Etomidat

Етомідат є карбоксильоване похідне імідазолу. Він складається з двох ізомерів, але тільки 11 (+) - ізомер є активною речовиною. Як мідазолам, що містить імідазольного кільце, препарати піддається внутрішньомолекулярної перебудови при фізіологічному рН, в результаті чого кільце закривається і молекула набуває жиророзчинні. Внаслідок нерастворимости в воді і нестабільності в нейтральному розчині ліки в основному випускається у вигляді 2% розчину, що містить на 35% обсягу пропіленгліколь. На відміну від тіопенталу натрію, етомідат хімічно сумісний з міорелаксантами, лідокаїном, вазоактивними ЛЗ.

Етомідат: місце в терапії

Введений в клінічну практику в 1972 р етомідат швидко завоював популярність серед анестезіологів завдяки своїм сприятливим фармакодинамическим і фармакокинетическим властивостями. Пізніше часті побічні ефекти привели до обмеження його використання. Однак в останні роки відбувся перегляд співвідношення користь / побічні ефекти, і етомідат знову почали застосовувати в клініці, оскільки:

• етомідат викликає швидке настання сну і мінімально впливає на гемодинаміку
• ймовірність і вираженість побічних ефектів виявилася перебільшеною;
• раціональне поєднання з іншими ЛЗ нівелює його побічні ефекти;
• поява нового розчинника (жирової емульсії) дозволило знизити частоту побічних ефектів.

В даний час він використовується головним чином при необхідності швидкої послідовної індукції і інтубації у пацієнтів з патологією серцево-судинної системи, реактивними захворюваннями дихальних шляхів, внутрішньочерепної гіпертензією.

Раніше етомідат також використовувався на етапі підтримки анестезії. Зараз через побічні ефекти для цієї мети він застосовується тільки при короткочасних втручаннях і діагностичних процедурах, де особливо важлива швидкість пробудження. Швидкість відновлення психомоторних функцій наближається до такої для метогексітал. Тривалість сну після одиночного індукційного введення лінійно залежить від дози - кожні 0,1 мг / кг введеного ЛЗ забезпечують приблизно 100 сек сну. Хоча немає переконливих даних, що підтверджують протиішемічні властивості етомідата, його широко використовують при нейрохірургічних судинних втручань. При цьому враховується і його здатність знижувати підвищений внутрішньочерепний тиск. У пацієнтів з травмою на тлі вживання алкоголю і / або наркотиків етомідат не викликає депресії гемодинаміки і не ускладнює післяопераційну оцінку психічного статусу. При використанні під час ЕСТ судоми можуть бути більш тривалими, ніж після введення інших гипнотиков.

Проведення седації шляхом безперервної інфузії етомідата зараз обмежена тимчасовими рамками. Короткочасна седація краща у кардіологічних пацієнтів з гемодинамічної нестабільністю.

Етомідат небажаний для підтримки анестезії і тривалої седації.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Вплив на центральну нервову систему

Етомідат надає гіпнотичний ефект, який в 6 разів сильніше, ніж у метогексітал, і в 25 разів - ніж у тіопенталу натрію. Аналгетичну активність він не володіє. Після в / в введення індукційної дози ЛЗ швидко настає сон (за один цикл передпліччя - мозок).

Вплив на мозковий кровотік

Етомідат володіє вазоконстрикторного дією на судини мозку і знижує МК (приблизно на 30%) і ПМОа (на 45%). Початково підвищений внутрішньочерепний тиск значно знижується (до 50% після введення великих доз), наближаючись до нормального, і залишається таким після інтубації. АТ не змінюється, тому ЦПД не змінюється або збільшується. Реакція судин на рівень вуглекислоти зберігається. Індукційна доза етомідата знижує внутрішньоочний тиск (на 30-60%) на період гіпнотичного дії ЛЗ.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Вплив на серцево-судинну систему

Мінімальний вплив етомідата на кровообіг є головною його перевагою перед іншими індукційними засобами. Основні параметри гемодинаміки залишаються незмінними при використанні звичайних індукційних доз (0,2-0,4 мг / кг) при некардіохірургіческіх втручаннях у кардіологічних пацієнтів. При введенні великих доз і у пацієнтів з ІХС зміни гемодинаміки мінімальні. АТ може знижуватися на 15% внаслідок зменшення ОПСС. Впливу на функцію скоротливості і провідності незначні. У хворих з ураженнями мітрального або аортального клапанів АТ знижується приблизно на 20% і може спостерігатися тахікардія. У геріатричних пацієнтів індукція етомідата, а також його підтримує інфузія викликає 50% зниження кровотоку і споживання кисню в міокарді.

