Циклоспорин

Циклоспорин — нейтральний, ліпофільний, циклічний ендекапептид, вперше виділений у 1970 році з двох штамів грибів Tolypocladium inflatum та Cylindrocarpon lucidum під час розробки нових протигрибкових препаратів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Показання до застосування Циклоспорин

Рекомендовано використовувати, коли інші базисні протиревматичні препарати (БПРП) неефективні.

Недоліки препарату:

• висока частота побічних ефектів;
• необхідність частого лабораторного контролю під час лікування;
• висока частота побічних лікарських взаємодій.

[ 5 ]

Фармакодинаміка

Циклоспорин, завдяки своїм ліпофільним властивостям, має здатність дифундувати в цитоплазму через клітинну мембрану, де зв'язується зі специфічними білками 17 kD (пептидил-пропілцистрансізомераза), які називаються «циклофілінами». Це сімейство ферментів (також відомих як ротамази) відіграє важливу роль у здійсненні функціональної активності багатьох клітин. Наявність циклофілінів не тільки в лімфоцитах, але й у різних клітинах, які не мають імунної активності, дозволяє пояснити деякі токсичні ефекти препарату, але не причини специфічного впливу циклоспорину на синтез цитокінів. Крім того, циклоспорин впливає на функціональну активність кількох ядерних білків (NF-AT, AP-3, NF-kB), беручи участь у регуляції транскрипції генів, цитокінів. Циклоспорин зв'язується з каталітичною субодиницею серин/треонінфосфатази (кальциневрин), яка функціонує як Ca та кальмодулін-залежний комплекс.

Основними клітинами-мішенями для циклоспорину є CD4 T (хелперні) лімфоцити, активація яких лежить в основі розвитку імунної відповіді. Водночас висока ефективність та низька токсичність циклоспорину визначаються його здатністю вибірково блокувати ранні стадії кальційзалежної активації Т-клітин, опосередкованої комплексом TCR, і тим самим переривати процес передачі сигналу активації, не впливаючи на пізніші стадії диференціації клітин. Встановлено, що циклоспорин вибірково пригнічує експресію генів (c-myc, srs), що беруть участь у ранній активації Т-лімфоцитів, та транскрипцію мРНК деяких цитокінів, включаючи IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ. Важливим моментом застосування циклоспорину є часткове блокування експресії мембранних рецепторів IL-2 на Т-лімфоцитах. Все це призводить до уповільнення проліферації CD4 T-лімфоцитів, опосередкованого паракринними та аутокринними ефектами цих цитокінів. Пригнічення синтезу цитокінів активованими CD4 T-лімфоцитами, у свою чергу, призводить до пригнічення цитокінзалежної проліферації цитотоксичних T-лімфоцитів та має опосередкований вплив на функціональну активність інших клітин імунної системи, що беруть участь у реалізації її функціональної діяльності: B-лімфоцитів, мононуклеарних фагоцитарних клітин та інших антигенпрезентуючих клітин (APC), тучних клітин, еозинофілів, природних кілерів. Більше того, є дані про здатність циклоспорину безпосередньо пригнічувати активацію B-лімфоцитів, пригнічувати хемотаксис мононуклеарних фагоцитів, синтез TNF-α, меншою мірою IL-1, та пригнічувати експресію антигенів MHC класу II на мембранах APC. Останнє, ймовірно, більше пов'язане з впливом циклоспорину на синтез IFN-γ, IL-4 та FIO, ніж з прямим впливом препарату на клітинні мембрани.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фармакокінетика

Основні фармакокінетичні параметри циклоспорину у людей.

• Час, необхідний для досягнення максимальної концентрації, становить 2-4 години.
• Біодоступність при пероральному застосуванні становить 10-57%.
• Зв'язування з білками плазми становить понад 90%.
• Зв'язування з еритроцитами становить близько 80%.
• Швидкість метаболізму становить близько 99%.
• Період напіввиведення становить 10-27 годин.
• Основний шлях виведення – жовч.

