Симптоми порушення статевого розвитку

Клінічна характеристика основних форм вродженої патології статевого розвитку

При визначенні клінічної форми як конкретної нозологічної одиниці завжди слід враховувати, що між типами патології, які близько розташовані за шкалою стадій ембріогенезу, можуть бути проміжні типи, які за деякими ознаками несуть характеристики сусідніх форм.

Основні клінічні ознаки вродженої патології.

1. Патологія формування гонад: повна або одностороння відсутність, порушення їх диференціації, наявність гонадних структур обох статей у однієї особини, дегенеративні зміни в гонадах, неопущення яєчок.
2. Патологія формування внутрішніх статевих органів: одночасна наявність похідних мюллерових та вольфових проток, відсутність внутрішніх статевих органів, невідповідність між статтю гонад та будовою внутрішніх статевих органів.
3. Патологія формування зовнішніх статевих органів: невідповідність їх будови генетичній та гонадній статі, невизначена стать або недорозвинення зовнішніх статевих органів.
4. Порушення розвитку вторинних статевих ознак: розвиток вторинних статевих ознак, що не відповідає генетичній, гонадній або цивільній статі; відсутність, недостатність або передчасність розвитку вторинних статевих ознак; відсутність або затримка менархе.

У клінічній практиці виділяють такі основні нозологічні форми внутрішньоутробних порушень статевого розвитку.

Агенезія гонад – це відсутність розвитку гонад. Згідно із законами ембріогенезу, у пацієнток із спочатку відсутніми гонадами зберігаються мюллерівські структури (матка, труби, піхва) та жіночий («нейтральний») тип будови зовнішніх статевих органів. Агенезія гонад може бути спричинена як хромосомними аномаліями (відсутність або аномальна будова однієї зі статевих хромосом), так і будь-якими пошкоджуючими факторами (інтоксикація, опромінення), що перешкоджають міграції гоноцитів до первинної області нирки та формуванню гонад з нормальним каріотипом. Якщо проаналізувати основні компоненти статі при агенезі гонад, то генетична стать може бути як невизначеною, так і чоловічою чи жіночою; гонадна стать та гормональна стать відсутні; соматична, цивільна та психічна стать – жіночі.

Клінічно розрізняють дві форми агенезії гонад: «чисту» агенезію без явних хромосомних аномалій та соматичних деформацій, і синдром Шерешевського-Тернера – генетично обумовлену патологію з дефектами статевих хромосом та множинними соматичними деформаціями.

«Чиста» агенезія гонад. Усі пацієнтки групи, незалежно від генетичного походження, від народження мають цивільну жіночу стать, що визначається відповідно до будови зовнішніх статевих органів. Статевий хроматин може бути як негативним, так і позитивним (з нормальною або низькою кількістю тілець Барра). Каріотип – 46,XY; 46,XX; мозаїчні варіанти. Гонади відсутні, на їх місці виявляються сполучнотканинні тяжі. Внутрішні статеві органи – рудиментарні матка та труби, інфантильна піхва. Зовнішні статеві органи жіночі, інфантильні. Вторинні статеві ознаки не розвиваються спонтанно. Зріст нормальний або високий, без соматичних вад розвитку – звідси термін «чистий». У період статевого дозрівання євнухоїдні риси формуються без лікування. Соматичні аномалії відсутні. Пацієнтки звертаються за медичною допомогою лише в пізньому статевому дозріванні через відсутність вторинних статевих ознак та менструації. Спостерігається незворотне первинне безпліддя. Диференціація скелета лише незначно відстає від вікової норми. У нелікованих пацієнток прояви порушень гіпоталамічної регуляції можуть виражатися як в ожирінні, так і у виснаженні. Перше часто відбувається без трофічних порушень. Зустрічаються ознаки акромегалоїдизації та транзиторної артеріальної гіпертензії.

