Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера, 47, XXY, є клінічним прикладом порушення статевих хромосом.

Хвороба Клайнфельтера характеризується наявністю щонайменше однієї зайвої Х-хромосоми у хлопчиків, що призводить до порушення статевого дозрівання у них. Вперше клінічно її описав Клайнфельтер у 1942 році. Популяційна частота становить 1:1000 хлопчиків. Синдром Клайнфельтера зустрічається приблизно у 1/800 живонароджених хлопчиків. Дитина отримує зайву Х-хромосому від матері у 60% випадків.

[ 1 ]

Що викликає хворобу Клайнфельтера?

У більшості випадків аномальна розбіжність статевих хромосом відбувається в гаметах батьків. Також трапляються мозаїчні варіанти, наприклад, 47, XXY/46, XY.

Синдром Клайнфельтера спричинений хромосомною аномалією, найчастіше представленою як 47XXY. Мозаїчні форми, 46XY/47XXY, зустрічаються значно рідше. Наступні форми описуються як казуїстичні варіанти каріотипу: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Також є спостереження пацієнта з каріотипом 47XXYY46XX/45XO. Причиною цих хромосомних аномалій, додаткової Х-хромосоми в чоловічому каріотипі, може бути нерозходження Х-хромосоми під час першого або другого мейотичного поділу або порушення мітотичної дивергенції хромосом під час розвитку зиготи (мозаїчні варіанти). Аналіз ДНК показав, що 53% пацієнтів із синдромом Клайнфельтера мали додаткову хромосому батьківського походження, що було наслідком нерозходження під час першого мейотичного поділу. 43% пацієнтів мали додаткову хромосому материнського походження в результаті патології першого та другого мейотичного поділів. Очевидно, що у пацієнтів з додатковою материнською або батьківською Х-хромосомою відмінностей у фенотипі немає. Частота народження хлопчиків із синдромом Клайнфельтера зростає зі збільшенням віку матері. Такої залежності від віку батька не виявлено. Наявність додаткової Х-хромосоми в чоловічому каріотипі не впливає на диференціацію яєчок та формування статевих органів чоловічого типу. Однак життєдіяльність статевих клітин порушена, сперматогенез відсутній. Причиною цього є активність додаткової Х-хромосоми в статевих клітинах, які в нормі мають гаплоїдний набір хромосом. Показано, що в статевих клітинах яєчника плода у дівчаток реактивація другої Х-хромосоми відбувається до вступу в мейоз (у нормі активується лише одна). У хлопчиків з каріотипом XXY також зберігається премеотичний процес реактивації другої Х-хромосоми, але порушується процес дивергенції, і статева клітина може містити дві активні Х-хромосоми, що призводить до її загибелі вже в перші дні після реактивації Х-хромосоми. У дорослих чоловіків із синдромом Клайнфельтера під час аналізу сперматозоїдів поодинокі збережені статеві клітини мали лише нормальний гаплоїдний набір хромосом.

Патогенез синдрому Клайнфельтера

Наявність зайвої Х-хромосоми призводить до аплазії епітелію яєчок, який згодом гіалінізується. Це призводить до азооспермії та безпліддя у дорослих пацієнтів.

[ 2 ]

Симптоми синдрому Клайнфельтера

При народженні синдром Клайнфельтера клінічно не проявляється. Описано багато клінічних варіантів, що стосуються як аномалій статевого статусу, так і соматичних розладів при синдромі Клайнфельтера. Загальної закономірності впливу каріотипу на фенотип не виявлено, але пацієнти з мозаїчним каріотипом з нормальним чоловічим клоном 47XXY/46XY мають менш тяжкі розлади.

Перші виразні фенотипові ознаки захворювання з'являються в пре- та пубертатний періоди онтогенезу. До статевого дозрівання у хлопчиків може бути крипторхізм (зазвичай двосторонній) та маленький пеніс. У 50% хлопчиків спостерігається помірна розумова відсталість, що супроводжується порушеннями поведінки та труднощами в контакті з однолітками. Хлопчики зазвичай мають довжину тіла вищу за середню для свого віку. Характерними є відносно довгі кінцівки та надмірне відкладення жиру за жіночим типом (євнухоїдний тип статури).

Вторинні статеві ознаки з'являються пізно. Найбільш характерним симптомом синдрому Клайнфельтера є гіпоплазія яєчок і пеніса (гіпогонадизм і гіпогеніталізм). Гінекомастія виявляється у 50% пацієнтів у період статевого дозрівання. Спостерігається незначне зниження інтелекту, що впливає на успішність у школі. Дорослі пацієнти схильні до алкоголізму, наркоманії, гомосексуалізму та асоціальної поведінки, особливо в умовах стресу.

Статеве дозрівання зазвичай починається в нормальному віці, але волосся на обличчі часто рідке. Ці діти схильні до труднощів у навчанні, і багато з них мають знижений вербальний інтелект, порушене слухове сприйняття та обробка інформації, а також порушені навички читання. Клінічна варіабельність значна, багато хлопчиків та чоловіків з каріотипом 47,XXY мають нормальну зовнішність та нормальний інтелект.

