Діагностика затримки статевого дозрівання

Визначається наявність стигм спадкових та вроджених синдромів та особливості статевого дозрівання обох батьків та найближчих родичів (I та II ступенів споріднення). Сімейний анамнез слід збирати під час бесіди з родичами пацієнтки, насамперед з матір'ю. Оцінюються особливості внутрішньоутробного розвитку, перебіг неонатального періоду, темпи росту та психосоматичного розвитку; визначаються умови життя та харчові особливості дівчинки з моменту народження, дані про фізичне, психологічне та емоційне напруження; уточнюється вік та характер операцій, перебіг та лікування перенесених захворювань за роками життя. Особливу увагу слід приділяти інформації про наявність безпліддя та ендокринних захворювань у родичів, а також інфекційних та соматичних захворювань у дитини першого року життя, захворювань центральної нервової системи, черепно-мозкових травм, оскільки наявність цих станів та захворювань у дівчаток значно підвищує ймовірність несприятливого прогнозу для відновлення функції репродуктивної системи. У більшості дівчаток із сімейною затримкою статевого дозрівання в анамнезі спостерігається пізнє менархе у матері та інших близьких родичок жіночої статі та затримка та відставання статевого росту волосся або розвитку зовнішніх статевих органів у батьків. У пацієнтів із синдромом Каллмана слід уточнити наявність родичів зі зниженою нюховою функцією або повною аносмією.

Матері дівчаток з дисгенезією гонад часто вказують на вплив шкідливих хімічних та фізичних факторів під час вагітності, високий або частий променевий вплив (рентгенівське, ультрависокочастотне, лазерне та ультразвукове випромінювання), метаболічні та гормональні порушення, інтоксикацію внаслідок вживання ембріотоксичних препаратів та наркотичних речовин, гострі інфекційні захворювання, особливо вірусної природи.

До періоду статевого дозрівання розвиток дитини з дисгенезією гонад XY не відрізняється від розвитку її однолітків. У підлітковому віці, незважаючи на своєчасне статеве оволосіння, молочні залози не розвиваються, і менархе не настає.

Фізичний огляд

Включає загальний огляд, вимірювання зросту та маси тіла. Одночасно фіксуються характеристики розподілу та ступінь розвитку підшкірної жирової тканини, зріст та маса тіла порівнюються з регіональними віковими стандартами; відзначаються ознаки спадкових синдромів, рубці після операцій, у тому числі на черепі.

Стадії статевого дозрівання у дівчаток оцінюються з урахуванням ступеня розвитку молочних залоз та росту статевих органів (лобкового) волосся (критерії Таннера 1969 року із сучасними поправками).

При огляді зовнішніх статевих органів, крім лінії росту лобкових волосків, оцінюють форму та розміри клітора, великих та малих статевих губ, особливості будови дівочої пліви та зовнішнього отвору уретри. Звертають увагу на колір шкіри статевих губ, колір слизової оболонки передодня піхви та характер виділень зі статевих шляхів. Огляд стінок піхви та шийки матки (вагіноскопію) слід проводити за допомогою спеціальних тубусів або дитячих дзеркал різних розмірів з підсвічуванням. Щоб зменшити ймовірність діагностичних помилок, слід провести ректоабдомінальне дослідження після очисної клізми за день до огляду.

Лабораторні дослідження

Визначення рівня гормонів у крові.

• Визначення рівня ФСГ, ЛГ, естрадіолу та дегідроепіандростеронсульфату (а також, за показаннями, тестостерону, кортизолу, 17-гідроксипрогестерону, прегненолону, прогестерону, соматотропіну, пролактину, ТТГ, вільного тироксину, антитіл до тиреоїдпероксидази) дозволяє уточнити гормональні порушення, що лежать в основі затримки статевого дозрівання. При конституційній затримці статевого дозрівання та гіпогонадотропному гіпогонадизі спостерігається зниження концентрації ЛГ та ФСГ. При первинному ураженні гонад у дівчаток віком 11-12 років рівень гонадотропних гормонів у багато разів перевищує верхню межу норми для жінок репродуктивного віку. У всіх пацієнток із затримкою статевого дозрівання рівень естрадіолу відповідає препубертатним значенням (менше 60 пмоль/л). Вміст дегідроепіандростеронсульфату у дівчаток з гіпергонадотропним гіпогонадизмом відповідає віку; при гіпогонадотропному гіпогонадизі, включаючи функціональний гіпогонадизм, його рівень нижчий за вікову норму.