Лікування проводиться жіночими статевими гормонами (естрогенами або естрогенами та прогестинами) з імітацією жіночих статевих циклів, протягом тривалого часу, починаючи з періоду статевого дозрівання (11-12 років) і протягом усього дітородного віку. Через тривалість перевага надається терапії пероральними препаратами (схеми наведено нижче). Лікування запобігає розвитку євнухоїдних пропорцій тіла, призводить до вираженої фемінізації, розвитку статевих та вторинних статевих ознак, початку індукованих менструацій, забезпечує можливість статевого життя, запобігає розвитку гіпоталамічних розладів.

Синдром Тернера-Шерешевського (СТ) – це агенезія або дисгенезія гонад з характерними соматичними дефектами розвитку та низьким зростом. Статевий хроматин часто негативний або з низьким вмістом тілець Барра, іноді зі зменшеними або збільшеними розмірами. Каріотип – 45,X; 45,X/46,XX; 45,X/46,XY, структурний дефект Х-хромосоми, гонади часто відсутні, на їх місці – сполучнотканинні тяжі. При мозаїчних варіантах синдрому зустрічаються недорозвинені (дисгенетичні) тканини гонад (яєчник або яєчко). Внутрішні статеві органи – рудиментарна матка та труби, піхва. Зовнішні статеві органи жіночі, інфантильні, іноді з гіпертрофією клітора.

Останнє завжди повинно викликати занепокоєння щодо наявності яєчкових елементів у гонадних тяжах, що становлять онкологічний ризик. У деяких випадках спостерігаються краурозоподібні зміни вульви. Вторинні статеві ознаки зазвичай відсутні у нелікованих пацієнтів. Найбільш типові соматичні вади розвитку в порядку спадання частоти (наші власні дані): низький зріст - 98%; загальна диспластичність - 92%; бочкоподібна грудна клітка - 75%; відсутність молочних залоз, широка відстань між сосками - 74%; вкорочена шия - 63%; низький ріст волосся на шиї - 57%; високе "готичне" піднебіння - 56%; крилоподібні складки в області шиї - 46%; деформація вушних раковин - 46%; вкорочення п'ясткової та плеснової кісток, аплазія фаланг - 46%; деформація нігтів - 37%. вальгусна деформація ліктьових суглобів - 36%; множинні пігментні родимі плями - 35%; мікрогнатизм - 27%; лімфостаз - 24%; птоз - 24%; епікантус - 23%; вади серця та великих судин - 22%; вітиліго - 8%.

Диференціація скелета в період статевого дозрівання помітно відстає від вікової норми, потім починає прогресувати і до пубертатного періоду відповідає фактичному віку або випереджає його.

Стимуляція фізичного розвитку пацієнтів із синдромом Шерешевського-Тернера починається у препубертатному віці із застосування анаболічних стероїдів. Слід наголосити, що у деяких із цих пацієнтів, особливо у тих, хто має хромосомний мозаїцизм 45,X/46,XY та у деяких пацієнтів з каріотипом 45,X, часто спостерігаються ознаки вірилізації зовнішніх статевих органів ще до початку терапії. Чутливість пацієнтів із синдромом Шерешевського-Тернера як до естрогенів, так і до андрогенів є високою. Застосування анаболічних стероїдів з певною андрогенною активністю може призвести до посилення або появи ознак вірилізації.

Ця особливість визначає необхідність застосування анаболічних стероїдів у суворо фізіологічних дозах: метандростенолон (неробол, діанабол) – 0,1-0,15 мг на добу на 1 кг маси тіла перорально, курсами по 1 місяцю з перервами 15 днів; нероболіл – 1 мг на 1 кг маси тіла на місяць внутрішньом’язово (місячну дозу ділять навпіл і вводять через 15 днів); ретаболіл або силаболін – 1 мг на 1 кг маси тіла один раз на місяць внутрішньом’язово. Під час лікування анаболічними стероїдами пацієнти потребують регулярного гінекологічного контролю. При появі ознак андрогенізації перерви між курсами лікування подовжуються. За наявності стійких ознак вірилізації лікування анаболічними стероїдами скасовують.

