Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера, 47, XXY є клінічним прикладом ушкодження статевих хромосом.

Хвороба Клайнфельтера характеризуються наявністю як мінімум однієї зайвої X хромосомою у хлопчиків, що призводить до порушення статевого дозрівання у них. Клінічно вперше описаний Клайнфельтера в 1942 р Популяційна частота становить 1: 1000 лиць чоловічої статі. Синдром Клайнфельтера зустрічається приблизно у 1/800 народжених живими хлопчиків. Зайву Х-хромосому дитина отримує від матері в 60% випадків.

[1],

Що викликає хвороба Клайнфельтера?

У більшості випадків неправильне розбіжність статевих хромосом відбувається в гаметах батьків. Мають місце і мозаїчні варіанти, наприклад 47, XXY / 46, XY.

Синдром Клайнфельтера обумовлений хромосомною патологією, представленої в найбільш типовому варіанті як 47ХХУ. Значно рідше зустрічаються мозаїчні форми - 46ХУ / 47ХХУ. Як казуїстичні варіанти каріотипу описані форми 48ХХХУ, 47ХХУ / 46ХХ, 47ХХУ / 45ХО. Є також спостереження за пацієнтом з каріотипом 47ХХУУ46ХХ / 45ХО. Причиною даних хромосомних аномалій - додаткової Х-хромосоми в чоловічому каріотипі - може бути нерасхождение Х-хромосоми в період першого або другого мейотичного поділу або порушення мітотичного розбіжності хромосом в період розвитку зиготи (мозаїчні варіанти). Метод ДНК-аналізу дозволив виявити, що 53% хворих з синдромом Клайнфельтера мали додаткову хромосому батьківського походження, що була наслідком нерозходження в період першого мейотичного поділу. 43% хворих мали додаткову хромосому материнського походження як результат патології першого і другого мейотичного поділу. Мабуть, немає відмінностей фенотипу у пацієнтів, що мають додаткову материнську або батьківську Х-хромосому Частота народження хлопчиків з синдромом Клайнфельтера збільшується в міру збільшення віку матері. Подібної залежності від віку батька не виявлено. Наявність в чоловічому каріотипі додаткової Х-хромосоми не впливає на диференціювання тестикул і формування геніталій за чоловічим типом. Однак життєдіяльність гермінативних клітин порушується, сперматогенез відсутня. Причиною цього є активність додаткової Х-хромосоми в гермінативних клітинах, що мають в нормі гаплоїдний набір хромосом. Було показано, що в гермінативних клітинах яєчника плода у дівчаток перед вступом в мейоз відбувається реактивація другий Х-хромосоми (в нормі активована тільки одна). У хлопчиків з каріотипом ХХУ також збережений перед мейотіческіх процес реактивації другий Х-хромосоми, однак процес розбіжності порушений, і гермінативна клітина може містити дві активні Х-хромосоми, що призводить до її загибелі вже в перші дні після реактивації Х-хромосоми. У дорослих чоловіків з синдромом Клайнфельтера при аналізі клітин сперми поодинокі зберіганню гермінативні клітини мали тільки нормальний гаплоїдний хромосомний набір.

Патогенез синдрому Клайнфельтера

Наявність зайвої X хромосоми призводить до аплазії епітелію тестикул, які в подальшому гіалінізіруются. Це призводить у дорослих хворих до азооспермії і безпліддя.

[2]

Симптоми синдрому Клайнфельтера

При народженні синдром Клайнфельтера клінічно не проявляється. Клінічних варіантів, що стосуються як аномалій статевого статусу, так і соматичних порушень при синдромі Клайнфельтера, описано досить багато. Загальної закономірності впливу кариотипа на фенотип не виявлено, але пацієнти, які мають мозаїчний каріотип з нормальним чоловічим клоном 47ХХУ / 46ХУ, мають менш важкі порушення.

Перші виразні фенотипічні ознаки захворювання з'являються в пре- і пубертатному періодах онтогенезу. До пубертатного віку у хлопчиків можуть виявлятися крипторхізм (частіше двосторонній) і маленькі розміри статевого члена. У 50% хлопчиків відзначається помірна затримка розумового розвитку, що супроводжується порушеннями поведінки, труднощами контакту з однолітками. Хлопчики зазвичай мають довжину тіла вище середньовікових показників. Характерні відносно довгі кінцівки, надмірне жироотложение за жіночим типом (евнухоідний статура).

Пізно з'являються вторинні статеві ознаки. Найбільш характерним симптомом синдрому Клайнфельтера є гіпоплазія яєчок і статевого члена (гіпогонадизм і гипогенитализм). У 50% хворих в періоді статевого дозрівання виявляється гінекомастія. Має місце неглибоке зниження інтелекту, що позначається на шкільній успішності. Дорослі пацієнти схильні до алкоголізму, наркоманії, гомосексуалізму і асоціальної поведінки, особливо в умовах стресу.

Пубертат, як правило, починається в звичайному віці, проте часто оволосіння на лиці низьке. У таких дітей спостерігається схильність до порушень навчання, у багатьох відзначається знижений вербальний інтелект, порушені слухове сприйняття і обробка інформації, а також навички читання. Клінічна варіабельність значна, багато хлопчиків і чоловіки з каріотипом 47, XXY мають звичайну зовнішність і нормальний інтелект.

