Лікування затримки статевого дозрівання

Цілі лікування затримки статевого дозрівання

• Профілактика злоякісних новоутворень дисгенетичних гонад, розташованих у черевній порожнині.
• Стимуляція пубертатного стрибка росту у пацієнтів із затримкою росту.
• Поповнення дефіциту жіночих статевих гормонів.
• Стимуляція та підтримка розвитку вторинних статевих ознак для формування жіночої фігури.
• Активізація процесів остеосинтезу.
• Профілактика можливих гострих та хронічних психологічних та соціальних проблем.
• Профілактика безпліддя та підготовка до пологів шляхом екстракорпорального запліднення донорських яйцеклітин та перенесення ембріонів.

Показання до госпіталізації

Проведення лікувально-діагностичних заходів:

• тести з аналогами рилізинг-гормону;
• вивчення циркадного ритму та нічної секреції гонадотропінів і гормону росту;
• проби з інсуліном та клонідином (клонідином) для уточнення резервів соматотропної секреції.

Визначення Y-хромосоми в каріотипі пацієнтки з жіночим фенотипом є абсолютним показанням до двостороннього видалення гонад з метою запобігання їх пухлинному переродженню.

Немедикаментозне лікування затримки статевого дозрівання

Для дівчаток із центральною та конституційною формами затримки статевого дозрівання – дотримання режиму праці та відпочинку, корекція фізичної активності, підтримка адекватного харчування та компенсація основного соматичного захворювання.

Медикаментозне лікування затримки статевого дозрівання

Достовірних даних щодо ефективності вітамінно-мінеральних комплексів та адаптогенів у дівчаток з конституційною затримкою статевого дозрівання немає. Після тесту з Діпр у таких дітей відзначалася активація статевого дозрівання. Дівчатка з конституційною затримкою статевого дозрівання можуть проходити 3-4-місячні курси лікування препаратами, що містять статеві гормони, у постійному послідовному режимі та використовувати для замісної гормональної терапії.

Як негормональна терапія для пацієнток з гіпогонадотропною аменореєю рекомендується комплекс, що складається з індивідуально підібраних антигомотоксичних препаратів або препаратів, що покращують функцію центральної нервової системи. Курс лікування повинен становити не менше 6 місяців. Вибір подальшої тактики ведення пацієнтки повинен базуватися на динаміці вмісту гонадотропних гормонів, естрадіолу, тестостерону та даних моніторингу розмірів матки та стану фолікулярного апарату яєчників.

У пацієнток з гіпергонадотропною формою затримки статевого дозрівання на тлі дисгенезі¿ гонад показана щоденна терапія естрогенами в гелі (Дивігель, Естрогель тощо), таблетках (Прогінова 1-2 мг/добу, Естрофем 2 мг/добу тощо) або пластирі (Клімара, Естродерм тощо) або кон'югованими естрогенами в таблетках щодня (Премарин у дозі 0,625 мг/добу тощо) з метою початкової естрогенізації організму. Застосування етинілестрадіолу в таблетках щодня (Мікрофолін 25 мкг/добу) наразі обмежене через можливість несприятливого або неадекватного розвитку молочних залоз та матки. Через високий ризик злоякісного переродження статевих залоз на тлі прийому естрогенних препаратів, замісну гормональну терапію пацієнткам з каріотипом 46.XY та дисгенезією гонад слід проводити суворо після двосторонньої гонадної та тубектомії.

Якщо виникають регулярні менструальноподібні реакції, гестагени включають до комплексу терапії в циклічному режимі (Дюфастон (дидрогестерон) по 10-20 мг/добу, Утрожестан (прогестерон) у дозі 100-200 мг/добу або медроксипрогестерону ацетат по 2,5-10 мг/добу з 19-го по 28-й день прийому естрадіолу). Можливе призначення естрадіолу як у послідовному поєднанні з прогестагенами (Дивін, Клімонорм, Циклопрогінова, Клімен) у 21-денному режимі з перервами 7 днів, так і в безперервному режимі без перерв (Фемостон 2/10). У пацієнток старше 16 років доцільно використовувати Дівітрен для швидкої появи вторинних статевих ознак та збільшення матки. Для прискорення формування молочних залоз рекомендується призначення комбінованих пероральних контрацептивів. Після досягнення бажаних результатів в обох випадках показаний перехід до препаратів, що використовуються в постійному послідовному режимі.

Крім замісної гормональної терапії, якщо виявлено зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеогенон призначають по 1 таблетці 3 рази на день протягом 4-6 місяців щорічно. Препарат приймають під контролем кісткового віку до закриття зон росту та під контролем денситометрії дисгенезу гонад XY. Доцільно проводити 6-місячні курси терапії препаратами кальцію: Натекал D ₃, кальцій D-Нікомед, Вітрум Остеомаг, кальцій-Сандоз форте.