Спонтанний розвиток жіночих вторинних статевих ознак, менархе та фертильність при синдромі Шерешевського-Тернера трапляються рідко та лише при мозаїцизмі з переважанням клону 46,XX. У таких випадках розвиваються дисгенетичні яєчники з різним ступенем порушення гормональної та генеративної функцій. При агенезії гонад як гормональна, так і генеративна функції природно відсутні. Тому основним засобом допомоги є замісна естрогенна терапія, яка при низькому зрості призначається з періоду статевого дозрівання (не раніше 14-15 років) і проводиться протягом усього дітородного віку. У початковому періоді лікування естрогени призначають у малих дозах, щоб щадити епіфізарні зони росту. Залежно від ступеня затримки статевого розвитку можливі дві схеми лікування. 1-ша - при тяжкому недорозвитку естрогени призначають протягом тривалого періоду (6-18 місяців) без перерви з метою посилення проліферативних процесів у міометрії, ендометрії, вагінальному епітелії та розвитку вторинних статевих ознак. Після такої естрогенної підготовки можна перейти до звичайного варіанту - циклічної естрогенної терапії, що імітує нормальний статевий цикл. 2-й – у пацієнток із помірною затримкою статевого розвитку лікування можна розпочати негайно з циклічного введення естрогенів. Коли досягнуто достатнього розвитку матки та молочних залоз і настає регулярна індукована менструація, естрогени можна поєднувати з гестагенами. В останні роки успішно застосовуються комбіновані естроген-гестагенні препарати із синтетичними прогестинами (інфекундин, бісекурін, нон-овлон, рігевідон).

Під час лікування досягається фемінізація фенотипу, розвиваються вторинні статеві ознаки жіночої статі, найчастіше зникають краурозоподібні зміни вульви, з'являється індукована менструація, забезпечується можливість статевого життя.

Дисгенезія гонад. Справжній гермафродитизм (синдром бісексуальності гонад) – це наявність статевих залоз обох статей в однієї особи. Статевий хроматин зазвичай позитивний. Каріотип – переважає 46.XX, іноді – мозаїчні варіанти, рідше – 46.XY. Гонади обох статей, або розташовані окремо: з одного боку – яєчник, з іншого – яєчко (так звана латеральна форма справжнього гермафродитизму), або з наявністю тканини і яєчника, і яєчка в одній гонаді (овотестіс). Внутрішні та зовнішні статеві органи бісексуальні. Вторинні статеві ознаки – частіше жіночі, спонтанний початок менструації не є рідкістю.

Лікування. Після вибору цивільної статі – хірургічна та, за необхідності, гормональна корекція. Найчастіше спостерігається функціональне переважання жіночої частини гонади, тому доцільніше вибрати жіночу стать. Видаляється чоловіча частина гонади (якщо гонади розташовані окремо) або видаляється овотестіс (залишення чоловічих елементів гонади в черевній порожнині небезпечне з точки зору онкології) з подальшою пластичною реконструкцією зовнішніх статевих органів за жіночим типом. Лікування естрогенами не потрібне, якщо збережена тканина яєчників. Його призначають лише у разі кастрації за звичайною схемою. При виборі чоловічої статі видаляють жіночу частину гонади та матку, випрямляють статевий член та, за можливості, проводять уретральну пластику. У разі недостатності андрогенної функції яєчкової частини гонади використовується підтримуюча андрогенна терапія. Достовірних випадків фертильності при синдромі бісексуальності гонад не описано.

