Ексіджад

Ексіджад – це хелатний препарат.

Показання до застосування Ексіджад

Показаний для виведення надлишку заліза (у хронічній стадії), що виникає внаслідок багаторазових переливань крові (трансфузійний сидероз) – дітям старше 2 років, а також дорослим.

[ 1 ]

Форма випуску

Випускається у формі таблеток (об'ємом 125, 250 або 500 мг). Один блістер містить 7 таблеток. Одна упаковка містить 4 або 12 блістерів.

Фармакодинаміка

Деферасірокс – це пероральний потрійний ліганд із комплексоутворювальною дією. Він має сильну спорідненість до заліза (III) та синтезується з ним у пропорціях 2:1. Препарат збільшує швидкість виведення заліза (переважно з калом). Речовина має слабку спорідненість до міді та цинку, тому не здатна послідовно знижувати рівень цих металів у сироватці крові.

Під час тестування метаболізму заліза у людей з β-таласемією та перевантаженням залізом після прийому препарату в добових дозах (10, 20 та 40 мг/кг) середня ефективна екскреція заліза на добу становила 0,0119, 0,329 та 0,445 мг Fe/кг відповідно.

Було вивчено вплив препарату Ексіджад на дітей старше 2 років та дорослих (з перевантаженням залізом після переливань у хронічному ступені). Постійні переливання необхідні при таких патологіях: серповидноклітинна анемія, β-таласемія, а також при інших набутих та вроджених формах анемії (МДС, вроджений синдром Даймонда-Блекфана (гіпопластичний тип анемії), набута апластична анемія та інші рідкісні види анемії).

Щоденний прийом препарату в дозах 20 та 30 мг/кг протягом 1 року у людей, які страждають на β-таласемію, що супроводжується переливаннями крові, викликає зниження рівня накопиченого в організмі заліза. Внутрішньопечінковий показник цієї речовини знизився в середньому майже на 0,4 та 0,9 мг Fe/г сухого елемента печінки відповідно, а показники феритину в сироватці крові - майже на 36 та 926 мкг/л (відповідно до вищезазначених показників). У разі прийому препарату у вищезазначених дозах пропорції надходження/виведення елемента Fe становили 1,02 (нормальний рівень) та 1,67 (підвищений рівень виведення заліза). Ці показники спостерігалися при прийомі препарату пацієнтами з надлишком заліза при інших видах анемії.

Прийом препарату протягом 1 року у добовій дозі 10 мг/кг дозволив підтримувати внутрішньопечінковий рівень заліза на оптимальному рівні, а разом з цим і рівень речовини феритину в сироватці крові. Це сприяло досягненню рівноважного показника між цифрами екскреції/споживання Fe у людей, які рідко отримували переливання крові або переносили обмінні переливання.

Оскільки рівень феритину в сироватці крові (вимірюваний кожного наступного місяця) демонстрував зміни вмісту заліза в печінці, це вказує на те, що динаміка його концентрації може бути критерієм для оцінки терапевтичної ефективності препарату Ексіджад.

Фармакокінетика

Абсорбція активного компонента досить висока, середня швидкість досягнення пікової концентрації в плазмі становить приблизно 1,5-4 години. Абсолютна біодоступність (AUC) активної речовини після перорального застосування становить приблизно 70% (порівняно з внутрішньовенним введенням).

Рівень AUC збільшувався приблизно в 2 рази при прийомі з їжею, що містить високий відсоток жиру, а також збільшувався майже на 50% при прийомі зі стандартною їжею. Біодоступність AUC активного інгредієнта збільшувалася (приблизно на 13-25%) при прийомі за півгодини до їди (як при помірному, так і при високому відсотку жиру в їжі).

Загальна експозиція (AUC) препарату після застосування у формі суспензії з додаванням яблучного або апельсинового соку приблизно дорівнює експозиції препарату при застосуванні у формі водної суспензії (у цьому випадку відповідні відносні значення AUC будуть дорівнювати 103 та 90%).

У стаціонарному стані пікова концентрація та AUC 0-24 години речовини зростають з дозуванням майже лінійно. Деферасірокс накопичується в організмі з кумулятивним коефіцієнтом 1,3-2,3.

Діюча речовина добре синтезується з білками плазми (99%, майже повністю – з альбуміном). Має невеликий видимий об'єм розподілу – близько 14 літрів для дорослої людини.

Основним метаболічним шляхом речовини є глюкуронізація з подальшим виведенням з жовчю. Можлива декон'югація глюкуронатів усередині кишечника з подальшою реабсорбцією (ентерогепатичний тип рециркуляції). Глюкуронізація деферасіроксу переважно здійснюється елементом UGT1A1, а також, меншою мірою, елементом UGT1A3. Окислювальний процес метаболізму, опосередкований елементом CYP450, виражений слабо - приблизно 8%. Немає інформації, яка демонструє пригнічення або індукцію ферментів у разі прийому препарату в лікарських дозах. Уповільнення метаболізму активного компонента гідроксисечовиною не відбувалося під час тестування in vitro.

Деферасірокс та продукти його розпаду виводяться переважно з калом (приблизно 84% від загальної дози). Ниркова екскреція слабка, становить приблизно 8% дози. Середній період напіввиведення коливається від 8 до 16 годин.

Спосіб застосування та дози

Таблетки слід приймати натщесерце, один раз на день (приблизно за півгодини до їди). Рекомендується приймати ліки приблизно в один і той самий час щодня.

Препарат слід застосовувати після переливання 20+ одиниць еритроцитів (приблизно 100+ мл/кг) або за наявності клінічних показань, що свідчать про виникнення хронічного надлишку заліза (наприклад, якщо рівень феритину в сироватці крові перевищує 1000 мкг/л).

