глобінових ланцюгів.

Бета-таласемія є найпоширенішою формою таласемії та викликається зниженням вироблення бета-ланцюгів.

Цей ген поширений серед етнічних груп, що проживають у басейні Середземного моря, особливо в Італії, Греції та на островах Середземного моря, а також у Туреччині, Індії та Південно-Східній Азії. Від 3% до 8% американців італійського або грецького походження та 0,5% американців негроїдного походження несуть ген бета-таласемії. Спорадичні випадки захворювання трапляються в усіх регіонах світу; вони є спонтанними мутаціями або були завезені з районів з високою частотою гена бета-таласемії. Таласемія є ендемічною в кількох районах Азербайджану та Грузії. Як і ген серповидноклітинної анемії, ген таласемії пов'язаний з підвищеною стійкістю до малярії, що може пояснити географічне поширення захворювання.

Причини бета-таласемії

Бета-таласемія спричинена низкою мутацій у локусі бета-глобіну на 11-й хромосомі, які порушують синтез ланцюга бета-глобіну. Описано понад 100 мутацій, що призводять до блокування різних стадій експресії генів, включаючи транскрипцію, процесинг мРНК та трансляцію. Промоторні мутації, що обмежують транскрипцію мРНК, та мутації, що порушують сплайсинг мРНК, зазвичай знижують синтез бета-ланцюга (бета ⁺ -таласемія), тоді як нонсенс-мутації в кодуючій області, що спричиняють передчасне припинення синтезу ланцюга бета-глобіну, призводять до їх повної відсутності (бета0 ^- таласемія).

Патогенез бета-таласемії

Патогенез бета-таласемії пов'язаний як з неможливістю синтезувати достатню кількість нормального гемоглобіну, так і з наявністю відносно нерозчинних тетрамерів α-ланцюгів, що утворюються через недостатню кількість бета-ланцюгів. Гіпохромна мікроцитарна анемія виникає в результаті недостатнього синтезу гемоглобіну, а незбалансоване накопичення α-глобінових ланцюгів призводить до утворення α4 тетрамерів, які осідають в еритроцитах, що розвиваються та дозрівають. Клітини ретикулоендотеліальної системи видаляють внутрішньоклітинні осади гемоглобіну з еритроцитів, що пошкоджує останні, скорочує термін їхньої служби та руйнує еритроцити в кістковому мозку, а також ретикулоцити та еритроцити периферичної крові в селезінці, розвиваючи гемоліз. При бета ^{0-галасемії спостерігається надмірне накопичення фетального гемоглобіну (HbF, OC}₂ Y ₂ ) в еритроцитах. У деяких пацієнтів також спостерігається підвищений вміст HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). HbF має підвищену спорідненість до кисню, що призводить до посилення тканинної гіпоксії, порушення росту та розвитку дитини. Гемоліз призводить до вираженої еритроїдної гіперплазії та значного розширення об'єму кровотворних зон, що, у свою чергу, спричиняє аномалії скелета. Неефективний еритропоез (руйнування еритроцитів у кістковому мозку) індукує підвищене всмоктування заліза, тому навіть у пацієнтів з таласемією, які не отримували переливання крові, може розвинутися патологічне перевантаження залізом.

Мала бета-таласемія

Виникає в результаті однієї бета-таласемічної мутації лише однієї хромосоми з 11-ї пари. У гетерозиготних пацієнтів захворювання зазвичай протікає безсимптомно, рівень гемоглобіну відповідає нижній межі норми або дещо знижений. Індекси MCV та MCH знижені до типового рівня 60-70 фл (норма - 85-92 фл) та 20-25 пг (норма - 27-32 пг) відповідно.

Гематологічні характеристики також включають:

• мікроцитоз;
• гіпохромія;
• анізопойкілоцитоз з цільноподібною формою та базофільною пунктацією еритроцитів периферичної крові;
• незначне розширення еритроїдної лінії в кістковому мозку.

Збільшення селезінки розвивається рідко і зазвичай буває незначним.

Гемограма виявляє гіпохромну гіперрегенеративну анемію різного ступеня тяжкості. У типових випадках рівень гемоглобіну до корекції анемії за допомогою переливань крові становить менше 50 г/л. У пацієнтів з проміжною таласемією рівень гемоглобіну підтримується на рівні 60-80 г/л без переливань крові. У мазку крові виявляють піпохромію еритроцитів, мікроцитоз та численні химерної форми фрагментовані пойкілоцити та клітини-мішені. У периферичній крові виявляється велика кількість нормоцитів (ядромістких клітин), особливо після спленектомії.

Біохімічно виявляється непряма гіпербілірубінемія; підвищений рівень заліза в сироватці крові поєднується зі зниженою залізозв'язуючою здатністю сироватки. Рівень лактатдегідрогенази підвищений, що відображає неефективний еритропоез.