• Тест з агоністами (аналогами) ГнРГ (у пацієнтів з кістковим віком менше 11 років неінформативний). Дослідження проводиться вранці після повноцінного нічного сну. Оскільки секреція гонадотропінів має імпульсний характер, початкові значення ЛГ та ФСГ слід визначати двічі – за 15 хвилин до та безпосередньо перед введенням гонадотропін-рилізинг-гормону. Базальна концентрація розраховується як середнє арифметичне двох вимірювань. Добовий препарат, що містить аналог ГнРГ, швидко вводять внутрішньовенно одноразово в дозі 25-50 мкг/м2 ⁽ зазвичай 100 мкг) із забором венозної крові на початку дослідження, через 30, 45, 60 та 90 хвилин. Початковий рівень гонадотропінів порівнюють з будь-якими трьома найвищими стимульованими значеннями. Максимальне підвищення рівня ЛГ зазвичай визначається через 30 хвилин після введення препарату, а ФСГ – через 60-90 хвилин. Підвищення рівня гонадотропінів (те саме для ЛГ та ФСГ) до значень вище 5 МО/л свідчить про достатній резерв та функціональні можливості гіпофіза у пацієнтів з функціональною незрілістю та захворюваннями гіпоталамуса. Підвищення рівня ФСГ до 10 МО/л і більше та переважання його над рівнем ЛГ може свідчити про швидку менархе (у рік обстеження). І навпаки, переважання стимульованого рівня ЛГ над вмістом ФСГ є частою ознакою часткових ферментативних дефектів синтезу статевих стероїдів у пацієнтів із затримкою статевого дозрівання. Відсутність динаміки або незначне підвищення стимульованого рівня гонадотропінів (нижче пубертатних значень 5 МО/л) свідчить про знижені резервні можливості гіпофіза у пацієнтів з вродженим або органічним гіпопітуїтаризмом. Негативний тест не дозволяє диференціювати патології гіпоталамуса та гіпофіза. Гіперреактивне (у 30 разів і більше) підвищення рівня ЛГ у відповідь на введення ГнРГ свідчить про несприятливий прогноз відновного негормонального лікування дівчаток із затримкою статевого дозрівання. Водночас гіперсекреція гонадотропних гормонів у відповідь на введення агоніста (аналога) ГнРГ (підвищення рівня ЛГ та ФСГ до 50 МО/л і більше), у тому числі у пацієнток з початково препубертатним рівнем гонадотропіну, характерна для затримки статевого дозрівання внаслідок вродженої або набутої недостатності яєчників.
• Визначення рівня естрадіолу у венозній крові через 4 години та 5-7 днів після введення аналога ГнРГ. Достовірне підвищення естрадіолу визначається у дівчаток із функціональною затримкою статевого дозрівання та вродженими дефектами рецепторів ГнРГ.
• Визначення рівня ЛГ кожні 20-30 хв вночі або його загальної добової екскреції з сечею. Підвищена нічна секреція ЛГ у пацієнтів із сироватковими гонадотропінами на препубертатному рівні дозволяє діагностувати конституційний варіант ППД, а відсутність відмінностей між нічним та денним рівнем ЛГ - гіпогонадотропний гіпогонадизм.
• Цитогенетичне тестування (визначення каріотипу) проводиться для своєчасного виявлення Y-хромосоми або її фрагментів у пацієнтів з гіпергонадотропною затримкою статевого дозрівання. Молекулярно-генетичне тестування виявляє мутації в гені SRY приблизно у 20% пацієнтів.
• Визначення аутоантитіл до оваріальних антигенів у випадках підозри на аутоімунну природу оваріальної недостатності.