Необхідні розміри доз (в одиницях мг/кг) слід вимірювати та округляти якомога ближче до дози 1 цілої таблетки (125 або 250 або 500 мг).

Необхідна початкова добова доза становить 20 мг/кг.

Для людей, які отримують переливання еритроцитів у кількості понад 14 мл/кг на місяць (приблизно 4+ ОД/місяць для дорослого), можна розглянути можливість прийому початкової добової дози 30 мг/кг для зниження рівня.

Для пацієнтів, які отримують менше 7 мл/кг маси еритроцитів на місяць (менше 2 ОД/місяць для дорослого), розглядається варіант призначення 10 мг/кг з метою підтримки оптимального рівня речовини.

При застосуванні дефероксаміну для терапії у пацієнтів з прийнятним терапевтичним ефектом початкову дозу призначають у половині від раніше прийнятої дози (наприклад, пацієнту, який приймав 40 мг/кг препарату на добу (протягом 5 днів на тиждень або приблизно рівну кількість днів), дозволяється розпочати лікування з добової дози 20 мг/кг).

Вибір оптимальної дози. Рівень феритину в сироватці крові слід контролювати щомісяця, а дозу препарату коригувати кожні 3-6 місяців (за необхідності – якщо спостерігаються зміни рівня феритину).

Корекцію проводять поетапно – частинами по 5–10 мг/кг. Напрямок корекції вибирають залежно від терапевтичного впливу на пацієнта та цілей лікування (зниження або підтримка існуючого рівня заліза).

Якщо препарат не дає результатів при прийомі в дозі 30 мг/кг (рівень феритину в сироватці крові залишається ≥2500 мкг/л), необхідно збільшити його до 40 мг/кг. Забороняється ще більше збільшувати дозу, оскільки інформація про застосування препарату в сильніших дозах обмежена.

Для досягнення необхідного рівня феритину в сироватці крові (показник зазвичай знаходиться в межах 500-1000 мкг/л) слід розрахувати поетапне (на 5-10 мг/кг) зниження дозування препарату – це дозволить підтримувати рівень речовини в сироватці крові у вищевказаному діапазоні.

Якщо рівень феритину значно нижчий за 500 мкг/л, слід проконсультуватися з лікарем щодо припинення застосування препарату Ексіджад.

[ 3 ]

Використання Ексіджад під час вагітності

Клінічних даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Експериментальні випробування показали, що препарат має певну репродуктивну токсичність у дозах, що перевищують рекомендовану норму. Інформація щодо ризику ускладнень для організму людини відсутня.

Препарат не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, за винятком випадків, коли користь для жінки перевищує ризик потенційних побічних ефектів для плода.

Випробування показали, що активна речовина швидко та у великих кількостях потрапляє у грудне молоко. Впливу препарату на дитину не спостерігалося. Інформація щодо виведення компонента з грудним молоком відсутня. Жінкам, що годують грудьми та лікуються препаратом Ексіджад, рекомендується припинити грудне вигодовування на цей період часу.

Протипоказання

До протипоказань належать: непереносимість активного компонента та допоміжних елементів препарату. Також дитячий вік до 2 років, оскільки немає інформації про застосування препарату у вищезгаданої категорії пацієнтів.

Побічна дія Ексіджад

Наступні побічні ефекти можуть виникнути внаслідок застосування препарату Ексіджад:

• шлунково-кишковий тракт: блювання з нудотою, запор, діарея, метеоризм, біль у животі, гастрит та диспепсичні явища;
• психіка: розлади сну та тривожність;
• органи нервової системи: запаморочення з головним болем;
• органи зору: поява макулопатії та ранній розвиток катаракти;
• вестибулярний апарат та органи слуху: тимчасова втрата слуху;
• органи дихання: біль у гортані та глотці;
• печінка: розвиток гепатиту або жовчнокам'яної хвороби, а також підвищення рівня трансаміназ;
• органи сечовидільної системи: протеїнурія або підвищення рівня креатиніну;
• шкіра: свербіж або висип, порушення пігментації;
• інші: набряк, пірексія, відчуття втоми.

[ 2 ]

Передозування

Внаслідок передозування препаратом розвинулася субклінічна форма гепатиту. Після припинення прийому препарату симптоми гепатиту зникли без подальших ускладнень. В результаті одноразового застосування препарату в дозі 80 мг/кг у пацієнтів з перевантаженням залізом та β-таласемією виникла легка діарея разом з нудотою. Водночас здорові добровольці переносили одноразове застосування препарату в дозі не більше 40 мг/кг без ускладнень.

У разі гострого передозування можуть виникнути такі симптоми: головний біль, блювота разом з нудотою, а також діарея.

Щоб усунути ці симптоми, потрібно викликати блювоту або провести промивання шлунка. Потім призначається симптоматичне лікування.

Взаємодія з іншими препаратами

Спільне застосування препарату з антацидами, що містять алюміній, не вивчалося. Хоча Ексіджад має слабшу спорідненість до алюмінію порівняно із залізом, заборонено використовувати їх разом з антацидами, що містять алюміній.

Взаємодії препарату з дигоксином не відзначено.

Взаємодія препарату з вітаміном С не вивчалася, але при їхньому комбінованому застосуванні слід уникати прийому вітаміну в добовій дозі понад 200 мг.

Біодоступність активного компонента препарату збільшується в різному ступені при прийомі з їжею.

[ 4 ], [ 5 ]

Умови зберігання

Ліки зберігають у сухому та темному місці, недоступному для маленьких дітей. Температура не вище 30°C.

Термін придатності

Ексіджад придатний для використання протягом 3 років з дати його випуску.