У низькорослих пацієнток з гіпо- та гіпергонадотропним гонадизмом з показниками росту нижче 5-го процентиля застосовується соматропін (рекомбінантний гормон росту). Препарат вводять підшкірно один раз на день на ніч. Добова доза становить 0,07-0,1 МО/кг або 2-3 МО/м² ^, що відповідає тижневій дозі 0,5-0,7 МО/кг або 14-20 МО/ ^м². У міру зростання дівчинки дозу слід регулярно коригувати залежно від ваги або площі поверхні тіла. Терапію проводять під контролем росту кожні 3-6 місяців до періоду, що відповідає показникам кісткового віку 14 років, або коли темпи росту знижуються до 2 см на рік або менше. Дівчаткам із синдромом Тернера потрібна вища початкова доза препарату. Найбільш ефективним є введення 0,375 МО/кг на день, але дозу можна збільшити.

Для дівчат низького зросту із синдромом Тернера оксандролон (неароматизуючий анаболічний стероїд) може бути призначений у дозі 0,05 мг/кг на добу курсом 3-6 місяців з метою посилення росту, одночасно приймаючи гормон росту.

Вибираючи вид терапії статевими стероїдами, спрямованої на поповнення дефіциту естрогенів, та дозу препаратів, слід орієнтуватися не на хронологічний (паспортний) вік, а на біологічний вік дитини. Наразі прийнято використовувати препарати, подібні до природних естрогенів, за зростаючою схемою, якщо кістковий вік досяг 12 років.

Початкова доза естрогенів повинна становити 1/4-1/8 від дози, що використовується для лікування дорослих жінок: естрадіол у формі пластиру по 0,975 мг/тиждень або у формі гелю по 0,25 мг/добу або кон'юговані естрогени по 0,3 мг/добу курсом 3-6 місяців. Якщо протягом перших 6 місяців прийому естрогенів немає відповіді менструальноподібних кровотеч, початкову дозу препарату збільшують у 2 рази та через щонайменше 2 тижні додатково призначають прогестерон протягом 10-12 днів. Якщо виникла кровотеча, необхідно перейти до моделювання менструального циклу. Призначають естрадіол у формі пластиру 0,1 мг/тиждень або гелю 0,5 мг/день або кон'юговані естрогени в дозі 0,625 мг/день з додаванням препаратів, що містять прогестерон (дидрогестерон 10-20 мг/день або мікронізований прогестерон (утрожестан) 200-300 мг/день). Естрогени приймають щодня безперервно, прогестерон – протягом 10 днів кожні 20 днів прийому естрогенів. Можливий прийом препаратів, що містять аналог нативного прогестерону, кожні 2 тижні на тлі безперервного застосування естрогенів. Протягом 2-3 років гормонального лікування дозу естрогенів слід поступово збільшувати до стандартної дози, враховуючи швидкість збільшення довжини тіла, кісткового віку, розмірів матки та молочних залоз. Стандартна доза естрогенів для компенсації дефіциту естрогенних ефектів, яка, як правило, не має негативних наслідків, становить 1,25 мг/добу для кон'югованих естрогенів, 1 мг/добу для гелю, що містить естрадіол, та 3,9 мг/тиждень для естрогенних пластирів. Безсумнівно, препарати, що містять естрадіол та прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) з фіксованим співвідношенням, мають переваги. Терапія вищими дозами естрогенів призводить до прискореного закриття епіфізарних зон росту та розвитку мастопатії, підвищує ризик раку ендометрію та раку молочної залози.

Основними критеріями ефективності терапії є початок росту та розвитку молочних залоз, поява оволосіння статевих органів, збільшення лінійного росту та прогресивна диференціація скелета (наближення біологічного віку до паспортного).

Хірургічне лікування затримки статевого дозрівання

Хірургічне втручання показано пацієнтам зі зростаючими кістами та пухлинами гіпофіза, гіпоталамічної області та третього шлуночка головного мозку.

Через підвищений ризик неопластичної трансформації дисгенетичних гонад, розташованих у черевній порожнині, а також високу частоту виявлення патології маткових труб та мезосальпінксу, всім пацієнткам з дисгенезією гонад XY одразу після встановлення діагнозу потрібне двостороннє видалення придатків матки (разом з матковими трубами), переважно лапароскопічним методом.

Приблизні періоди непрацездатності

Від 10 до 30 днів під час обстеження та діагностичних процедур у стаціонарних умовах. Протягом 7-10 днів під час хірургічного лікування.

Подальше управління

Усі дівчата з конституційною затримкою статевого дозрівання повинні бути включені до групи ризику розвитку дефіциту мінеральної щільності кісток та потребують динамічного спостереження до кінця статевого дозрівання.