Інструментальні методи

• Ехографія органів малого тазу у дівчаток з функціональною затримкою статевого дозрівання дозволяє оцінити ступінь розвитку матки та яєчників, включаючи виявлення збільшення діаметра кістозних фолікулів у відповідь на тест з агоністами ГнРГ. При конституційній формі затримки статевого дозрівання матка та гонади добре візуалізуються, мають препубертатні розміри, і у більшості пацієнток у яєчниках виявляються поодинокі фолікули. При гіпогонадотропному гіпогонадизмі матка та яєчники сильно недорозвинені, а при гіпергонадотропному гіпогонадизмі замість яєчників або яєчок виявляються тяжі, що не мають фолікулярного апарату, передньо-задній розмір яких не перевищує 1 см (за відсутності пухлини в гонаді).
• УЗД щитовидної залози та внутрішніх органів (за показаннями) у пацієнтів із хронічними соматичними та ендокринними захворюваннями.
• УЗД молочних залоз. Зображення відповідає періоду відносного спокою, типовому для дівчаток препубертатного віку.
• Рентген лівої кисті та зап'ястя для визначення кісткового віку та прогнозу росту. При конституційній затримці статевого дозрівання кістковий вік, ріст та статеве дозрівання відповідають одне одному. При ізольованій гонадотропній або гонадній затримці статевого дозрівання кістковий вік значно відстає від календарного віку, не перевищуючи 11,5-12 років до моменту фізіологічного завершення статевого дозрівання.
• МРТ головного мозку дає змогу уточнити стан гіпоталамо-гіпофізарної області при гіпогонадотропній формі затримки статевого дозрівання. Сканування гіпофіза та гіпоталамуса з малим кроком, в тому числі доповнене контрастуванням судинної мережі, дає змогу виявити пухлини діаметром понад 5 мм, вроджену та набуту гіпоплазію або аплазію гіпофіза та гіпоталамуса, аномалії судин головного мозку, ектопію нейрогіпофіза, відсутність або виражене недорозвинення нюхових цибулин у пацієнтів із синдромом Каллмана.
• Рентгенографія черепа є надійним інформативним методом діагностики пухлин гіпоталамо-гіпофізарної області, що деформують турецьке сідло (розширення входу, руйнування спинки, збільшення розмірів, витончення та деформація контуру стінок і дна).
• Денситометрія (рентгенівська абсорбціометрія) показана всім дівчаткам із затримкою статевого дозрівання з метою ранньої діагностики дефіциту мінеральної щільності кісткової тканини.
• Офтальмоскопія має діагностичне значення для діагностики специфічного пігментного ретиніту у пацієнтів із синдромом Лоренса-Муна-Барде-Бідля, дефектів кольорового зору та колобоми сітківки у пацієнтів із синдромом Каллмана, ретинопатії у пацієнтів із затримкою статевого дозрівання внаслідок цукрового діабету, хронічної печінкової та ниркової недостатності, а також визначення полів зору – для оцінки ступеня ураження зорового перехрестя пухлинами головного мозку.
• Перевірка слуху при підозрі на ізольований дефіцит гонадотропіну або синдром Тернера з мінімальними клінічними проявами.
• Нюхове тестування при підозрі на синдром Каллмана у пацієнтів з гіпогонадотропним гіпогонадизмом.

Диференціальна діагностика

Конституційна форма ЗПС

Батьки дівчаток із затримкою статевого дозрівання мають схожі темпи статевого дозрівання та росту (вдвічі частіше, ніж у матері). У пацієнток спостерігається відставання в рості та масі тіла з 3 до 6 місяців життя, що призводить до помірної затримки фізичного розвитку у віці 2-3 років. На момент обстеження зріст дівчаток, як правило, відповідає 3-25-му процентилю показників здорових однолітків. Зменшення співвідношення верхньої та нижньої частин тіла можливе завдяки довшому росту нижніх кінцівок з повільним окостенінням епіфізів трубчастих кісток. Швидкість лінійного росту при цій формі затримки статевого дозрівання становить не менше 3,7 см/г. Пубертатний стрибок росту менш виражений і відбувається у віці від 14 до 18 років. Маса тіла пацієнток відповідає віковим нормам, але фігура залишається інфантильною через слабке накопичення підшкірного жиру на стегнах та сідницях. Біологічний вік відстає від хронологічного на 1,6-4 роки. Соматичних аномалій немає, розвиток усіх органів і систем відстає на рівну кількість років (ретардація). Характерною рисою конституційної форми затримки статевого дозрівання є відповідність фізичного (зростання) та статевого (молочні залози та лобкове волосся) дозрівання рівню біологічної зрілості (кістковий вік) та таке ж відставання цих параметрів від календарного віку. Під час гінекологічного огляду визначається недостатній розвиток великих і малих статевих губ, тонка слизова оболонка вульви, піхви та шийки матки, недорозвинення матки.