Стабільність гемодинаміки частково визначається слабкою стимуляцією етомідата симпатичної нервової системи і барорецепторів. Внаслідок відсутності у ЛС анальгетических властивостей симпатичний відповідь на ларингоскопію і інтубаціютрахеї при індукції етомідата не запобігає.

Вплив на дихальну систему

Вплив етомідата на дихання виражена значно слабше, ніж при використанні барбітуратів. Відзначається короткий (3-5 хв) період гіпервентиляції за рахунок тахіпное. Іноді спостерігається короткий період апное, особливо при швидкому введенні ЛЗ. При цьому злегка збільшується РаСО2, але РаО2 не змінюється. Імовірність апное значно збільшується після премедикації і при коіндукціі.

Вплив на шлунково-кишковий тракт і нирки

Етомідат не впливає на функцію печінки і нирок навіть після багаторазового введення.

[17], [18], [19], [20]

Вплив на ендокринний відповідь

З'явилися в 1980-х роках дані про здатність етомідата пригнічувати синтез стероїдів послужили головною причиною скепсису щодо застосування цього ЛЗ. Однак більш пізні порівняльні дослідження дозволили прийти до висновків, що:

• після індукції етомідата адренокортікальная супрессия є відносно короткочасним феноменом;
• немає переконливих даних про несприятливий клінічному результаті, пов'язаному з індукцією етомідата;
• етомідат безпечний для використання при великих травматичних операціях щодо виникнення інфекційних ускладнень, інфаркту міокарда, гемодинамічних розладів.

[21], [22]

Вплив на нейром'язову передачу

Є дані про вплив етомідата на нейром'язовий блок, що викликається недеполяризуючими миорелаксантами.

Зокрема, ефект панкуронію зменшується, а рокуронію - посилюється.

[23], [24], [25], [26], [27]

Фармакокінетика

Етомідат вводиться тільки в / в, після чого швидко розподіляється в організмі, на 75% зв'язуючись з білками плазми. Жиророзчинні ліків помірна, при фізіологічному значенні рН крові ліки має низький ступінь іонізації. Обсяг розподілу в рівноважному стані великий і коливається від 2,5 до 4,5 л / кг. Кінетика етомідата краще описується трисекторна моделлю. У фазу початкового розподілу Т1 / 2 дорівнює приблизно 2,7 хв, у фазі перерозподілу - 29 хв, а в фазі елімінації - 2,9-3,5 год. Метаболізм етомідата відбувається в печінці, в основному естеразной гідролізом до відповідної карбоксильної кислоти ( основний неактивний метаболіт), а також шляхом N-деалкілування. Гіпотермія і зниження печінкового кровотоку можуть в значній мірі уповільнювати метаболізм етомідата.

Завдяки інтенсивному метаболізму печінковий кліренс досить високий (18-25 мл / хв / кг). Загальний кліренс етомідата приблизно в 5 разів вище, ніж тіопенталу натрію. Близько 2-3% ліків виводяться в незміненому вигляді нирками, решта виводиться у вигляді метаболіту з сечею (85%) і жовчю (10-13%).

Гипопротеинемия може служити причиною збільшення вільної фракції етомідата в крові і посилення фармакологічного ефекту. При цирозі печінки Vdss подвоюється, але кліренс не змінюється, тому Т1 / 2бета збільшується приблизно вдвічі. З віком відбувається зменшення обсягу розподілу і кліренсу етомідата. Основним механізмом швидкого припинення снодійного ефекту етомідата є перерозподіл його в інші, менш перфузіруемих тканини. Тому дисфункція печінки не робить істотного впливу на тривалість ефекту. Кумуляція ЛЗ незначна. Інтенсивний метаболізм в поєднанні з вже перерахованими особливостями етомідата дозволяють вводити ліки повторними дозами або продовженої інфузією.

