Етомідат

Етомідат – карбоксильована похідна імідазолу. Він складається з двох ізомерів, але лише 11(+)-ізомер є активною речовиною. Як і мідазолам, який містить імідазольне кільце, препарати зазнають внутрішньомолекулярної перебудови при фізіологічному pH, в результаті чого кільце замикається, і молекула стає жиророзчинною. Через нерозчинність у воді та нестабільність у нейтральному розчині препарат переважно виробляється у вигляді 2% розчину, що містить пропіленгліколь на 35% від свого об'єму. На відміну від тіопенталу натрію, етомідат хімічно сумісний з міорелаксантами, лідокаїном та вазоактивними препаратами.

Етомідат: місце в терапії

Введений у клінічну практику в 1972 році, етомідат швидко здобув популярність серед анестезіологів завдяки своїм сприятливим фармакодинамічним та фармакокінетичним властивостям. Пізніше часті побічні ефекти призвели до обмежень на його використання. Однак в останні роки співвідношення користі/побічних ефектів було переглянуто, і етомідат знову набув клінічного застосування, оскільки:

• Етомідат викликає швидке засинання та має мінімальний вплив на гемодинаміку
• ймовірність та тяжкість побічних ефектів виявилися перебільшеними;
• раціональне поєднання з іншими препаратами нейтралізує його побічні ефекти;
• Поява нового розчинника (жирової емульсії) зменшила частоту побічних ефектів.

Наразі його використовують переважно тоді, коли потрібна швидка послідовна індукція та інтубація у пацієнтів із серцево-судинною патологією, реактивними захворюваннями дихальних шляхів та внутрішньочерепною гіпертензією.

Раніше етомідат також застосовувався на етапі підтримки анестезії. Зараз, через побічні ефекти, його використовують для цієї мети лише при короткочасних втручаннях та діагностичних процедурах, де особливо важлива швидкість пробудження. Швидкість відновлення психомоторних функцій близька до такої у метогекситалу. Тривалість сну після одноразового індукційного введення лінійно залежить від дози – кожні 0,1 мг/кг введеного препарату забезпечують приблизно 100 сек сну. Хоча переконливих даних, що підтверджують антиішемічні властивості етомідату, немає, він широко використовується при нейрохірургічних судинних втручаннях. При цьому враховується також його здатність знижувати підвищений внутрішньочерепний тиск. У пацієнтів з травмами на тлі вживання алкоголю та/або наркотиків етомідат не викликає гемодинамічної депресії та не ускладнює післяопераційну оцінку психічного стану. При застосуванні під час електросудомної терапії судоми можуть бути тривалішими, ніж після введення інших снодійних засобів.

Седація за допомогою безперервної інфузії етомідату наразі обмежена часовими рамками. Короткочасна седація є кращою для пацієнтів із серцевими захворюваннями та гемодинамічною нестабільністю.

Етомідат не рекомендується для підтримки анестезії або тривалої седації.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Вплив на центральну нервову систему

Етомідат має снодійний ефект, який у 6 разів сильніший за метогекситал та у 25 разів сильніший за тіопентал натрію. Він не має знеболювальної активності. Після внутрішньовенного введення індукційної дози препарату сон настає швидко (за один цикл «передпліччя-мозок»).

Вплив на мозковий кровотік

Етомідат має вазоконстрикторну дію на судини головного мозку та знижує внутрішньочерепний тиск (приблизно на 30%) та внутрішньочерепний тиск (на 45%). Спочатку підвищений внутрішньочерепний тиск значно знижується (до 50% після введення великих доз), наближаючись до норми, і залишається таким після інтубації. АТ не змінюється, отже, ЦПТ не змінюється або підвищується. Реакція судин на рівень вуглекислого газу зберігається. Індукційна доза етомідату знижує внутрішньоочний тиск (на 30-60%) на період снодійної дії препарату.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Вплив на серцево-судинну систему

