Циклоспорин

Циклоспорин - нейтральний, ліпофільний, циклічний ендекапептід, вперше ізольований в 1970 році з двох штамів грибків Tolypocladium inflatum і Cylindrocarpon lucidum в процесі розробки нових протигрибкових препаратів.

[1], [2], [3], [4]

Показання до застосування Циклоспорин

Рекомендують застосовувати при неефективності інших БПВП.

Мінуси препарату:

• висока частота побічних ефектів;
• необхідність частого лабораторного моніторингу в процесі лікування;
• висока частота небажаних лікарських взаємодій.

[5]

Фармакодинаміка

Циклоспорин, завдяки своїм ліпофільним властивостям, має здатність до дифузії в цитоплазму через клітинну мембрану, де зв'язується зі специфічними 17кД білками (пептидил-пропив цістрансізомерази), які отримали назву «циклофіліном». Це сімейство ферментів (які також відомі як ротамази) грає важливу роль до реалізації функціональної активності багатьох клітин. Присутність циклофіліном не тільки в лімфоцитах, але і в різних клітинах, що не володіють імунною активністю, дозволяє пояснити деякі токсичні афекти препарату, але не причини специфічного вплив циклоспорину на синтез цитокінів. Крім того, циклоспорин впливає на функціональну активність декількох ядерних білків (NF-АТ, АР-3, NF-кВ), які беруть участь в регуляції транскрипції генів, цитокінів. Циклоспорин зв'язується з каталітичної субодиницею серин / треонін фосфатази (кальцінейрін), яка функціонує як Са і кальмодуллінзавісімий комплекс.

Основні клітини-мішені для циклоспорину - СD4 Т (хелпери) -лімфоцити, активація яких лежить в основі розвитку імунної відповіді. При цьому високу ефективність і низьку токсичність циклоспорину визначає його здатність селективно блокувати ранні етапи кальцій-залежної Т-клітинної активації, опосередкованої ТКР-комплексом, і тим самим переривати процес трансдукції активационного сигналу, не впливаючи на більш пізні етапи диференціювання клітин. Встановлено, що циклоспорин селективно інгібує експресію генів (з-mус, srs), які беруть участь в ранній активації Т-лімфоцитів, і транскрипцію іРНК деяких цитокінів, в тому числі ІЛ-2. ІЛ-3, ІЛ-4, ІФ-у. Важлива точки прикладання циклоспорину - часткове блокування експресії мембранних ІЛ-2 рецепторів на Т-лімфоцитах. Все це призводить до уповільнення проліферації СD4 Т-лімфоцитів, опосередкованої паракріннимі і аутокрінним ефектами цих цитокінів. Придушення синтезу цитокінів активованими С04 Т-лімфоцитами, в свою чергу, веде до супресії цітокінзавісімой проліферації цитотоксичних Т-лімфоцитів і надає опосередкований вплив на функціональну активність інших клітин імунної системи, які приймають в реалізації її функціональної активності: В-лімфоцитів, мононуклеарних фагоцитуючих клітин та інших антиген-що представляють клітин (АПК), огрядних клітин, еозинофілів. Природних кілерних клітин. Більш того, є дані, що свідчать про здатність циклоспорину безпосередньо пригнічувати активацію В-лімфоцитів, пригнічувати хемотаксис фагоцитів, синтез ФНП-а, в меншій мірі ІЛ-1, і пригнічувати експресію антигенів класу II ГКГ на мембранах АПК. Останнє, ймовірно, в більшій мірі пов'язане з впливом циклоспорину на синтез ІФН-у, ІЛ-4 та ПІБ, ніж з прямою дією препарату на клітинні мембрани.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Фармакокінетика

Основні фармакокінетичні параметри циклоспорину у людини.

• Час, необхідний для досягнення максимальної концентрації - 2-4 години.
• Пероральна біодоступність - 10-57%.
• Зв'язування з білками плазми - понад 90%.
• Зв'язування з еритроцитами - близько 80%.
• Ступінь метаболізму - близько 99%.
• Час напіввиведення - 10-27 години.
• Основний шлях виведення - жовч.