Електроенцефалографічну картина

ЕЕГ при анестезії етомідата нагадує ефект барбітуратів. Первісне збільшення амплітуди альфа-хвиль змінюється гамма-хвильової активністю. Подальше поглиблення анестезії супроводжується періодичною появою спалахів супрессии. На відміну від тіопенталу натрію По-хвилі не реєструються. Етомідат викликає дозозалежне збільшення латентності і зниження амплітуди ранніх коркових відповідей на слухові імпульси. Амплітуда і латентність ССВП збільшуються, підвищуючи вірогідність їх моніторингу. Пізні відповіді стовбура мозку не змінюються. Амплітуда МВП знижується в меншій мірі, ніж при використанні пропофолу.

Етомідат викликає збільшення судомної активності в епілептичному вогнищі і може провокувати епілептичні припадки. Це знаходить застосування для топографічного уточнення ділянок, що підлягають оперативному видаленню. Висока частота миоклонических рухів при використанні етомідата не пов'язана з епілептіформноподобной активністю. Передбачається, що причиною може бути дисбаланс процесів гальмування і збудження в таламокортікальную взаємодії, усунення переважної впливу глибоких підкіркових структур на екстрапірамідну моторну активність.

Етомідат також зменшує вивільнення глутамату і дофаміну в зоні ішемії. Активація НМДА-рецепторів причетна до ішемічним пошкоджень мозку.

[28], [29]

Взаємодія

Відсутність анальгетіческого ефекту у етомідата визначає спільно з іншими користувачами з іншими ЛЗ, в першу чергу з опадами. Опіоїди нівелюють деякі небажані ефекти етомідата (біль при введенні, миоклонии), однак похідні фентанілу уповільнюють елімінацію етомідата. БД також сприяють зменшенню ймовірності миоклонии і, на відміну від опіоїдів, не підвищують ризик Потро. Можливе посилення ефектів гіпотензивних ЛЗ при спільному застосуванні з етомідата.

Одночасне застосування етомідата з кетаміном шляхом титрування доз зменшує коливання артеріального тиску, частоти серцевих скорочень і коронарного перфузійного тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Спільне використання з іншими в / в або інгаляційними анестетиками, опадами, нейролептиками, транквілізаторами змінює тимчасові характеристики відновлення в бік збільшення. На тлі прийому алкоголю дію етомідата потенцируется.

Особливі реакції

Біль при введенні

Біль відчувають 40-80% пацієнтів при введенні етомідата, розчиненого в пропіленгліколі (можна порівняти з диазепамом). Через 48-72 год може розвинутися поверхневий тромбофлебіт. Як і у випадку з іншими седативно-гіпнотичними ЛЗ (диазепамом, пропофолом), ймовірність болю знижується при використанні більших вен і попередньому введенні невеликих доз лідокаїну (20-40 мг) або опадів. Випадкове внутрішньоартеріальне введення етомідата не супроводжується місцевими або судинними ушкодженнями.

Ознаки порушення і миоклонии

Застосування етомідата супроводжується появою м'язових рухів на етапі індукції анестезії, частота яких широко варіює (від 0 до 70%). Виникнення міоклоній ефективно попереджається премедикацией, що включає БД або опіоїди (в т.ч. Трамадол). Премедикація також знижує ймовірність психомоторного збудження і післяопераційного делірію, які при використанні етомідата виникають частіше (до 80%), ніж після введення будь-яких інших розглянутих в / в гипнотиков. Частота міоклоній, болі при введенні і тромбофлебіти зменшуються при інфузійної техніці введення етомідата. Кашель і гикавка спостерігаються приблизно у 0-10% пацієнтів.

При введенні пропофолу міоклоній виникають рідше, ніж при введенні етомідата або метогексітал, але частіше, ніж після тіопенталу натрію. Вони спостерігаються короткочасно в момент індукції анестезії або при підтримці анестезії на фоні збереженого самостійного дихання. Порушення спостерігається рідко.

