Симптоми порушення статевого розвитку

Клінічна характеристика основних форм вродженої патології статевого розвитку

Виділяючи клінічну форму як певну одиницю, слід завжди враховувати, що між близько розташованими на шкалі етапів ембріогенезу видами патології можуть існувати проміжні типи, в окремих рисах несучі ознаки сусідніх форм.

Основні клінічні ознаки вродженої патології.

1. Патологія формування гонад: повне або одностороннє відсутність, порушення їх диференціювання, наявність у одного індивідуума гонадального структур обох статей, дегенеративні зміни в гонадах, неопущеніе тестикулов.
2. Патологія формування внутрішніх геніталій: одночасне наявність дериватів Мюллерова і вольфових ходів, відсутність внутрішніх геніталій, невідповідність статі гонад структурі внутрішніх геніталій.
3. Патологія формування зовнішніх геніталій: невідповідність їх будови генетичного і гонадного підлозі, половонеопределенное будівлю або недорозвинення зовнішніх геніталій.
4. Порушення розвитку вторинних статевих ознак: розвиток вторинних статевих ознак, що не відповідає генетичному, гонадного або цивільному підлозі, відсутність, недостатність або передчасність розвитку вторинних статевих ознак, відсутність або затримка menarche.

У клінічній практиці виділяються наступні основні нозологічні форми внутрішньоутробного порушення статевого розвитку.

Агенезія гонад - відсутність розвитку гонад. Відповідно до законів ембріогенезу, хворі з початково відсутніми гонадами зберігають мюлерові структури (матку, труби, піхва) і жіночий ( «нейтральний») тип будови зовнішніх геніталій. Причиною агенезії гонад можуть бути як хромосомні порушення (відсутність або порушення структури однієї з статевих хромосом), так і будь-які фактори, що ушкоджують (інтоксикація, опромінення), що перешкоджають міграції гоноцитів в область первинної нирки і формуванню гонади при нормальному каріотипі. Якщо проаналізувати основні компоненти статі агенезії гонад, то генетичний підлогу може бути або невизначеним, або чоловічим або жіночим; гонадний підлогу і гормональний підлогу відсутні; соматический, цивільний і психічний підлогу жіночі.

Клінічно розрізняють дві форми агенезії гонад: «чисту» агенезія без явних хромосомних порушень і соматичних каліцтв і синдром Шерешевського-Тернера, генетично обумовлену патологію з дефектами статевих хромосом і множинними соматичними каліцтвами.

«Чистий» агенезия гонад. Всі хворі групи, незалежно від генетичного, мають цивільний жіноча стать з народження, який визначається відповідно до будовою зовнішніх геніталій. Статевий хроматин буває і негативним, і позитивним (з нормальним або низьким числом тілець Барра). Каріотип - 46, XY; 46, XX; мозаїчні варіанти. Гонади відсутні, на їх місці виявляються сполучнотканинні тяжі. Внутрішні геніталії - рудиментарні матка і труби, інфантильне піхву. Зовнішні геніталії жіночі, інфантильні. Вторинні статеві ознаки спонтанно не розвиваються. Зростання - нормальний або високий, без соматичних вад розвитку - звідси термін «чиста». В пубертатному віці без лікування формуються евнухоідний риси. Соматичні аномалії відсутні. Хворі звертаються до лікаря лише в пізньому пубертатному віці в зв'язку з відсутністю вторинних статевих ознак і менструацій. Є необоротне первинне безпліддя. Диференціація скелета відстає від вікової норми незначно. У нелікованих хворих прояви порушень гипоталамической регуляції можуть виражатися як в ожирінні, так і в виснаженні. Перше протікає частіше без трофічних порушень. Зустрічаються ознаки акромегалоідізаціі, транзиторна артеріальна гіпертонія.