В пубертатному віці вторинне оволосіння з'являється в звичайні терміни, відзначається також збільшення статевого члена. Однак обсяг тестикул збільшується незначно, не перевищуючи, як правило, 8 мл; яєчка мають щільну консистенцію. Пубертатна гінекомастія, часто досить рання, виявляється у 40-50% хлопчиків Надалі у цих пацієнтів підвищується ризик розвитку карциноми молочних залоз. Кісткове дозрівання зазвичай відповідає віку до моменту ініціації пубертату, однак пізніше диференціювання кісток скелета затримується в зв'язку з недостатністю секреції тестостерону. Лінійний ріст кінцівок триває до 18-20 років, що призводить до формування евнухоідний пропорцій тіла, кінцевий зростання хворих, як правило, вище зростання батьків. Постпубертатная інволюція тестикул призводить до гіпогонадизму і втрати фертильності. При гістологічному дослідженні виявляється гіаліноз сім'яних канальців і відсутність сперматогенезу. Кількість клітин Лейдіга може бути нормальним, проте з віком вони піддаються атрофії.

Крім симптомів порушення статевого розвитку у хворих на синдром Клайнфельтера може виявлятися цілий ряд вроджених аномалій кістковому тканини: клинодактилия, деформація грудини, cubitus valgus, coxa valga, гіпертензія лорізм, микрогнатия, «готичне» небо і ін. Нерідко захворювання супроводжується вродженими вадами серцево-судинної системи. У хворих досить часто виявляються злоякісні ново утворення, зокрема є відомості про високу частоту гермінативного-клітинних пухлин.

У 15% випадків спостерігається мозаїцизм. Ці чоловіки можуть мати дітей. У деяких чоловіків може бути 3,4 і навіть 5 Х-хромосом разом з однією Y-хромосомою. Зі збільшенням числа Х-хромосом зростає тяжкість розумової відсталості і пороків розвитку.

[3], [4]

Класифікація синдрому Клайнфельтера

У діагнозі вказується цитогенетический варіант синдрому.

[5], [6], [7]

Діагностика синдрому Клайнфельтера

Часто синдром Клайнфельтера виявляють при обстеженні з приводу безпліддя (ймовірно, все 47, XXY чоловіки стерильні). Розвиток яєчок варіює від гіалінізованих нефункціонуючих тубулярних структур до деякої продукції сперматозоїдів; часто відзначається підвищена екскреція з сечею фолікулостимулюючого гормону.

При наявності фенотипічних ознак синдрому Клайнфельтера визначають статевий хроматин. Якщо проба позитивна, то показано проведення каріотипування. При цьому в більшості випадків виявляють каріотип 47, XXY або його мозаїчний варіант. Однак зустрічаються і інші цитогенетичні варіанти синдрому, наприклад 48, XXXY; 48, XXYY.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Особливості гонадотропной і гонадной функцій

У допубертатном віці показники ЛГ, ФСГ і Т у хлопчиків з синдромом Клайнфельтера зазвичай відповідають нормі. До початку пубертату рівень ФСГ підвищується і до 14-15 років уже значно перевищує норму. Рівень тестостерону до моменту пубертату зазвичай підвищується, але його концентрація не досягає нормативних показників. Рівень ЛГ в період пубертату відповідає нормі, але в подальшому в міру зниження рівня тестостерону концентрація ЛГ зростає. Реакція ЛГ і ФСГ на введення ГнРГ зазвичай носить гіперергіческій характер вже на ранніх стадіях пубертату

Процес формування андрогенові недостатності, що є вторинною по відношенню до первинного ушкодження гермінативного епітелію тестикул, в даний час остаточно не з'ясований. Рання загибель сперматогенного епітелію призводить до недостатності клітин Сертолі, секретіруюшіх ингибин - природний регулятор секреції ФСГ у чоловіків. В результаті рівень ФСГ у хворих підвищений вже з раннього пубертатного віку. Однак вироблення тестостерону і секреція ЛГ в перші роки пубертату і Постпубертатная віку не порушені, тільки в подальшому відзначаються зниження секреції тестостерону і підвищення секреції ЛГ - розвиток гіпергонадотропний гипогонадизма. Очевидно, що гермінативний епітелій і клітини Сертолі надають певний трофічний вплив на інтерстиціальні клітини Лейдіга, а й відсутність їх трофічного впливу унеможливлює нормальну секрецію тестостерону.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Диференціальний діагноз синдрому Клайнфельтера

У випадках наявності ознак синдрому Клайнфельтера при нормальному каріотипі (46, XY) необхідно виключати інші форми гіпогонадизму.

[23], [24]

Як лікується хвороба Клайнфельтера?

У періоді статевого дозрівання проводять курси андрогенів, що сприяє формуванню вторинних статевих ознак, однак безпліддя не виліковує.

Підліткам з синдромом Клайнфельтера, незважаючи на парціальний андрогенові дефіцит, терапію препаратами ефірів тестостерону за стандартною схемою слід призначати з 13-14 років Препарати андрогенів значно покращують адаптацію і інтелект підлітка, запобігають розвитку євнухоїдизму. Тривале спостереження за підлітками з синдромом Клайнфельтера показало, що рання терапія препаратами тестостерону значно підвищує інтелект дорослих пацієнтів, їх працездатність і соціальну адаптацію.

[25]

Оцінка ефективності лікування

Критерій ефективності лікування - розвиток вторинних статевих ознак.

[26], [27], [28]

Ускладнення і побічні ефекти лікування

Введення ефірів тестостерону може викликати затримку рідини, порушення в перші дні після ін'єкції.

Диспансерне спостереження здійснюється ендокринологом.

[29], [30], [31]

Який прогноз має синдром Клайнфельтера?

Синдром Клайнфельтера має різний прогноз і залежить від форми захворювання, поєднаних гормональних і соматичних порушень. Замісна терапія статевими гормонами довічна.