Через варіабельність абсорбції рекомендується контролювати концентрацію циклоспорину в сироватці крові (або цільній крові) за допомогою радіоімунологічного аналізу.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат циклоспорин не слід призначати пацієнтам з порушенням функції нирок, тяжкою артеріальною гіпертензією, інфекційними захворюваннями та злоякісними новоутвореннями.

Перед початком лікування проводять детальне клінічне та лабораторне обстеження: визначення активності печінкових ферментів, концентрації білірубіну, калію та магнію, сечової кислоти, ліпідного профілю сироватки крові, загальний аналіз сечі.

Починати лікування слід з дози препарату не більше 3 мг/кг на добу, розподіленої на два прийоми.

Збільшуйте дозу до оптимальної на 0,5-1,0 мг/кг на добу залежно від ефективності (оцінюється через 6-12 тижнів) та переносимості. Максимальна доза не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Оцінюйте артеріальний тиск та рівень креатиніну в сироватці крові (встановіть вихідний рівень, використовуючи щонайменше два визначення до лікування) кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців терапії, потім кожні 4 тижні.

Якщо рівень креатиніну підвищується більш ніж на 30%, дозу препарату зменшують на 0,5-1,0 мг/кг на добу протягом 1 місяця.

Якщо рівень креатиніну знижується на 30%, продовжуйте лікування циклоспорином. Якщо рівень креатиніну продовжує зростати на 30%, припиніть лікування. Якщо рівень креатиніну знижується на 10% порівняно з вихідним рівнем, відновіть лікування.

Уникайте комбінації з препаратами, що впливають на концентрацію циклоспорину в крові.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Використання Циклоспорин під час вагітності

Циклоспорин не рекомендується застосовувати під час вагітності та годування груддю.

Протипоказання

Циклоспорин протипоказаний при наявності гіперчутливості, онкологічних захворювань, інфекційних захворювань, порушення функції таких органів, як нирки та печінка, гіпертонії, підвищеному рівні сечової кислоти та калію в крові, вагітності та лактації.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Побічна дія Циклоспорин

Порівняно з іншими імуносупресивними препаратами, циклоспорин загалом викликає менше негайних та пізніх побічних ефектів, насамперед пов'язаних з розвитком інфекційних ускладнень та злоякісних новоутворень. Водночас на тлі лікування циклоспорином спостерігається розвиток деяких специфічних ускладнень, найважчим з яких є ураження нирок.

• Серцево-судинні захворювання: артеріальна гіпертензія.
• ЦНС: головні болі, запаморочення, безсоння, депресія, мігрень, тривога, порушення концентрації уваги тощо.
• Дерматологічні: гірсутизм, гіпертрихоз, пурпура, порушення пігментації, ангіоневротичний набряк, целюліт, дерматит, сухість шкіри, екзема, фолікуліт, свербіж, кропив'янка, руйнування нігтів.
• Ендокринна/метаболічна система: гіпертригліцеридемія, порушення менструального циклу, біль у грудях, тиреотоксикоз, припливи, гіперкаліємія, гіперурикемія, гіпоглікемія, підвищення/зниження лібідо.
• Шлунково-кишковий тракт: нудота, діарея, гіперплазія ясен, біль у животі, диспепсія; запор, сухість у роті, дисфагія, езофагіт, виразка шлунка, гастрит, гастроентерит.
• Ниркова: дисфункція/нефропатія, підвищення рівня креатиніну більше ніж на 50%.
• Легеневі: інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель, задишка, синусит, бронхоспазм, кровохаркання.
• З боку сечостатевого апарату: лейкорея, ніктурія, поліурія.
• Гематологічні: анемія, лейкопенія.
• Нейром'язова система: парестезія, тремор, судоми нижніх кінцівок, артралгія, переломи кісток, міалгія, нейропатія, скутість, слабкість.
• З боку очей: порушення зору, катаракта, кон'юнктивіт, біль в очах.
• Інфекції.

[ 22 ], [ 23 ]

Передозування

Симптоми передозування циклоспорином збігаються з побічними ефектами.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]