Гіпогонадотропний гіпогонадизм

• У клінічній картині ознаки значної затримки статевого дозрівання поєднуються із симптомами хромосомних захворювань, неврологічними симптомами (при поширених, посттравматичних та постзапальних захворюваннях центральної нервової системи), характерними змінами психічного стану (нервова анорексія та булімія), специфічними ознаками ендокринних та тяжких хронічних соматичних захворювань.
• Дівчата із синдромом Каллмана мають фізичний розвиток, який не відрізняється від регіональних вікових норм. Виражена затримка статевого дозрівання. Найпоширенішим симптомом синдрому є аносмія або гіпосмія. Можливі втрата слуху, церебральна атаксія, ністагм, епілепсія, а також вади розвитку (розщеплення губи або твердого піднебіння, непарний верхньощелепний різець, аплазія або гіпоплазія цибулини зорового нерва та нирки, вкорочення п'ясткових кісток).
• У пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі спостерігаються такі ознаки, як неонатальна м'язова гіпотонія, напади млявості, гіперфагія, карликовість, зменшення розмірів рук і ніг та вкорочення пальців, булімія та патологічне ожиріння, помірна розумова відсталість, виражена впертість та занудність з раннього дитинства. Дівчатка мають характерні риси обличчя (мигдалеподібні очі, близько посаджені очі, вузьке обличчя, трикутний рот).
• При синдромі Лоуренса-Муна-Барде-Бідля найважливішим симптомом, окрім карликовості та раннього ожиріння, є пігментний ретиніт та колобома сітківки. Інші симптоми захворювання включають спастичну параплегію новонароджених, полідактилію, кістозну дисплазію нирок, розумову відсталість та цукровий діабет.
• У дівчаток із синдромом Рассела спостерігається виражена затримка фізичного розвитку (карликовість) та відсутність статевого дозрівання, асиметрія у розвитку скелета, включаючи лицьові кістки черепа, характерне трикутне обличчя через недорозвинення нижньої щелепи (гіпогнатія), а також пігментні плями кавового кольору на шкірі тіла.
• Синдром Хенда-Шюллера-Крістіана, спричинений множинною ектопією та проліферацією гістіоцитів у головному мозку, включаючи гіпоталамус, ніжку та задню частку гіпофіза, на шкірі, у внутрішніх органах та кістках, проявляється затримкою росту та затримкою статевого дозрівання, нецукровим діабетом та симптомами ураження відповідних органів і тканин. При інфільтрації орбіти спостерігається екзофтальм, щелепних кісток - втрата зубів, скроневих та соскоподібних кісток - хронічний середній отит та втрата слуху, кісток кінцівок та ребер - еозинофільні гранульоми та переломи, у внутрішніх органах відзначаються симптоми множинного росту пухлини.
• Наявність вродженої мутації гена рецептора GnRH можна припустити у дівчаток, у яких немає інших причин затримки статевого дозрівання, але обстеження яких виявило виражені прояви дефіциту естрогенних ефектів. Нормальний або помірно знижений рівень ЛГ та ФСГ (зазвичай нижче 5 МО/л) при вмісті інших гормонів гіпофіза в межах норми та відсутності аномалій розвитку.
• На відміну від конституційної затримки статевого дозрівання, ознаки гіпогонадотропного гіпогонадизму не зникають з віком.