Лікування залежить від вибору статі та визначається особливостями спонтанного розвитку. При євнухоїдному типі дисгенезії яєчок більшості пацієнтів при народженні присвоюється жіноча стать. Хірургічна корекція полягає у видаленні яєчок з черевної порожнини та, за необхідності, фемінізуючій корекції зовнішніх статевих органів; питання про видалення яєчок виникає лише при підвищенні їх андрогенної активності в період статевого дозрівання або наявності пухлинного переродження (за нашими даними, пухлини в дисгенетичних яєчках дуже поширені та зустрічаються у 30% випадків). Пацієнтки проходять замісну терапію естрогенами протягом усього дітородного віку з метою розвитку вторинних жіночих статевих ознак, отримання індукованої менструації та забезпечення можливості статевого життя в обраній статі. Результати тривалої естрогенної терапії свідчать про досить високу чутливість цих пацієнток до естрогенів. При андроїдному типі деякі пацієнтки з народження виховуються як хлопчики, інші - як дівчатка. При цій формі найдоцільніше вибрати чоловічу цивільну стать. Хірургічна корекція в таких випадках полягає у видаленні яєчок з черевної порожнини, пластичній реконструкції статевих органів за чоловічим типом з випрямленням пеніса та пластичній операції уретри.

При андроїдному типі дисгенезісу яєчок у підлітковому віці замісна андрогенна терапія зазвичай не потрібна. Пацієнти стерильні через глибоке пошкодження зародкового апарату яєчок. У дорослому віці, особливо у пацієнтів, які ведуть активне статеве життя, іноді виникає потреба в додатковому введенні андрогенів для посилення статевої потенції. Більшість цих пацієнтів здатні до нормального статевого життя. За показаннями може проводитися лікування хоріонічним гонадотропіном (1000-1500 МО 2 рази на тиждень внутрішньом'язово, 15-20 ін'єкцій на курс). За необхідності курси терапії повторюють.

У разі пухлинних змін у яєчках потрібна кастрація. У таких випадках вигідніше вибрати жіночу стать з відповідною хірургічною та гормональною корекцією.

Деяким пацієнтам з «турноїдною» формою при народженні призначають жіночу стать, деяким – чоловічу. Вибір залежить від переважання певних особливостей у будові зовнішніх статевих органів, які б забезпечували більш сприятливі можливості для статевого життя. Однак, на відміну від андроїдної форми, у прикордонних випадках краще схилятися до вибору жіночої статі, оскільки пацієнти зазвичай низького зросту. При виборі останньої необхідні кастрація, фемінізуюча пластика зовнішніх статевих органів та естрогенна терапія, при виборі чоловічої статі – видалення яєчок з черевної порожнини, маскулінізуюча пластика та лікування хоріонічним гонадотропіном. Показання, тривалість та інтенсивність андрогенної терапії індивідуалізуються залежно від клінічних даних.

Синдром Рокітанського-Кюстера-Мейєра – це вроджена аплазія піхви та матки з генетично обумовленою жіночою статтю та статевими залозами, жіночими зовнішніми статевими органами та жіночими вторинними статевими ознаками. Патогенетичною основою розвитку є ембріональна інволюція мюллерових похідних. Причина ще не встановлена, але можна припустити, що ембріональні яєчники секретують пептид, подібний до антимюллерового гормону. Яєчники, незважаючи на підтвердження їх овуляторних здібностей, часто мають риси синдрому Штейна-Левенталя, іноді мають тенденцію до міграції до стінок таза і навіть до пахових каналів, як і яєчка. Найчастіше цей синдром діагностується в період статевого дозрівання через відсутність менархе при нормальному розвитку жіночих вторинних статевих ознак.

Лікування – формування штучної піхви для забезпечення можливості статевого життя. Природно, у пацієнток з цією патологією не може бути менструації або вагітності, оскільки у них немає матки.