Мінімальний вплив етомідату на кровообіг є його головною перевагою перед іншими індукційними засобами. Основні гемодинамічні параметри залишаються незмінними при використанні звичайних індукційних доз (0,2-0,4 мг/кг) у некардіологічних операціях у кардіологічних пацієнтів. При введенні великих доз та у пацієнтів з ішемічною хворобою серця зміни гемодинаміки мінімальні. Артеріальний тиск може знизитися на 15% через зниження загального периферичного судинного опору. Вплив на скоротливість та провідну функцію незначний. У пацієнтів з хворобою мітрального або аортального клапана артеріальний тиск знижується приблизно на 20% та може виникнути тахікардія. У геріатричних пацієнтів індукція етомідатом, а також його підтримуюча інфузія, викликає 50% зниження кровотоку та споживання кисню в міокарді.

Гемодинамічна стабільність частково визначається слабкою стимуляцією симпатичної нервової системи та барорецепторів етомідатом. Через відсутність анальгетичних властивостей препарату, симпатична реакція на ларингоскопію та інтубацію трахеї не запобігається індукцією етомідатом.

Вплив на дихальну систему

Вплив етомідату на дихання значно слабший, ніж при застосуванні барбітуратів. Спостерігається короткий (3-5 хв) період гіпервентиляції, спричинений тахіпное. Іноді спостерігається короткий період апное, особливо при швидкому введенні препарату. У цьому випадку PaCO2 дещо збільшується, але PaO2 не змінюється. Ймовірність апное значно зростає після премедикації та коіндукції.

Вплив на шлунково-кишковий тракт та нирки

Етомідат не впливає на функцію печінки та нирок навіть після багаторазового застосування.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Вплив на ендокринну відповідь

Дані, що з'явилися в 1980-х роках, про здатність етомідату пригнічувати синтез стероїдів послужили основною причиною скептицизму щодо застосування цього препарату. Однак пізніші порівняльні дослідження призвели до висновку, що:

• після індукції етомідатом пригнічення функції надниркових залоз є відносно короткочасним явищем;
• немає переконливих доказів несприятливого клінічного результату, пов'язаного з індукцією етомідатом;
• Етомідат безпечний для застосування під час важких травматичних операцій з точки зору виникнення інфекційних ускладнень, інфаркту міокарда та гемодинамічних порушень.

[ 21 ], [ 22 ]

Вплив на нервово-м'язову передачу

Існують дані про вплив етомідату на нервово-м'язову блокаду, спричинену недеполяризуючими міорелаксантами.

Зокрема, ефект панкуронію зменшується, тоді як ефект рокуронію посилюється.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Фармакокінетика

Етомідат вводять лише внутрішньовенно, після чого він швидко розподіляється в організмі, зв'язуючись на 75% з білками плазми. Розчинність препарату в ліпідах помірна; при фізіологічному pH крові препарат має низький ступінь іонізації. Об'єм розподілу в стаціонарному стані великий і коливається від 2,5 до 4,5 л/кг. Кінетика етомідату найкраще описується трисекторною моделлю. У початковій фазі розподілу T1/2 становить приблизно 2,7 хв, у фазі перерозподілу - 29 хв, а у фазі виведення - 2,9-3,5 год. Етомідат метаболізується в печінці, переважно шляхом гідролізу естеразою до відповідної карбонової кислоти (основного неактивного метаболіту), а також шляхом N-деалкілування. Гіпотермія та зниження печінкового кровотоку можуть значно уповільнити метаболізм етомідату.

Через інтенсивний метаболізм печінковий кліренс досить високий (18-25 мл/хв/кг). Загальний кліренс етомідату приблизно в 5 разів вищий, ніж кліренс тіопенталу натрію. Близько 2-3% препарату виводиться нирками у незміненому вигляді, решта виводиться у вигляді метаболіту з сечею (85%) та жовчю (10-13%).

Гіпопротеїнемія може спричинити збільшення вільної фракції етомідату в крові та посилення фармакологічного ефекту. При цирозі печінки Vdss подвоюється, але кліренс не змінюється, тому T1/2β збільшується приблизно вдвічі. З віком об'єм розподілу та кліренс етомідату зменшуються. Основним механізмом швидкого припинення снодійного ефекту етомідату є його перерозподіл в інші, менш перфузовані тканини. Тому порушення функції печінки суттєво не впливає на тривалість ефекту. Кумуляція препарату незначна. Інтенсивний метаболізм у поєднанні з уже перерахованими особливостями етомідату дозволяють вводити препарат у повторних дозах або шляхом тривалої інфузії.

