Причини та патогенез порушення статевого розвитку

За етіологією та патогенезом вроджені форми порушень статевого розвитку можна розділити на гонадни, екстрагонадни та екстрафетальні, серед перших двох велика частка припадає на генетичну патологію. Основними генетичними факторами етіології форм вродженої патології статевого розвитку є відсутність статевих хромосом, їх надмірна кількість або їх морфологічні дефекти, які можуть виникати в результаті порушень мейотичного поділу хромосом (оогенезу та сперміогенезу) в організмі батьків або у разі дефекту поділу заплідненої яйцеклітини (зиготи) на перших етапах дроблення. В останньому випадку виникають «мозаїчні» варіанти хромосомної патології. У деяких пацієнтів генетичні дефекти проявляються у вигляді аутосомних генних мутацій і не розпізнаються за допомогою світлової мікроскопії хромосом. При гонадних формах порушується морфогенез гонад, що супроводжується як патологією антимюллерової активності яєчок, так і гормональною (андрогенною або естрогенною) функцією гонади. До екстрагонадних факторів порушень статевого розвитку належать знижена чутливість тканин до андрогенів, що може бути пов'язано з відсутністю або недостатньою кількістю рецепторів до них, зниженою активністю та дефектами ферментів (зокрема, 5-редуктази), що перетворюють менш активні форми андрогенів на високоактивні, а також надмірна продукція андрогенів корою надниркових залоз. Патогенетично всі ці форми патології пов'язані з наявністю генного дисбалансу, що виникає при хромосомній патології.

До позафетальних шкідливих факторів можуть належати: вживання матір'ю будь-яких ліків на ранніх термінах вагітності, особливо гормональних, що порушують морфогенез репродуктивної системи, радіаційне опромінення, різні інфекції та інтоксикації.

Патологічна анатомія порушень статевого розвитку. Агенезія гонад включає два варіанти - синдром Шерешевського-Тернера та синдром "чистої" агенезії гонад.

У пацієнтів із синдромом Шерешевського-Тернера спостерігаються 3 типи будови гонад, що відповідають ступеню розвитку зовнішніх статевих органів.

Тип I: особи з інфантильними зовнішніми статевими органами, на місці звичайного розташування яєчників виявляються сполучнотканинні тяжі. Матка рудиментарна. Трубки тонкі, ниткоподібні, з гіпопластичною слизовою оболонкою.

Тип II: пацієнти з ознаками маскулінізації зовнішніх статевих органів. Гонади також розташовані там, де зазвичай розташовані яєчники. Зовні вони нагадують тяжі, але гістологічно складаються з коркової зони, що нагадує кору яєчників, та мозкової зони, в якій можуть бути знайдені скупчення епітеліальних клітин - аналоги клітин Лейдіга. У мозковій речовині часто зберігаються елементи мезонефроса. Поблизу труб іноді виявляються структури, що нагадують канальці придатка яєчка, тобто є недорозвинені похідні як вольфових, так і мюллерових проток.

Гонади III типу будови також локалізуються в місці розташування яєчників, але вони більші за гонадні тяжі, з чітко помітними кортикальною та мозковою зонами. У перших у деяких випадках виявляються примордіальні фолікули, в інших - недорозвинені сім'яні канальці без просвіту, вистелені недиференційованими клітинами Сертолі та, вкрай рідко, одностатевими клітинами. У другому шарі можуть бути знайдені елементи гонадної мережі та скупчення клітин Лейдіга. Є похідні вольфових та мюллерових канальців, переважають останні: матка.

Клітини Лейдіга з'являються вчасно або дещо раніше, але вже з моменту їх диференціації спостерігається дифузна або вузлова гіперплазія. Морфологічно вони не відрізняються від клітин Лейдіга здорових людей, але кристали Рейнке в них не виявляються, а ліпофусцин накопичується рано.

Гонадні тяжі у пацієнтів зі змішаною дисгенезією яєчок різноманітні за будовою: в одних випадках вони утворені з грубої фіброзної сполучної тканини, в інших – нагадують інтерстиціальну тканину кори яєчників без зародкових структур. У невеликої частини пацієнтів гонадний тяж подібний до інтерстиціальної тканини кори яєчок, містить або статеві тяжі, або поодинокі сім'яні канальці без гоноцитів.

Залозисті клітини дисгенетичних яєчок характеризуються високою активністю ферментів стероїдогенезу (НАДФ- та НАД-тетразолійредуктази, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, 3β-оксистероїддегідрогеназа, алкогольдегідрогеназа). Холестерин та його ефіри знаходяться в цитоплазмі клітин Лейдіга. Як і в будь-яких клітинах, що продукують стероїди, існує обернена залежність між активністю ферментів, що беруть участь у процесах стероїдогенезу, та вмістом ліпідів.

Приблизно у 1/3 пацієнтів будь-якого віку розвиваються пухлини в яєчках та гонадних тяжах, особливо ті, що локалізуються внутрішньочеревно, джерелом яких є статеві клітини. Рідше вони формуються у осіб з вираженою маскулінізацією зовнішніх статевих органів і виявляються випадково як інтраопераційна або гістологічна знахідка. Великі пухлини зустрічаються вкрай рідко. У понад 60% пацієнтів вони мають мікроскопічні розміри. При цій патології зустрічаються два типи пухлин із статевих клітин: гонадобластоми та дисгерміноми.