Лікування проводиться жіночими статевими гормонами (естрогенами або естрогенами і прогестинами) з імітацією жіночих статевих циклів, які тривалий час, починаючи з пубертатного віку (11-12 років) і протягом усього дітородного віку. У зв'язку з тривалістю краще терапія пероральними препаратами (схеми наведені нижче). Лікування запобігає розвитку евнухоідний пропорцій тіла, призводить до вираженої фемінізації, розвитку статевих і вторинних статевих ознак, настанню індукованих менструацій, забезпечує можливість статевого життя, запобігає розвитку гіпоталамічних порушень.

Синдром Шерешевського-Тернера (СШТ) - агенезія або дисгенезия гонад з характерними вадами соматичного розвитку і низькорослі. Статевий хроматин частіше негативний або з низьким вмістом тілець Барра, іноді зі зменшеними або збільшеними в розмірах. Каріотип - 45, Х; 45, Х / 46, ХХ; 45, X / 46, XY, структурний дефект Х-хромосоми, гонади частіше відсутні, на їх місці - сполучнотканинні тяжі. При мозаїчних варіантах синдрому зустрічаються недорозвинені (дісгенетічние) тканини гонади (яєчника або тестикулах). Внутрішні геніталії - рудиментарні матка і труби, піхву. Зовнішні геніталії жіночі, інфантильні, іноді з гіпертрофією клітора.

Останнє завжди повинно насторожувати у відношенні наявності елементів тести-кула в гонадального тяжах, що представляють онкологічну небезпеку. У ряді випадків спостерігаються краурозоподобние зміни вульви. Вторинні статеві ознаки у нелікованих хворих зазвичай відсутні. Найбільш характерні вади соматичного розвитку в порядку убування за частотою (власні дані): низькорослість - 98%; загальна диспластичность - 92%; бочкообразная грудної клітки - 75%; відсутність молочних залоз, широка відстань між сосками - 74%; вкорочення шиї - 63%; низький ріст волосся на шиї - 57%; високе «готичне» небо - 56%; крилоподібні складки в області шиї - 46%; деформація вушних раковин - 46%; вкорочення метакарпальних і метатарзальних кісток, аплазія фаланг - 46%; деформація нігтів - 37%; вальгусна деформація ліктьових суглобів - 36%; множинні пігментні родимки - 35%; мікрогнатізм - 27%; лімфостаз - 24%; птоз - 24%; епікантус - 23%; пороки серця і великих судин - 22%; вітіліго - 8%.

Диференціація скелета в пубертатному віці помітно відстає від вікової норми, потім починає прогресувати і до пубертатного періоду відповідає фактичному віку або випереджає його.

Стимуляцію фізичного розвитку хворих з синдромом Шерешевського-Тернера починають в препубертатном віці з застосування анаболічних стероїдів. Слід підкреслити, що у частини цих хворих, особливо з хромосомним мозаїцизмом 45, X / 46, XY і у деяких хворих з каріотипом 45, Х, нерідко ще до початку терапії є риси вірілізації зовнішніх геніталій. Чутливість хворих з синдромом Шерешевського-Тернера і до естрогенів, і до андрогенів висока. Застосування анаболічних стероїдів, що володіють певною андрогенної активністю, може призвести до посилення або появи ознак вірилізації.

Ця особливість визначає необхідність застосування анаболічних стероїдів в строго фізіологічних дозах: метандростенолон (неробол, дианабол) - 0,1-0,15 мг в день на 1 кг маси тіла перорально, курсами по 1 міс з перервами по 15 днів; нероболил - 1 мг на 1 кг маси тіла на місяць внутрішньом'язово (місячна доза ділиться навпіл і уводиться через 15 днів); ретаболіл або силаболин - 1 мг на 1 кг маси тіла 1 раз на місяць внутрішньом'язово. В період лікування анаболічними стероїдами хворі потребують регулярного гінекологічному контролі. При появі ознак андрогенизации перерви між курсами лікування подовжують. При наявності стійких ознак вірилізації лікування анаболічними стероїдами скасовують.