Електроенцефалографічна картина

ЕЕГ під час етомідатного наркозу нагадує ефект барбітуратів. Початкове збільшення амплітуди альфа-хвиль замінюється гамма-хвильовою активністю. Подальше поглиблення анестезії супроводжується періодичними сплесками пригнічення. На відміну від тіопенталу натрію, B-хвилі не реєструються. Етомідат викликає дозозалежне збільшення латентності та зменшення амплітуди ранніх коркових відповідей на слухові імпульси. Амплітуда та латентність SSEP збільшуються, що підвищує надійність їх моніторингу. Пізні реакції стовбура мозку не змінюються. Амплітуда MEP зменшується меншою мірою, ніж при застосуванні пропофолу.

Етомідат посилює судомну активність в епілептичному вогнищі та може провокувати епілептичні напади. Це використовується для топографічного уточнення ділянок, що підлягають хірургічному видаленню. Висока частота міоклонічних рухів при застосуванні етомідату не пов'язана з епілептиформною активністю. Передбачається, що причиною може бути дисбаланс у процесах гальмування та збудження в таламокортикальній взаємодії, усунення супресивного впливу глибоких підкіркових структур на екстрапірамідну рухову активність.

Етомідат також зменшує вивільнення глутамату та дофаміну в зоні ішемії. Активація NMDA-рецепторів бере участь в ішемічному пошкодженні мозку.

[ 28 ], [ 29 ]

Взаємодія

Відсутність знеболювального ефекту етомідату визначає необхідність його спільного застосування з іншими препаратами, насамперед з опіоїдами. Опіоїди нейтралізують деякі небажані ефекти етомідату (біль при введенні, міоклонус), але похідні фентанілу уповільнюють виведення етомідату. БД також допомагають зменшити ймовірність міоклонуса та, на відміну від опіоїдів, не збільшують ризик ПОНБ. Можливе посилення дії антигіпертензивних препаратів при спільному застосуванні з етомідатом.

Спільне застосування етомідату з кетаміном шляхом титрування доз зменшує коливання артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та коронарного перфузійного тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Спільне застосування з іншими внутрішньовенними або інгаляційними анестетиками, опіоїдами, нейролептиками, транквілізаторами змінює часові характеристики відновлення у бік збільшення. На тлі вживання алкоголю дія етомідату посилюється.

Спеціальні реакції

Біль при введенні

Біль відчувають 40-80% пацієнтів при введенні етомідату, розчиненого в пропіленгліколі (порівнянного з діазепамом). Поверхневий тромбофлебіт може розвинутися через 48-72 години. Як і при застосуванні інших седативно-снодійних препаратів (діазепам, пропофол), ймовірність виникнення болю зменшується шляхом використання більших вен та попереднього введення невеликих доз лідокаїну (20-40 мг) або опіоїдів. Випадкове внутрішньоартеріальне введення етомідату не супроводжується місцевим або судинним пошкодженням.

Ознаки збудження та міоклонуса

Застосування етомідату супроводжується появою м’язових рухів на етапі введення в анестезію, частота яких коливається в широких межах (від 0 до 70%). Виникнення міоклонусів ефективно запобігається премедикацією, включаючи бісфенол-3-азанідин або опіоїди (включаючи трамадол). Премедикація також знижує ймовірність психомоторного збудження та післяопераційного делірію, які виникають частіше (до 80%) при застосуванні етомідату, ніж після введення будь-яких інших розглянутих внутрішньовенних снодійних засобів. Частота міоклонусів, болю під час введення та тромбофлебіту знижуються при інфузійній техніці введення етомідату. Кашель та гикавка спостерігаються приблизно у 0-10% пацієнтів.