Синдром Клайнфельтера – це форма хромосомної вродженої патології статевого розвитку, що визначається при заплідненні. Зазвичай діагностується лише в період статевого дозрівання. Характеризується безпліддям, помірним гіпогонадизмом та прогресуючим гіалінозом сім'яних канальців з дегенерацією зародкових елементів яєчок з віком. Статевий хроматин позитивний, у деяких пацієнтів в одному ядрі виявлено два або більше тілець Барра. Каріотип – 47.XXY; 46,XY/47,XXY; 48.XXXY. Гонади зменшені в розмірах, яєчка ущільнені, зазвичай розташовані в мошонці. Гістологічно – гіаліноз сім'яних канальців різного ступеня тяжкості, дегенерація або відсутність (у дорослих пацієнтів) зародкових елементів. Внутрішні статеві органи чоловічого типу, передміхурова залоза нормальних розмірів або незначно зменшена. Зовнішні статеві органи чоловічі. Статевий член нормальних розмірів або незначно недорозвинений. Мошонка сформована правильно. Яєчка розташовані в мошонці, рідше в пахових каналах, зменшені в розмірах. Вторинні статеві ознаки недорозвинені, оволосіння рідке, частіше за жіночим типом. Більше половини пацієнтів мають справжню гінекомастію. Зріст пацієнтів вищий за середній. Диференціація скелета відповідає віку або дещо відстає від вікової норми. Інтелект пацієнтів часто знижений, а ступінь його порушення зростає пропорційно кількості додаткових Х-хромосом у каріотипі.

Лікування пацієнтів із синдромом Клайнфельтера необхідне лише у випадках тяжкого андрогенного дефіциту, що супроводжується імпотенцією. У більшості випадків гормональної терапії можна уникнути. Враховуючи знижену чутливість тканин до андрогенів у цих пацієнтів, ці препарати слід застосовувати в достатніх дозах, за показаннями. За деякими даними, для підвищення чутливості тканин до андрогенів доцільно поєднувати їх з хоріонічним гонадотропіном. Слід пам'ятати, що підвищений ендогенний рівень гонадотропінів вважається однією з причин прогресування гіалінозу сім'яних канальців у цих пацієнтів, тому курси лікування хоріонічним гонадотропіном повинні бути короткими, а використовувані дози – невеликими.

Синдром неповної маскулінізації характеризується наявністю обох яєчок, анатомічно правильно сформованих, розташованих екстраабдомінально: у пахових каналах, часто біля їх зовнішніх отворів або в щілині мошонки (великих статевих губах). Статевий хроматин негативний. Каріотип 46.XY. Внутрішні статеві органи чоловічі (придаток яєчка, сім'явивідна протока, сім'яні міхурці). Передміхурова залоза та мюллерові похідні відсутні (антимюллерова активність яєчок зберігається під час ембріогенезу). Зовнішні статеві органи двостатеві з варіантами від подібних до жіночих до ближчих до чоловічих. Статевий член недорозвинений, уретра відкривається в урогенітальний синус, є більш-менш виражений «сліпий» вагінальний відросток. Неповна маскулінізація при цьому синдромі залежить від недостатньої андрогенної активності яєчок як під час ембріогенезу, так і під час статевого дозрівання. Є також дані про недостатню чутливість тканин-мішеней до андрогенів різного ступеня вираженості.

Синдром тестикулярної фемінізації (СТФ) характеризується нечутливістю тканин-мішеней пацієнтів з генетично та гонадною чоловічою статтю до андрогенів з хорошою чутливістю до естрогенів. Патогенетична сутність синдрому полягає у відсутності або порушенні реакції рецепторів органів-мішеней на андрогени, а також у дефекті тканинного ферменту 5α-редуктази, який перетворює тестостерон в його активну форму - 5α-дигідротестостерон. Абсолютний дефіцит андрогенів також має значення в патогенезі синдрому. Він відрізняється від синдрому неповної маскулінізації проявами фенотипової фемінізації в період статевого дозрівання. Статевий хроматин негативний. Каріотип - 46,XY. Гонади - це анатомічно правильно сформовані яєчка, розташовані найчастіше екстраабдомінально: у пахових каналах або у "великих статевих губах", але іноді в черевній порожнині. Внутрішні статеві органи представлені придатком яєчка та сім'явивідною протокою. Передміхурова залоза відсутня. Зовнішні статеві органи жіночої будови, іноді з гіпотрофією «клітора» та поглибленням передодня піхви, подібно до урогенітального синуса. Спостерігається більш-менш виражений «сліпий» відросток піхви. Усі пацієнтки із синдромом тестикулярної фемінізації мають жіночу цивільну стать з народження.