Спонтанне розвиток жіночих вторинних статевих ознак, menarche і фертильність при синдромі Шерешевського-Тернера спостерігаються рідко і тільки при мозаїцизм з превалюванням клону 46, ХХ. У таких випадках розвиваються дісгенетічние яєчники з різним ступенем пошкодження гормональної та генеративної функцій. При агенезії гонад, природно, відсутні як гормональна, так і генеративних функції. Тому основним засобом допомоги є замісна терапія естрогенами, яку при малому зростанні призначають з пубертату (не раніше 14-15 років) і проводять на протязі всього дітородного віку. У початковий період лікування естрогени з метою щадіння епіфізарних зон зростання призначають у невеликих дозах. Залежно від ступеня відставання в статевому розвитку можливі два варіанти схем лікування. 1-й - при різкому недорозвиненні естрогени призначають на тривалий термін (6-18 міс) без перерв з метою підвищення проліферативних процесів в міометрії, ендометрії, епітелії піхви, розвитку вторинних статевих ознак. Після такої естрогенної підготовки можна переходити на звичайний варіант - циклічну естрогенотерапію, що імітує нормальний статевий цикл. 2-й - у хворих з помірним відставанням статевого розвитку лікування можна починати відразу з циклічного введення естрогенів. При досягненні достатнього розвитку матки і молочних залоз і появу регулярних індукованих менструацій естрогени можна комбінувати з гестагенами. З успіхом використовуються в останні роки комбіновані естроген-прогестагенних препарати з синтетичними прогестинами (інфекундін, бісекурін, нон-овлон, ригевидон).

На тлі лікування досягаються фемінізація фенотипу, розвиток жіночих вторинних статевих ознак, найчастіше зникають краурозоподобние зміни вульви, з'являються індуковані менструації, забезпечується можливість статевого життя.

Дисгенезії гонад. Істинний гермафродитизм (синдром гонадальній двостатеві) - наявність у однієї лиця статевих залоз обох статей. Статевий хроматин - частіше позитивний. Каріотип - переважає 46, ХХ, іноді - мозаїчні варіанти, рідше - 46.XY. Гонади обох статей, або розташовані окремо: з одного боку яєчник, з іншого - яєчко (так звана латеральна форма істинного гермафродитизму), або з наявністю тканини і яєчника і тестикул в одній гонаде (овотестіс). Внутрішні і зовнішні геніталії - бісексуальні. Вторинні статеві ознаки - частіше жіночі, нерідко спонтанне наступ менструацій.

Лікування. Після обрання цивільного статі - хірургічна і, при необхідності, гормональна корекція. Найчастіше спостерігається функціональне превалювання жіночої частини гонади, тому більш доцільно обрати жіноча стать. Проводиться видалення чоловічої частини гонади (при роздільному розташуванні гонад) або видалення овотестіса (залишення чоловічих елементів гонади в черевній порожнині небезпечно в онкологічному відношенні), а потім - пластична реконструкція зовнішніх геніталій за жіночим типом. Лікування естрогенами при збереженні овариальной тканини не потрібно. Воно призначається лише в разі кастрації за звичайною схемою. При обранні чоловічої статі видаляють жіночу частину гонади і матку, виробляють випрямлення статевого члена і, при можливості, пластику уретри. При недостатності андрогенної функції тестикулярной частини гонади вдаються до підтримуючої андрогенотерапію. Достовірні випадки фертильності при синдромі гонадальній двостатеві не описані.

