Гонадотропна недостатність

Гонадотропна недостатність – це форма ановуляторного безпліддя, що характеризується ураженням центральних ланок репродуктивної системи, що призводить до зниження секреції гонадотропних гормонів.

Секреція ГнРГ гіпоталамусом є ключовою для встановлення та підтримки нормальної функції гонад.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епідеміологія

Гонадотропна недостатність зустрічається у 15–20% жінок з аменореєю.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Стадії

Залежно від результатів гормонального дослідження розрізняють такі ступені тяжкості гонадотропної недостатності:

• легкий (ЛГ 3,0–5,0 МО/л, ФСГ 1,75–3,0 МО/л, естрадіол 50–70 пмоль/л);
• середній (ЛГ 1,5–3,0 МО/л, ФСГ 1,0–1,75 МО/л, естрадіол 30–50 пмоль/л);
• тяжкий (ЛГ < 1,5 МО/л, ФСГ < 1,0 МО/л, естрадіол < 30 пмоль/л).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Форми

Розрізняють такі форми гонадотропної недостатності:

• гіпоталамічний;
• гіпофіз.

[ 15 ], [ 16 ]

Діагностика гонадотропної недостатності

Відсутність впливу естрогенів на жіночий організм зумовлює характерні особливості фенотипу: євнухоїдний тип статури – високий зріст, довгі кінцівки, рідке оволосіння на лобку та під пахвами, гіпоплазія молочних залоз, статевих губ, зменшення розмірів матки та яєчників. Вираженість клінічних симптомів залежить від ступеня гонадотропної недостатності.

Клінічно аменорея характерна для пацієнток з гонадотропною недостатністю: первинна у 70% випадків, вторинна у 30% випадків (більш характерна для гіпоталамічної форми).

Спеціальні методи дослідження

• Діагноз встановлюється на основі результатів гормонального дослідження. Як правило, рівні ЛГ (< 5 МО/л), ФСГ (< 3 МО/л) та естрадіолу (< 100 пмоль/л) у сироватці крові низькі, при нормальних концентраціях інших гормонів.
• УЗД органів малого тазу (для визначення ступеня гіпоплазії матки та яєчників).
• Ліпідограма.
• Дослідження мінеральної щільності кісток (для виявлення та запобігання можливим системним порушенням, спричиненим тривалою гіпоестрогенією).
• Дослідження спермограми чоловіка/дружини та прохідності маткових труб жінки з метою виключення інших факторів безпліддя.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики гіпоталамічної та гіпофізарної форми гонадотропної недостатності використовується тест з агоністом гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) (наприклад, трипторелін внутрішньовенно 100 мкг одноразово). Тест вважається позитивним, якщо у відповідь на введення препаратів (ЛП) на 30-45-й хвилині дослідження відзначається підвищення концентрації ЛГ та ФСГ щонайменше в 3 рази. Негативний тест свідчить про гіпофізарну форму недостатності, позитивний – про збережену функцію гіпофіза та пошкодження гіпоталамічних структур.

Лікування гонадотропної недостатності

Лікування безпліддя, спричиненого гонадотропною недостатністю, проводиться у 2 етапи:

• 1 етап – підготовчий;
• 2 етап – індукція овуляції.

На підготовчому етапі проводиться циклічна замісна гормональна терапія для формування жіночого фенотипу, збільшення розмірів матки, проліферації ендометрію, активації рецепторного апарату в органах-мішенях, що підвищує ефективність подальшої стимуляції овуляції. Переважно використовувати натуральні естрогени (естрадіол, естрадіолу валерат) та гестагени (дидрогестерон, прогестерон). Тривалість підготовчої терапії залежить від ступеня тяжкості гіпогонадизму та становить 3-12 місяців.

Препарати вибору:

• естрадіол перорально 2 мг 1-2 рази на день, курс 15 днів або
• естрадіолу валерат перорально 2 мг 1-2 рази на день, курс 15 днів, потім
• дидрогестерон перорально 10 мг 1-2 рази на день, курс 10 днів або
• прогестерон перорально 100 мг 2-3 рази на день, або вагінально 100 мг 2-3 рази на день, або внутрішньом'язово 250 мг 1 раз на день, курс 10 днів. Введення естрогенів починають на 3-5-й день менструальноподібної реакції.

Альтернативні препарати:

Схема 1:

• естрадіол 2 мг один раз на день, курс 14 днів, потім
• естрадіол/дидрогестерон 2 мг/10 мг один раз на день, курс 14 днів.

Схема 2:

• естрадіолу валерат перорально 2 мг один раз на день, курс 70 днів, потім
• естрадіолу валерат/медроксипрогестерон перорально 2 мг/20 мг один раз на день, курс 14 днів, потім
• плацебо 1 раз на день, курс 7 днів. Схема 3:
• естрадіолу валерат перорально 2 мг один раз на день, курс 11 днів;
• естрадіолу валерат/норгестрел перорально 2 мг/500 мкг один раз на день, курс 10 днів, потім перерва 7 днів.

Після завершення першого етапу проводиться індукція овуляції, основними принципами якої є адекватний вибір препарату та його початкової дози та ретельний клініко-лабораторний моніторинг стимульованого циклу.

Препаратами вибору на цьому етапі є менотропіни.

• Менотропіни в/м 150-300 МО один раз на день в один і той же час з 3-го по 5-й день менструальноподібної реакції. Початкова доза залежить від ступеня гонадотропної недостатності. Адекватність дози оцінюється за динамікою росту фолікулів (зазвичай 2 мм/день). При повільному зростанні фолікулів дозу збільшують на 75 МО, при занадто швидкому зростанні – зменшують на 75 МО. Препарат вводять до формування зрілих фолікулів діаметром 18-20 мм, потім одноразово вводять хоріонічний гонадотропін людини в/м 10 000 МО.

Після підтвердження овуляції підтримується лютеїнова фаза циклу:

• дидрогестерон перорально 10 мг 1-3 рази на день, курс 10-12 днів або
• прогестерон перорально 100 мг 2-3 рази на день, або вагінально 100 мг 2-3 рази на день, або внутрішньом'язово 250 мг 1 раз на день, курс 10-12 днів.

За відсутності симптомів гіперстимуляції яєчників можливе використання:

• людський хоріонічний гонадотропін внутрішньом'язово 1500–2500 МО один раз на день на 3,5 та 7 день лютеїнової фази.

Якщо перший курс неефективний, проводяться повторні курси індукції овуляції за відсутності кіст яєчників.

Альтернативною схемою індукції овуляції є застосування агоністів ГнРГ (ефективних лише в гіпоталамічній формі), які вводять внутрішньовенно з 3-го по 5-й день менструальноподібної реакції протягом 20-30 днів у пульсуючому режимі (1 доза протягом 1 хв кожні 89 хв) за допомогою спеціального апарату. Якщо перший курс неефективний, проводять повторні курси індукції овуляції за відсутності кіст яєчників.

Не рекомендується використовувати антиестрогени для стимуляції овуляції у випадках гонадотропної недостатності.

Прогноз

Ефективність лікування залежить від ступеня гонадотропної недостатності, віку жінки та адекватності підготовчої терапії.

При гіпофізарній формі гонадотропної недостатності індукція овуляції менотропінами призводить до вагітності у 70–90% жінок.

При гіпоталамічній формі індукція овуляції менотропінами ефективна у 70% жінок, а індукція пульсуючим введенням агоніста ГнРГ ефективна у 70–80% жінок.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]