Пригнічення дихання

Етомідат рідко викликає апное і незначно пригнічує вентиляцію і газообмін.

Апное при використанні натрію оксибата виникає при досягненні стадії хірургічного сну (доза ЛЗ 250-300 мг / кг). В силу уповільненої пробудження після короткочасних втручань виникає необхідність підтримки прохідності дихальних шляхів і допоміжної ШВЛ.

Гемодинамічні зрушення

Етомідат незначно впливає на параметри гемодинаміки.

Алергічні реакції

При застосуванні етомідата алергічні реакції виникають рідко і обмежуються шкірними висипаннями. ЛЗ не викликає викиду гістаміну ні у здорових, ні у пацієнтів з реактивними захворюваннями дихальних шляхів. Частота виникнення кашлю і гикавки порівнянна з такою при індукції метогексіталом.

[30], [31]

Синдром післяопераційної нудоти і блювоти

Традиційно етомідат вважався ЛЗ, часто викликає синдром Потро. За даними раніше проведених досліджень, частота виникнення цього синдрому становила 30-40%, що вдвічі частіше, ніж після застосування барбітуратів. Спільне використання з опадами тільки збільшувало ймовірність Потро. Проте недавні дослідження поставили під сумнів високу еметогенность етомідата.

Реакції пробудження

При анестезії етомідата пробудження настає найбільш швидко, з чіткою орієнтуванням, ясним відновленням свідомості і розумових функцій. У рідкісних випадках можливі збудження, неврологічні і психічні порушення, астенія.

Інші ефекти

Тривала інфузія високих доз етомідата може призводити до ГІПЕРОСМОЛЯРНОЇ станом за рахунок розчинника пропіленгліколю (осмолярність ЛЗ дорівнює 4640-4800 мОсм / л). Цей небажаний ефект виражений значно менше у нової лікарської форми етомідата (ще не зареєстрованої в Росії), зробленої на основі среднецепочечних тригліцеридів, завдяки чому осмолярність ЛЗ знизилася до 390 мОсм / л.

Застереження

Необхідно враховувати такі фактори:

• вік. З віком тривалість дії етомідата може трохи збільшуватися. У дітей і у літніх пацієнтів індукційна доза етомідата не повинна перевищувати 0,2 мг / кг;
• тривалість втручання. При тривалому застосуванні етомідата можливі пригнічення стероїдогенезу в надниркових залозах, гіпотензія, дисбаланс електролітів і олігурія;
• супутні серцево-судинні захворювання. У пацієнтів з гіповолемією і при введенні великих індукційних доз етомідата (0,45 мг / кг) зниження артеріального тиску може бути значним і супроводжуватися зменшенням СВ. Для виконання кардіоверсії етомідат кращий з точки зору гемодинамической стабільності, але може ускладнювати оцінку електрокардіограми (ЕКГ) при виникненні міоклоній;
• супутні захворювання органів дихання не роблять істотного впливу на режим дозування етомідата;
• супутні захворювання печінки. При цирозі відбувається збільшення обсягу розподілу етомідата, а кліренс не змінюється, тому його Т1 / 2 може бути значно збільшений;
• захворювання, що супроводжуються гипоальбуминемией, є причиною посилення ефектів етомідата. ГОМК може опосередковано посилювати діурез;
• дані про безпеку етомідата для плода відсутні. Поодинокі згадки свідчать про його протипоказання до застосування під час вагітності та лактації. Для знеболення під час пологів його застосування недоцільно через відсутність анальгетичної активності;
• внутрішньочерепна патологія. Слід обережно використовувати етомідат у пацієнтів з судорожним синдромом в анамнезі;
• анестезія в амбулаторних умовах. Незважаючи на відмінні фармакокінетичні характеристики, широке використання етомідата в поліклінічних умовах обмежена високою частотою реакцій збудження. Спільне застосування опіоїдів і БД подовжує терміни відновлення. Це позбавляє етомідат переваг при використанні його в стаціонарах одного дня;

[32], [33]