Лікування залежить від вибору статі і визначається особливостями спонтанного розвитку. При евнухоідний типі дисгенезии тестикулов більшості хворих при народженні визначається жіноча стать. Хірургічна корекція складається з виведення тестикулов з черевної порожнини і, при необхідності, фемінізується корекції зовнішніх геніталій; питання про видалення тестикулов виникає тільки при зростанні їх андрогенної активності в пубертате або наявності пухлинного переродження (за нашими даними, пухлини в дісгенетічних тестикулах досить часті і зустрічаються в 30% випадків). Хворим проводиться замісна естрогенотерапія протягом усього чадородного віку з метою розвитку вторинних жіночих статевих ознак, отримання індукованих менструацій, забезпечення можливості статевого життя в обраному полі. Результати тривалої естрогенотерапії свідчать про досить високу чутливість цих хворих до естрогенів. При андроїдному типі одні хворі з народження виховуються як хлопчики, інші - як дівчатка. При цій формі найбільш доцільно обрання чоловічого громадянського статі. Хірургічна корекція в таких випадках полягає у виведенні тестикулов з черевної порожнини, пластичної реконструкції геніталій за чоловічим типом з випрямленням статевого члена і пластикою уретри.

При андроїдному типі дисгенезии тестикулов в юнацькому віці замісної терапії андрогенами, як правило, не потрібно. Хворі стерильні через глибокого ураження гермінативного апарату тестикулов. У зрілому віці, особливо у хворих, які живуть статевим життям, іноді є необхідність в додатковому введенні андрогенів з метою посилення статевої потенції. Більшість таких хворих здатні до нормального статевого життя. За свідченнями може бути проведено лікування хоріонічним гонадотропіном (по 1000-1500 ОД 2 рази на тиждень внутрішньом'язово 15-20 ін'єкцій на курс). У разі необхідності курси терапії повторюються.

При пухлинних зміни в тестикулах доводиться йти на кастрацію. У таких випадках вигідніше обирати жіночу стать з відповідною хірургічної та гормональної корекцією.

Частини хворих з «тернероідной» формою присвоюється при народженні жіночий, частини - чоловічу стать. Вибір його залежить від переважання тих чи інших рис у будові зовнішніх геніталій, які забезпечували б більш сприятливі можливості для статевого життя. Однак, на відміну від андроїдної форми, в прикордонних випадках краще схилятися в бік вибору жіночої статі, так як хворі, як правило, низькорослі. При виборі останнього необхідні кастрація, фемінізується пластика зовнішніх геніталій і естрогенотерапія, при виборі чоловічої статі - виведення тестикулов з черевної порожнини, Маскулінізірующіе пластика і лікування хоріонічним гонадотропіном. Показання, тривалість та інтенсивність андрогенотерапію індивідуалізуються в залежності від клінічних даних.

Синдром Рокітанского-Кюстера-Майера - вроджена аплазія піхви і матки при генетичному і гонадного жіночому поле, жіночих зовнішніх геніталіях і жіночих вторинних статевих ознаках. Патогенетичною основою розвитку є ембріональна інволюція мюллерових похідних. Причина поки не з'ясована, але можна припускати можливість виділення ембріональними яєчниками пептиду, схожого з антімюллерова гормоном. Яєчники, незважаючи на підтвердження їх овуляторних можливостей, нерідко мають риси синдрому Штейна-Левенталя, іноді мають тенденцію мігрувати до стінок таза і навіть в пахові канали, подібно тестикулах. Найчастіше цей синдром діагностується в пубертатному віці в зв'язку з ненастанням menarche при нормальному розвитку жіночих вторинних статевих ознак.

Лікування - утворення штучного піхви для забезпечення можливості статевого життя. Природно, що ні менструацій, ні вагітностей хворі з цією патологією мати не можуть, так як у них немає матки.