Гіпергонадотропний гіпогонадизм

• При синдромі Тернера та його варіантах пацієнти з так званою типовою формою дисгенезі гонад, які мають структурні аномалії однієї Х-хромосоми (моносомія Х), особливо її короткого плеча, найбільш обтяжені патологічними ознаками. При народженні ці діти мають низьку масу тіла та лімфедему рук і ніг (синдром Бонневі-Ульріха). Темпи росту до 3 років відносно стабільні та дещо відрізняються від норми, але кістковий вік у пацієнтів віком 3 роки відстає на 1 рік. Згодом уповільнення темпів росту прогресує, і кістковий вік відстає ще більше. Пубертатний стрибок росту зміщується до 15-16 років і не перевищує 3 см. Типові зовнішні прояви синдрому Тернера: непропорційно велика щитоподібна грудна клітка з широко розставленими сосками недорозвинених молочних залоз; вальгусне відхилення ліктьових та колінних суглобів; множинні родимі плями або вітиліго; гіпоплазія кінцевих фаланг четвертого та п'ятого пальців та нігтів; коротка «шия сфінкса» з крилоподібними складками шкіри, що тягнуться від вух до плечового відростка («ластівчина» шия); деформація вушних раковин та низька лінія росту волосся на шиї. Риси обличчя змінені внаслідок косоокості, монголоїдної форми очей (епікантус), опущення верхньої повіки (птоз), деформації зубів, недорозвинення нижньої щелепи (мікро- та ретрогнатія) та готичного піднебіння. У пацієнтів із синдромом Тернера часто спостерігаються отит та втрата слуху, дальтонізм, вроджені вади серця, вади аорти (коарктація та стеноз отвору) та сечовивідних органів (підковоподібна нирка, ретрокавальне розташування сечоводів, їх дуплікація, одностороння аплазія нирок). Також спостерігаються гіпотиреоз, аутоімунний тиреоїдит та цукровий діабет. При латентних формах більшість стигм не проявляються. Однак ретельне обстеження навіть пацієнтів нормального зросту виявляє неправильну форму вушних раковин, готичне або високе піднебіння, низький ріст волосся на шиї та гіпоплазію кінцевих фаланг четвертого та п'ятого пальців рук і ніг. Будова зовнішніх і внутрішніх статевих органів жіноча, але великі та малі статеві губи, піхва та матка сильно недорозвинені. На межі входу в малий таз виявляються недорозвинені статеві залози у вигляді ехонегативних тяжів. Близько 25% дівчат із синдромом Тернера мають спонтанне статеве дозрівання та менархе, що пов'язано зі збереженням достатньої кількості ооцитів на момент народження. У пубертатному періоді для пацієнток, які менструюють, характерні маткові кровотечі.
• «Чиста» форма дисгенезу гонад проявляється вираженим статевим інфантилізмом за відсутності аномалій розвитку м’язової, скелетної та інших систем. Пацієнти зазвичай мають нормальний ріст та жіночий фенотип, як і при каріотипі 46.XX. Кістковий вік пацієнток з «чистою» формою дисгенезу гонад відстає від календарного віку, але це відставання менш виражене, ніж при синдромі Тернера.
• 46. XY-дисгенезію гонад слід диференціювати від центральної форми затримки статевого дозрівання, чистої форми гонадної дисгенезі з жіночим набором статевих хромосом та інших форм зміни статі за XY. Пацієнтки з XY-дисгенезією відрізняються від центральних форм затримки статевого дозрівання високим вмістом гонадотропних гормонів у крові, меншими розмірами гонад (за даними ехографічного дослідження) та відсутністю в них фолікулярного апарату, великим відставанням біологічного віку від календарного (на 3 роки і більше), а також відсутністю патології ЦНС. Пацієнтки з XY-дисгенезією відрізняються від «чистої» форми гонадної дисгенезії, що не супроводжується зміною статі, наявністю негативного статевого хроматину та наявністю Y-хромосоми в каріотипі. У таких пацієнток може спостерігатися вірилізація зовнішніх статевих органів. Пацієнти з дисгенезією XY відрізняються від пацієнтів з хибним чоловічим гермафродитизмом, у яких і гонадний, і гормональна стать чоловічі, наявністю похідних мюллерових проток, розташуванням дисгенетичних статевих залоз у черевній порожнині та гіпергонадотропінемією на тлі низького рівня естрадіолу та тестостерону.

Показання для консультації з іншими спеціалістами

Консультація генетика з приводу гіпергонадотропної форми затримки статевого дозрівання для проведення генеалогічного та цитогенетичного дослідження.

Для пацієнтів із затримкою статевого дозрівання необхідна консультація ендокринолога для уточнення діагнозу, особливостей перебігу та терапії цукрового діабету, синдрому гіперкортицизму, патології щитовидної залози, ожиріння, а також для уточнення причин низького зросту та вирішення питання про можливість терапії рекомбінантним гормоном росту.

Пацієнтам з гіпогонадотропним гіпогонадизмом показана консультація нейрохірурга для вирішення питання хірургічного лікування, якщо в головному мозку виявлені об'ємні ураження.

Консультація спеціалізованих педіатрів з урахуванням системних захворювань, що спричинили затримку статевого дозрівання.

Консультація психотерапевта для лікування нервової та психогенної анорексії та булімії.

Консультація психолога для покращення психосоціальної адаптації дівчат із затримкою статевого дозрівання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]