У більшості пацієнтів гонадобластоми утворюються як гоноцитами, так і клітинами Сертолі. Злоякісні варіанти зустрічаються вкрай рідко. Усі гонадобластоми містять або високодиференційовані клітини Лейдіга, або їхні попередники. Деякі пухлини є дисгерміномами; у половині випадків вони поєднуються з гонадобластомами різної структури. Лімфоїдна інфільтрація строми є для них патогномонічною. Злоякісні варіанти зустрічаються вкрай рідко.

Синдром Клайнфельтера. Яєчка різко зменшені в розмірах, іноді вони становлять 10% об'єму яєчок здорових чоловіків відповідного віку: щільні на дотик. Гістологічні зміни специфічні та зводяться до атрофічної дегенерації трубчастого апарату. Сім'яні канальці дрібні, з незрілими клітинами Сертолі, без статевих клітин. Лише в деяких з них можна спостерігати сперматогенез, а рідко - сперміогенез. Їх відмінною рисою є потовщення та склероз базальної мембрани з поступовою облітерацією порожнини, а також гіперплазія клітин Лейдіга, що є відносним через невеликі розміри гонад. Кількість цих клітин у гонаді фактично зменшена, водночас їх загальний об'єм мало відрізняється від такого в яєчку здорового чоловіка; це пояснюється гіпертрофією клітин та їх ядер. Електронна мікроскопія розрізняє чотири типи клітин Лейдіга:

• Тип I – незмінений, часто з кристалами Рейнке.
• Тип II – атипово диференційовані дрібні клітини з поліморфними ядрами та мізерною цитоплазмою з паракристалічними включеннями; ліпідні краплі зустрічаються рідко.
• III тип – рясно вакуолізовані клітини, що містять велику кількість ліпідних крапельок, але бідні клітинними органелами.
• IV тип – незрілі, зі слабо розвиненими клітинними органелами. Більше 50% складають клітини Лейдіга II типу, найменш поширені клітини IV типу.

Їхні морфологічні особливості підтверджують існуючі уявлення про порушення функціональної активності, хоча є дані, що деякі клітини є гіперфункціональними. З віком їхня вогнищева гіперплазія настільки виражена, що іноді здається, що присутні аденоми. У кінцевій фазі захворювання яєчка дегенерують і гіалінізуються.

Синдром неповної маскулінізації. Гонади розташовані екстраабдомінально. Сім'яні канальці великі, і в них часто виявляються сперматогенні елементи, здатні до розмноження та диференціації, хоча сперматогенез ніколи не закінчується сперміогенезом. При андроїдній формі рідко спостерігається гіперплазія клітин Лейдіга, які, як і при синдромі тестикулярної фемінізації (СТФ), характеризуються дефектом 3β-оксистероїддегідрогенази. Очевидно, достатня кількість клітин Лейдіга та їх висока функціональна активність, незважаючи на порушення характеру біосинтезу, все ж забезпечують достатню андрогенну активність яєчок. За нашими даними, пухлини в гонадах цих пацієнтів не утворюються.

Синдром тестикулярної фемінізації. Гістологічно в яєчках спостерігається потовщення білої оболонки, наявність великої кількості досить великих сім'яних канальців з потовщеною та гіалінізованою базальною мембраною. Їхній епітелій представлений клітинами Сертолі та статевими клітинами. Ступінь розвитку перших залежить від кількості та стану зародкових елементів: за наявності відносно великої кількості сперматогоній клітини Сертолі переважно високодиференційовані; за відсутності гоноцитів сперматиди утворюються дуже рідко. Залозистий компонент гонади представлений типовими клітинами Лейдіга, часто значно гіперпластичними. Цитоплазма цих клітин часто містить ліпофусцин. При неповній формі синдрому гіперплазія клітин Лейдіга присутня у більш ніж половини пацієнтів. Клітини обох варіантів синдрому характеризуються високою активністю ферментів, що забезпечують процеси стероїдогенезу: алкогольдегідрогенази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, НАДФ- та НАД-тетразолійредуктаз, проте активність найбільш специфічного для стероїдогенезу ферменту – 3β-оксистероїддегідрогенази – різко знижена, що очевидно свідчить про порушення одного з ранніх етапів біосинтезу андрогенів. Може відзначатися дефект 17-кетостероїдредуктази, відсутність якого призводить до порушення утворення тестостерону. Електронно-мікроскопічно клітини Лейдіга характеризуються як активно функціонуючі продуценти стероїдів.

Пухлини в яєчках зустрічаються лише при повній формі СТФ. Їх джерелом є трубчастий апарат. Початковою стадією розвитку пухлини є вузлова гіперплазія сім'яних канальців, яка часто буває багатофокальною. У таких гонадах формуються аденоми за типом сертоліом з власною капсулою (трубчасті аденоми). Клітини Лейдіга часто локалізуються у вогнищах гіперплазії та в аденомах. У деяких випадках формуються арренобластоми трабекулярної або змішаної будови. Пухлини зазвичай доброякісні, хоча описані й злоякісні сертоліоми та гонадобластоми. Однак існує думка, що пухлини при СТФ слід класифікувати як гамартоми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]