У період статевого дозрівання вторинний ріст волосся з'являється у звичайний час, а також відзначається збільшення пеніса. Однак об'єм яєчок збільшується лише незначно, зазвичай не перевищуючи 8 мл; яєчка мають щільну консистенцію. Пубертатна гінекомастія, часто досить рано, виявляється у 40-50% хлопчиків. У цих пацієнтів згодом підвищений ризик розвитку раку молочної залози. Дозрівання кісток зазвичай відповідає віку на момент початку статевого дозрівання, але пізніша диференціація кісток скелета затримується через недостатню секрецію тестостерону. Лінійний ріст кінцівок триває до 18-20 років, що призводить до формування євнухоїдних пропорцій тіла; кінцевий зріст пацієнтів зазвичай вищий за зріст їхніх батьків. Постпубертатна інволюція яєчок призводить до гіпогонадизму та втрати фертильності. Гістологічне дослідження виявляє гіаліноз сім'яних канальців та відсутність сперматогенезу. Кількість клітин Лейдіга може бути нормальною, але з віком вони атрофуються.

Окрім симптомів порушень статевого розвитку, у пацієнтів із синдромом Клайнфельтера може бути ряд вроджених аномалій кісткової тканини: клинодактилія, деформація грудини, вальгусна деформація кубітусу, вальгусна деформація тазостегнового суглоба, гіпертелоризм, мікрогнатія, «готичне» піднебіння тощо. Захворювання часто супроводжується вродженими серцево-судинними дефектами. У пацієнтів часто виявляються злоякісні новоутворення, зокрема, є інформація про високу частоту пухлин гермінативних клітин.

Мозаїцизм зустрічається у 15% випадків. Ці чоловіки можуть мати дітей. Деякі чоловіки можуть мати 3, 4 або навіть 5 Х-хромосом разом з однією Y-хромосомою. Зі збільшенням кількості Х-хромосом зростає тяжкість розумової відсталості та вад розвитку.

[ 3 ], [ 4 ]

Класифікація синдрому Клайнфельтера

Діагноз вказує на цитогенетичний варіант синдрому.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Діагностика синдрому Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера часто виявляють під час обстеження на безпліддя (ймовірно, всі чоловіки з карциномою 47,XXY стерильні). Розвиток яєчок варіюється від гіалінізованих, нефункціонуючих трубчастих структур до певного вироблення сперматозоїдів; часто відзначається підвищена екскреція фолікулостимулюючого гормону з сечею.

За наявності фенотипових ознак синдрому Клайнфельтера визначається статевий хроматин. Якщо тест позитивний, показано каріотипування. У більшості випадків виявляється каріотип 47, XXY або його мозаїчний варіант. Однак зустрічаються й інші цитогенетичні варіанти синдрому, наприклад, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Особливості гонадотропної та гонадної функцій

У препубертатному віці рівень ЛГ, ФСГ та Т у хлопчиків із синдромом Клайнфельтера зазвичай нормальний. До початку статевого дозрівання рівень ФСГ підвищується і до 14-15 років вже значно перевищує норму. Рівень тестостерону до моменту статевого дозрівання зазвичай підвищується, але його концентрація не досягає норми. Рівень ЛГ під час статевого дозрівання нормальний, але згодом, зі зниженням рівня тестостерону, концентрація ЛГ зростає. Реакція ЛГ та ФСГ на введення ГнРГ зазвичай носить гіперергічний характер вже на ранніх стадіях статевого дозрівання.

Процес формування андрогенного дефіциту, який є вторинним по відношенню до первинного пошкодження гермінального епітелію яєчок, наразі до кінця не вивчений. Рання загибель сперматогенного епітелію призводить до дефіциту клітин Сертолі, що секретують інгібін – природний регулятор секреції ФСГ у чоловіків. В результаті рівень ФСГ у пацієнтів підвищений з раннього статевого дозрівання. Однак вироблення тестостерону та секреція ЛГ не порушуються в перші роки статевого дозрівання та після статевого дозрівання, лише пізніше спостерігається зниження секреції тестостерону та збільшення секреції ЛГ – розвиток гіпергонадотропного гіпогонадизму. Очевидно, що гермінальний епітелій та клітини Сертолі мають певний трофічний вплив на інтерстиціальні клітини Лейдіга, а відсутність їх трофічного впливу робить нормальну секрецію тестостерону неможливою.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Диференціальна діагностика синдрому Клайнфельтера

У випадках, коли є ознаки синдрому Клайнфельтера з нормальним каріотипом (46, XY), необхідно виключити інші форми гіпогонадизму.

[ 23 ], [ 24 ]

Як лікується хвороба Клайнфельтера?

У період статевого дозрівання призначають курси андрогенів, що сприяє формуванню вторинних статевих ознак, але безпліддя не виліковується.

У підлітків із синдромом Клайнфельтера, незважаючи на часткову андрогенну недостатність, терапію ефірами тестостерону за стандартною схемою слід призначати з 13-14 років. Препарати андрогенів значно покращують адаптацію та інтелект підлітка, запобігають розвитку євнухоїдизму. Тривале спостереження за підлітками із синдромом Клайнфельтера показало, що рання терапія препаратами тестостерону значно підвищує інтелект дорослих пацієнтів, їхню працездатність та соціальну адаптацію.

[ 25 ]

Оцінка ефективності лікування

Критерієм ефективності лікування є розвиток вторинних статевих ознак.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ускладнення та побічні ефекти лікування

Введення ефірів тестостерону може спричинити затримку рідини та збудження в перші дні після ін'єкції.

Амбулаторне спостереження здійснюється ендокринологом.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Який прогноз при синдромі Клайнфельтера?

Синдром Клайнфельтера має різний прогноз і залежить від форми захворювання, поєднаних гормональних та соматичних порушень. Замісна терапія статевими гормонами є довічною.