Пацієнткам із затримкою статевого дозрівання яєчників та гіпогонадотропним гіпогонадизмом, за відсутності ефекту від негормонального лікування, потрібна довічна замісна терапія статевими стероїдами (до періоду природної менопаузи) та постійний динамічний контроль. Щоб уникнути передозування та небажаних побічних ефектів протягом перших 2 років лікування, доцільно проводити контрольне обстеження кожні 3 місяці. Така тактика дозволяє встановити психологічний контакт з пацієнтками та оперативно скоригувати схему лікування. У наступні роки достатньо проводити контрольне обстеження кожні 6-12 місяців. У процесі тривалого гормонального лікування контрольне обстеження слід проводити один раз на рік. Мінімальний комплекс досліджень повинен включати: УЗД статевих органів, молочних та щитовидних залоз, кольпоскопію, а також визначення вмісту ФСГ, естрадіолу, прогестерону в плазмі крові, за показаннями ТТГ та тироксину у другій фазі змодельованого менструального циклу. Рівень естрадіолу 50-60 пмоль/л вважається мінімальним для забезпечення відповіді з боку органів-мішеней. Нормальний рівень естрадіолу, необхідного для функціонування основних органів репродуктивної системи та підтримки нормального метаболізму, знаходиться в межах 60-180 пмоль/л. Не рідше одного разу на 2 роки необхідно оцінювати динаміку кісткового віку, якщо він відстає від календарного; за можливості дослідження кісткової системи обстеження слід доповнити денситометрією.

Інформація для пацієнта

Доцільно навчити пацієнтів навичкам застосування лікарських засобів (трансдермальних лікарських форм, ін'єкцій гормону росту) та пояснити необхідність суворого контролю за їх прийомом через ризик ациклічної маткової кровотечі при порушенні режиму лікування. За необхідності терапії гормоном росту пацієнти та їхні батьки повинні бути навчені досвідченим медичним персоналом техніці введення препарату.

Пацієнтки повинні бути проінформовані про необхідність тривалої (до 45-55 років) замісної гормональної терапії для компенсації дефіциту естрогенів, які впливають не тільки на матку та молочні залози, а й на мозок, судини, серце, шкіру, кісткову тканину тощо. На тлі замісної гормональної терапії необхідний щорічний контроль стану гормонозалежних органів. Бажано вести щоденник самоспостереження із зазначенням термінів початку, тривалості та інтенсивності менструальноподібних кровотеч. Спонтанна вагітність неможлива. Але, незважаючи на це, при регулярному прийомі жіночих статевих гормонів матка може досягти розмірів, що дозволяють провести трансплантацію донорської яйцеклітини, заплідненої штучно.

Переривання терапії пацієнток з гіпогонадотропним та гіпергонадотропним гіпогонадизмом не допускається. Припинення замісної гормональної терапії або переривання лікування більше ніж на два цикли спричиняє розвиток глибокого естрогенодефіцитного стану з появою вегетативних реакцій та метаболічних порушень, гіпоплазії молочних залоз та статевих органів.

Прогноз

Прогноз щодо фертильності у пацієнтів із конституційною затримкою статевого дозрівання сприятливий.

При гіпогонадотропному гіпогонадизмі та неефективній терапії, що складається з індивідуально підібраних антигомотоксичних препаратів або препаратів, що покращують функцію ЦНС, фертильність можна тимчасово відновити екзогенним введенням аналогів ЛГ та ФСГ (при вторинному гіпогонадизмі) та аналогів ГнРГ у режимі кровообігу (при третинному гіпогонадизмі).

При гіпергонадотропному гіпогонадизмі вагітність можлива лише у пацієнток з адекватною замісною гормональною терапією шляхом перенесення донорського ембріона в порожнину матки та повною компенсацією дефіциту гормонів жовтого тіла. Припинення прийому препарату зазвичай призводить до мимовільного викидня. У 2-5% жінок із синдромом Тернера, у яких спостерігалося спонтанне статеве дозрівання та менструація, вагітність можлива, але її перебіг часто супроводжується загрозою переривання на різних термінах гестації. Сприятливий перебіг вагітності та пологи у пацієнток із синдромом Тернера є рідкісним явищем і частіше трапляється при народженні хлопчиків.

У пацієнтів з вродженими спадковими синдромами, що супроводжуються гіпогонадотропним гіпогонадизмом, прогноз залежить від своєчасності та ефективності корекції супутніх захворювань органів і систем.

У пацієнток з гіпергонадотропним гіпогонадизмом при своєчасному та адекватному лікуванні можлива реалізація репродуктивної функції шляхом екстракорпорального запліднення донорської яйцеклітини та перенесення ембріонів.

Пацієнти, які не отримували замісну гормональну терапію протягом репродуктивного періоду, частіше, ніж у середньому по популяції, страждають на артеріальну гіпертензію, дисліпідемію, ожиріння, остеопороз; вони частіше мають психосоціальні проблеми. Це особливо стосується жінок із синдромом Тернера.

Профілактика

Немає даних, що підтверджують існування розроблених заходів щодо профілактики затримки статевого дозрівання у дівчаток. При центральних формах захворювання, спричинених дефіцитом поживних речовин або недостатньою фізичною активністю, доцільно дотримуватися режиму праці та відпочинку на тлі раціонального харчування до початку статевого дозрівання. У сім'ях з конституційними формами затримки статевого дозрівання необхідне спостереження у ендокринолога та гінеколога з дитинства. Профілактики дисгенезіями гонад та яєчок немає.