Синдром Клайнфельтера - форма хромосомної вродженої патології статевого розвитку, детермінована при заплідненні. Діагностується зазвичай тільки в пубертатному періоді. Характеризується інфертильних, помірним гіпогонадизмом і прогресуючим з віком гіалінозом насіннєвихканальців з дегенерацією гермінативних елементів тестикулов. Статевий хроматин позитивний, у окремих хворих є по два і більше тілець Барра в одному ядрі. Каріотип - 47.XXY; 46, XY / 47, XXY; 48.XXXY. Гонади зменшені в розмірах, ущільнені тестікули, як правило, розташовані в мошонці. Гістологічно - гіаліноз сім'яних канальців різного ступеня вираженості, дегенерація або відсутність (у дорослих хворих) гермінативних елементів. Внутрішні геніталії чоловічого типу, передміхурова залоза нормального розміру або злегка зменшена. Зовнішні геніталії - чоловічі. Статевий член нормального розміру або злегка відстає в розвитку. Мошонка сформована правильно. Яєчка розташовуються в мошонці, рідше - в пахових каналах, зменшені в розмірах. Вторинні статеві ознаки розвинені недостатньо, оволосіння убоге, частіше жіночого типу. Більш ніж у половини хворих є справжня гінекомастія. Зростання хворих вище середнього. Диференціація скелета відповідає віку або злегка відстає від вікової норми. Інтелект хворих часто знижений, причому ступінь його порушення збільшується пропорційно числу додаткових Х-хромосом в каріотипі.

Лікування хворих з синдромом Клайнфельтера необхідно тільки у випадках вираженої андрогенної недостатності, що супроводжується імпотенцією. У більшості випадків можна обійтися без гормональної терапії. З огляду на зниження у цих хворих тканинної чутливості до андрогенів, ці препарати слід, за показаннями, застосовувати в достатніх дозах. За деякими даними, з метою підвищення чутливості тканин до андрогенів доцільно комбінувати їх з хоріонічним гонадотропіном. Слід при цьому пам'ятати, що підвищений ендогенний рівень гонадотропінів розглядається як одна з причин прогресування гиалиноза насіннєвихканальців у цих хворих, тому курси лікування хоріонічним гонадотропіном повинні бути короткими, а застосовувані дози - невеликими.

Синдром неповної маскулінізації - характеризується наявністю обох тестикулов, анатомічно правильно сформованих, розташованих екстраабдомінальні: в пахових каналах, нерідко - у їх зовнішніх отворів або в розщепленої мошонці (великих статевих губах). Статевий хроматин - негативний. Каріотип - 46.XY. Внутрішні геніталії - чоловічі (придаток яєчка, сім'явивіднупротоку, насінні бульбашки). Передміхурова залоза і мюлерові похідні відсутні (антімюллерова активність тестикулов в ембріогенезі збережена). Зовнішні геніталії бісексуальні з варіантами від схожих з жіночими до ближчих до чоловічих. Статевий член недорозвинений, уретра відкривається в урогенітальному синусі, є більш-менш виражений «сліпий» вагінальний відросток. Неповна маскулінізація при цьому синдромі залежить від недостатньої андрогенної активності тестикулов як в ембріогенезі, так і в пубертате. Є дані і про недостатню чутливість тканин-«мішеней» до андрогенів різного ступеня вираженості.

Синдром тестикулярной фемінізації (СТФ) характеризується нечутливістю тканин-«мішеней» хворих з генетичним і гонадним чоловічою статтю до андрогенів при хорошій чутливості до естрогенів. Патогенетической сутністю синдрому є відсутність або порушення реакції рецепторів органів-«мішеней» до андрогенів, а також дефект тканинного ферменту 5а-редуктази, що перетворює тестостерон в активну форму - 5а-дигідротестостерон. У патогенезі синдрому має значення і абсолютна андрогенна недостатність. Відрізняється від синдрому неповної маскулінізації проявами фемінізації фенотипу в пубертате. Статевий хроматин - негативний. Каріотип - 46, XY. Гонади - анатомічно правильно сформовані тестікули, розташовані частіше екстраабдомінальні: в пахових каналах або в «великих статевих губах», але іноді і в черевній порожнині. Внутрішні геніталії представлені придатком яєчка, сім'явиносних протокою. Передміхурова залоза відсутня. Зовнішні геніталії жіночої будови, іноді з гіпотрофією «клітора» і поглибленням передодня піхви за типом урогенітального синуса. Є більш-менш виражений «сліпий» вагінальний відросток. Всі хворі з синдромом тестикулярной фемінізації мають з народження жіночий цивільний підлогу.