Характерною біохімічною особливістю є підвищення рівня фетального гемоглобіну в еритроцитах. Його рівень перевищує 70% протягом перших років життя, але в міру зростання дитини він починає знижуватися. Рівень гемоглобіну A2 _{становить} приблизно 3%, але співвідношення HbA2 _до HbA2 значно зростає. У пацієнтів з малою таласемією рівень HbF підвищений до 2 - 6%, рівень HbA2 _{підвищений} до 3,4-7%, що має діагностичне значення; у деяких пацієнтів спостерігається нормальний рівень HbA2 _та рівень HbF у межах 15-20% (так званий варіант бета-таласемії з високим рівнем фетального гемоглобіну).

Таласемія велика (анемія Кулі) – гомозиготна форма бета-аллеля (J-таласемія), що протікає як тяжка прогресуюча гемолітична анемія. Прояви таласемії великої зазвичай починаються у другій половині першого року життя. У пацієнта спостерігається виражена блідість шкіри, жовтяниця, тяжка анемія (гемоглобін – 60-20 г/л, еритроцити – до 2 х 1012 ^/ л). Характерна затримка росту та зміни в скелетній системі, особливо в кістках черепа. У пацієнтів спостерігається деформація черепа, що призводить до формування «обличчя пацієнта з анемією Кулі» – баштоподібний череп, збільшення верхньої щелепи, віддаленість очних западин та монголоїдний розріз очей, випинання різців та іклів з порушенням прикусу. Рентгенологічно череп у ділянці черепних пазух має характерний вигляд «волосся дибки» – симптом «волохатого черепа» або «їжака», так званий голчастий періостоз. У довгих трубчастих кістки, порожнини кісткового мозку розширені, кортикальний шар стоншений, часті патологічні переломи.

Ранніми ознаками таласемії великої є значне збільшення селезінки та печінки, що виникає внаслідок екстрамедулярного кровотворення та гемосидерозу. При розвитку гіперспленізму на тлі лейкопенії та тромбоцитопенії часті інфекційні ускладнення, розвивається вторинний геморагічний синдром.

У дітей старшого віку спостерігається затримка росту та вони рідко досягають статевої зрілості через ендокринні порушення.

Серйозним ускладненням захворювання є гемосидероз. Гемосидероз та жовтяниця на тлі блідості викликають зеленувато-коричневий відтінок шкіри. Гемосидероз печінки закінчується фіброзом, який у поєднанні з інтеркурентними інфекціями призводить до цирозу. Фіброз підшлункової залози ускладнюється цукровим діабетом. Гемосидероз міокарда спричиняє розвиток серцевої недостатності; такі стани, як перикардит та застійна хронічна серцева недостатність, часто призводять до термінального стану.

У нелікованих пацієнтів або у пацієнтів, яким переливали кров лише в періоди загострення анемії та гемолізу та недостатньо часто, виникає гіпертрофія еритропоетичної тканини, локалізована як у кістковому мозку, так і поза ним. Збільшення кількості еритроїдних статевих клітин у кістковому мозку не є справжньою гіперплазією зародка, а результатом накопичення дефектних еритроїдних елементів. Їх збільшення відбувається внаслідок значного переважання ядерних клітин червоного зародка, а не внаслідок їх дозрівання та диференціації. Спостерігається накопичення форм, нездатних до диференціації, які руйнуються в кістковому мозку, тобто спостерігається неефективний еритропоез у значній мірі. У більш широкому сенсі, під неефективним еритропоезом розуміють не лише процес внутрішньомозкового лізису ядерних еритроїдних клітин, але й вихід функціонально дефектних еритроцитів у периферичну кров, анемію та відсутність ретикулоцитозу.

Смерть пацієнта, залежного від постійних переливань крові, зазвичай настає протягом другого десятиліття життя; лише деякі з них доживають до третього десятиліття. За виживанням розрізняють три ступені тяжкості гомозиготної бета-таласемії: важку, що розвивається з перших місяців життя дитини та швидко закінчується її смертю; хронічну, найпоширенішу форму захворювання, при якій діти доживають до 5-8 років; легку, при якій пацієнти доживають до дорослого віку.

Таласемія проміжна (поєднання бета ⁰ та бета ⁺ мутацій).

Цей термін стосується пацієнтів, клінічні прояви захворювання яких за тяжкістю займають проміжне положення між великою та малою формами; пацієнти зазвичай успадковують дві мутації бета-таласемії: одну слабку та одну тяжку. Клінічно спостерігається жовтяниця та помірна спленомегалія; рівень гемоглобіну становить 70-80 г/л. Відсутність тяжкої анемії дозволяє уникати постійних переливань крові, але трансфузійна терапія у них може допомогти запобігти помітним косметичним дефектам та аномаліям кісток. Навіть без регулярних переливань в організмі цих пацієнтів затримується велика кількість заліза, що може призвести до гемосидерозу. Часто показана спленектомія.

Пацієнти утворюють гетерогенну групу: одні мають гомозиготні форми захворювання, інші є гетерозиготними носіями гена таласемії в поєднанні з генами інших варіантів таласемії (бета, 5, гемоглобін Лепора).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]