У зв'язку з варіабельністю всмоктування рекомендують проводити моніторинг концентрації циклоспорину в сироватці (або цільної крові) за допомогою радиоиммунологического методу.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Спосіб застосування та дози

Препарат циклоспорин не слід призначити хворим з порушенням функції нирок, важкої артеріальною гіпертензією, інфекційними захворюваннями і злоякісними новоутвореннями.

Перед початком лікування провести детальне клінічне та лабораторне обстеження: визначення активності печінкових ферментів, концентрації білірубіну, калію і магнію, сечової кислоти, ліпідного профілю в сироватці, загальний аналіз сечі.

Починати лікування з дози препарату не більше 3 мг / кг на добу, в два прийоми.

Збільшувати дозу до оптимальної по 0,5-1,0 мг / кг на добу залежно від ефективності (оцінюють через 6-12 тижнів) і переносимості. Максимальна доза не повинна перевищувати 5 мг / кг на добу.

Оцінювати АТ і рівень сироватковогокреатиніну (встановити базовий рівень за даними не менше ніж двох визначень до лікування) кожні 2 тижні в перші 3 міс терапії, потім кожні 4 тижні.

При збільшенні рівня креатиніну більш ніж на 30% зменшити дозу препарату на 0,5-1,0 мг / кг на добу протягом 1 міс.

При зниженні рівня креатину на 30% продовжити лікування циклоспорином. При збереженні 30% збільшення концентрації креатиніну припинити лікування. При зниженні вмісту креатиніну на 10% в порівнянні з базальним рівнем відновити лікування.

Уникати поєднання з препаратами, що впливають на концентрацію циклоспорину в крові.

[25], [26], [27], [28], [29]

Використання Циклоспорин під час вагітності

Циклоспорин не рекомендується використовувати під час вагітності та в період годування груддю.

Протипоказання

Циклоспорин протипоказаний при наявності підвищеної чутливості, ракових пухлин, інфекційних хвороб, порушення функціонування таких органів, як нирки і печінку, гіпертонічна хвороба, підвищений рівень сечової кислоти і калію в крові, період вагітності та лактації.

[18], [19], [20], [21], [22]

Побічна дія Циклоспорин

У порівнянні з іншими імуносупресивними препаратами циклоспорин в цілому викликає менше як безпосередніх, так і віддалених побічних ефектів, в першу чергу, щодо розвитку інфекційних ускладнень і злоякісних новоутворень. У той же час, на тлі лікування циклоспорином спостерігають розвиток деяких специфічних ускладнень, найбільш важким з яких вважають ураження нирок.

• Серцево-судинні: артеріальна гіпертензія.
• ЦНС: головний біль, запаморочення, безсоння, депресія, мігрень, тривога, порушення здатності до концентрації уваги та ін.
• Дерматологічні: гірсутизм, гіпертрихоз, пурпура, порушення пігментації, ангіоневротичний набряк, целюліт, дерматит, сухість шкіри, екзема, фолікуліт, свербіж шкіри, кропив'янка, руйнування нігтів.
• Ендокринні / метаболічні: гіпертригліцеридемія, порушення менструального циклу, болі в молочних залозах, тиреотоксикоз, припливи, гіперкаліємія, гіперурикемія гіпоглікемія, посилення / зниження лібідо.
• Шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, гіперплазія ясен, болі в животі, диспепсія; запори, сухість у роті, дисфагія, езофагіт, виразка шлунка, гастрит, гастроентерит.
• Ниркові: дисфункція / нефропатія, збільшення креатиніну більше 50%.
• Легеневі: інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель, задишка, синусит, бронхоспазм, кровохаркання.
• Сечостатеві: лейкорея, ноктурія, поліурія.
• Гематологічні: анемія, лейкопенія.
• Нейром'язові: парестезія, тремор, судоми нижніх кінцівок, артралгії, переломи кісток, міалгії, невропатія, скутість, слабкість.
• Очні: порушення зору, катаракта, кон'юнктивіт, біль в очах.
• Інфекції.

[23], [24],

Передозування

Симптоми передозування препаратом Циклоспорин збігаються з побічними ефектами.

[30], [31], [32], [33]