Клінічно цю групу можна розділити на 2 форми залежно від ступеня фемінізації.

1. Повна (класична), яка характеризується добрим розвитком жіночих вторинних статевих ознак (статури, молочних залоз, голосу), відсутністю вторинного оволосіння («лисі жінки»), жіночих зовнішніх статевих органів та досить глибокою «сліпою» піхвою.
2. Неповна – з інтерсексуальним типом статури, жіночим типом росту волосся, недорозвиненими молочними залозами, з помірною маскулінізацією зовнішніх статевих органів та короткою піхвою.

При повній формі (СТФП) чутливість до андрогенів відсутня, тому в ембріональному розвитку, незважаючи на наявність андроген-активних яєчок, зовнішні статеві органи залишаються жіночої («нейтральної») структури. Антимюллерова активність яєчок зберігається, тому мюллерові канальці редукуються та формуються похідні вольфових канальців – придаток яєчка, сім'явивідна протока, сім'яні міхурці. При народженні жіноча стать дитини зі СТФП не викликає жодних сумнівів, лише в деяких випадках виявлення яєчок при пахових грижах або розщеплених «великих статевих губ» дозволяє навести на думку про діагноз. У період статевого дозрівання, незважаючи на нормальну діяльність надниркових залоз, пубархе не відбувається, статевий ріст волосся повністю відсутній. При цьому молочні залози розвиваються чудово, фігура набуває виражених жіночих рис. Якщо яєчка знаходяться в черевній порожнині, думка про патологію розвитку виникає лише в період статевого дозрівання через відсутність менструації та оволосіння статевих органів. Тактика корекційної терапії при СТФП полягає в біопсії та вентрофіксації обох яєчок (їх видаляють лише у разі онкологічних знахідок під час біопсії, щоб уникнути розвитку посткастраційного синдрому та необхідності проведення замісної гормональної терапії), а у разі вкороченої піхви, що присутнє в більшості випадків, – у хірургічному кольпопоезі.

Неповна форма (СТФн) до статевого дозрівання клінічно не відрізняється від синдрому неповної маскулінізації: гендерно неоднозначна будова зовнішніх статевих органів, відсутність матки, вкорочена піхва, яєчка в пахових каналах (рідше - в черевній порожнині та великих статевих губах). Однак під час статевого дозрівання, поряд з розвитком оволосіння статевих органів (жіночий тип, іноді дещо збільшене), з'являються фемінізація фігури та формування молочних залоз. Як і у всіх випадках гермафродитизму, встановлення статі при народженні може бути складним, але зазвичай при СТФн маскулінізація зовнішніх статевих органів невелика, тому важко припустити функціональну реалізацію в дорослому віці. Тому в більшості випадків вибирається жіночий напрямок корекції. Яєчка вентрофіксуються до статевого дозрівання. Якщо під час статевого дозрівання проявляється їх небажана андрогенна активність, що викликає огрубіння голосу та надмірне оволосіння, їх видаляють з-під шкіри живота, де вони були фіксовані раніше.

Вроджена вірилізуюча дисфункція кори надниркових залоз (адреногенітальний синдром) у дівчаток

Ідіопатична вроджена екстрафетальна вірилізація зовнішніх статевих органів у дівчаток – своєрідна патологія, етіологія якої не ясна, але патогенетично можна припустити вплив андрогенів (джерело незрозуміле) на формування зовнішніх статевих органів у період між 12-м і 20-м тижнем внутрішньоутробного життя плода. Генетична та гонадна стать – жіноча, є нормально розвинена матка, лише зовнішні статеві органи статево невизначені.

Під час статевого дозрівання своєчасно розвиваються вторинні статеві ознаки у жінок, настає менархе, і жінки стають фертильними. Реабілітація полягає у фемінізуючій пластичній хірургії зовнішніх статевих органів. Гормональна корекція не потрібна.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]