Клінічно цю групу в залежності від вираженості фемінізації можна розділити на 2 форми.   

1. Повну (класичну), для якої характерні гарний розвиток жіночих вторинних статевих ознак (статура, молочні залози, голос), відсутність вторинного оволосіння ( «безволосі жінки»), жіночі зовнішні геніталії, досить глибоке «сліпе» піхву.
2. Неповну - з Інтерсексуальність статурою, жіночим типом оволосіння, недорозвиненням молочних залоз, з помірною маскулінізацією зовнішніх геніталій, коротким піхвою.

При повній формі (СТФп) чутливість до андрогенів відсутня, тому в ембріональному розвитку, незважаючи на наявність андрогеноактівних тестикулов, зовнішні геніталії залишаються жіночого ( «нейтрального») будови. Антімюллерова активність тестикулов збережена, тому мюлерові канальці редукуються і формуються деривати вольфових канальців - придаток яєчка, сім'явивіднупротоку, насінні бульбашки. При народженні жіноча стать дитини з СТФп не викликає сумнівів, тільки в ряді випадків виявлення яєчок в пахових грижах або розщеплених «великих статевих губах» підказує діагноз. У пубертате, незважаючи на нормальну активність надниркових залоз, pubarche не настає, статеве оволосіння повністю відсутня. У той же час молочні залози прекрасно розвиваються, фігура набуває виражені жіночі риси. Якщо яєчка знаходяться в черевній порожнині, думку про патологію розвитку виникає тільки в пубертате через відсутність менструацій і статевого оволосіння. Тактика коригуючої терапії при СТФп полягає в біопсії і вентрофіксаціі обох яєчок (видаляють їх тільки в разі онкологічних знахідок при біопсії, щоб уникнути розвитку посткастрационного синдрому і необхідності замісної гормонотерапії), а при наявному в більшості випадків скороченому піхву - в оперативному кольпопоеза.

Неповна форма (СТФн) до пубертату клінічно не відрізняється від синдрому неповної маскулінізації: половонеопределенное будова зовнішніх геніталій, відсутність матки, вкорочене піхву, тестікули в пахових каналах (рідше - в черевній порожнині і великих статевих губах). Однак в пубертате поряд з розвитком статевого оволосіння (жіночого типу, іноді трохи посиленого) з'являються фемінізація фігури, формування молочних залоз. Як у всіх випадках гермафродитизму, встановлення статі при народженні буває утруднено, але зазвичай при СТФн маскулінізація зовнішніх геніталій буває невеликий, так що важко припускати функціональну реалізацію в зрілому віці. Тому в більшості випадків обирається жіноче напрямок корекції. Яєчка вентрофіксіруются до пубертату. Якщо в пубертате проявляється їх небажана андрогенна активність, що викликає огрубіння голосу і зайву волосатість, їх видаляють з-під шкіри живота, де вони були раніше фіксовані.

Вроджена вірілізірующая дисфункція кори надниркових залоз (адреногенітальний синдром) у дівчаток

Ідіопатична вроджена екстрафетальная вирилизация зовнішніх геніталій у дівчаток - своєрідна патологія, етіологія якої не з'ясована, проте патогенетично можна припускати вплив андрогенів (джерело неясний) на формування зовнішніх геніталій в період між 12-й і 20-м тижнем внутрішньоутробного життя плода. Генетичний і гонадний підлогу - жіночі, є нормально розвинена матка, лише зовнішні геніталії - статево-невизначені.

У пубертате своєчасно розвиваються жіночі вторинні статеві ознаки, наступають menarche, жінки фертильності. Реабілітація полягає в фемінізується пластиці зовнішніх геніталій. Гормональної корекції не потрібно.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]