При застосуванні пропофолу міоклонус виникає рідше, ніж при застосуванні етомідату або метогекситалу, але частіше, ніж після застосування тіопенталу натрію. Він спостерігається короткочасно під час введення анестезії або під час підтримки анестезії на тлі збереженого спонтанного дихання. Збудження спостерігається рідко.

Пригнічення дихання

Етомідат рідко викликає апное та незначно пригнічує вентиляцію та газообмін.

Апное при застосуванні оксибату натрію виникає при досягненні стадії хірургічного сну (доза LS 250-300 мг/кг). Через повільне пробудження після короткочасних втручань виникає необхідність у підтримці прохідності дихальних шляхів та допоміжній штучній вентиляції легень.

Гемодинамічні зрушення

Етомідат має незначний вплив на гемодинамічні параметри.

Алергічні реакції

При застосуванні етомідату алергічні реакції трапляються рідко та обмежуються шкірними висипаннями. Препарат не викликає вивільнення гістаміну у здорових людей або у пацієнтів з реактивними респіраторними захворюваннями. Частота кашлю та гикавки порівнянна з такою при індукції метогекситалом.

[ 30 ], [ 31 ]

Післяопераційний синдром нудоти та блювання

Традиційно етомідат вважався препаратом, який часто викликає синдром ПОНВ. Згідно з попередніми дослідженнями, частота цього синдрому становила 30-40%, що вдвічі частіше, ніж після застосування барбітуратів. Спільне застосування з опіоїдами лише збільшувало ймовірність ПОНВ. Однак нещодавні дослідження поставили під сумнів високу еметогенність етомідату.

Реакції пробудження

При етомідатному наркозі пробудження відбувається найшвидше, з чіткою орієнтацією, чітким відновленням свідомості та психічних функцій. У рідкісних випадках можливі збудження, неврологічні та психічні розлади, астенія.

Інші ефекти

Тривала інфузія високих доз етомідату може призвести до гіперосмолярного стану через розчинник пропіленгліколь (осмолярність препарату становить 4640-4800 мОсм/л). Цей небажаний ефект значно менш виражений у новій лікарській формі етомідату (ще не зареєстрованій у Росії), виготовленій на основі середньоланцюгових тригліцеридів, завдяки чому осмолярність препарату знизилася до 390 мОсм/л.

Застереження

Необхідно враховувати такі фактори:

• вік. Тривалість дії етомідату може дещо збільшуватися з віком. У дітей та пацієнтів літнього віку індукційна доза етомідату не повинна перевищувати 0,2 мг/кг;
• тривалість втручання. При тривалому застосуванні етомідату можливі пригнічення стероїдогенезу в надниркових залозах, гіпотензія, порушення електролітного балансу та олігурія;
• супутні серцево-судинні захворювання. У пацієнтів з гіповолемією та при введенні великих індукційних доз етомідату (0,45 мг/кг) зниження артеріального тиску може бути значним та супроводжуватися зменшенням серцевого викиду. Для кардіоверсії етомідат є кращим з точки зору гемодинамічної стабільності, але він може ускладнити оцінку електрокардіограми (ЕКГ) у разі виникнення міоклонуса;
• супутні захворювання дихальних шляхів не мають суттєвого впливу на режим дозування етомідату;
• супутні захворювання печінки. При цирозі об'єм розподілу етомідату збільшується, а кліренс не змінюється, тому його T1/2 може бути значно збільшений;
• захворювання, що супроводжуються гіпоальбумінемією, є причиною посилення ефектів етомідату. ГОМК може опосередковано збільшувати діурез;
• Дані щодо безпеки етомідату для плода відсутні. Окремі посилання вказують на його протипоказання до застосування під час вагітності та лактації. Його використання для знеболення під час пологів недоцільне через відсутність аналгетичної активності;
• внутрішньочерепна патологія. Етомідат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із судомами в анамнезі;
• анестезія в амбулаторних умовах. Незважаючи на чудові фармакокінетичні характеристики, широке застосування етомідату в амбулаторних умовах обмежене високою частотою реакцій збудження. Комбіноване застосування опіоїдів та БД подовжує період відновлення. Це позбавляє етомідат його переваг при використанні в денних стаціонарах;

[ 32 ], [ 33 ]