Гранулематоз Вегенера: причини, симптоми, діагностика, лікування

Гранулематоз Вегенера (син .: гангренесцірующая гранульома, центрофаціальная гранульома) - важке, спонтанно виникає аутоімунне гранулематозное захворювання, в основі якого лежить некротичний васкуліт з ураженням дрібних судин верхніх дихальних шляхів, особливо слизової оболонки порожнини носа і нирок.

Епідеміологія гранулематоза Вегенера

Гранулематоз Вегенера зустрічається досить рідко, в однаковій мірі у чоловіків і жінок (середній вік - 25-45 років). Захворюваність становить 0,05-3 на 100 000 чоловік.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини гранулематоза Вегенера

Причина розвитку гранулематоза Вегенера захворювання залишається невідомою.

Гранулематоз Вегенера відноситься до АNСА-асоційованим васкулітів, тому специфічним маркером даного захворювання можна розглядати виявлення в сироватці крові АNСА, які служать патогенетическими факторами захворювання. При захворюванні порушуються процеси регуляції продукції цитокінів (ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-12).

Патоморфологічні зміни представлені фібриноїдним некрозом судинної стінки з розвитком навколо некротичних вогнищ пери васкулярної лейкоцитарної інфільтрації і подальшим формуванням гранульом, що містять макрофаги, лімфоцити і гігантські багатоядерні клітини.

[8], [9], [10]

Патоморфологія гранулематоза Вегенера

Виявляють два типи змін: некротическую гранульому і некротичний васкуліт. Гранулема є фокус некрозу різних розмірів, оточений поліморфно-ядерних інфільтратом, що містить нейтрофіли, лімфоцити і плазматичні клітини, зрідка - еозинофільні гранулоцити. Епітеліоїдних клітин небагато або вони відсутні. Зустрічаються багатоядерні гігантські клітини типу чужорідних тіл. Некротизуючий васкуліт вражає дрібні артерії і вени, в яких послідовно розвиваються альтеративні, ексудативні і проліферативні зміни. Характерний фібриноїдний некроз стінок судин, які інфільтруються в основному неітрофільнимі гранулоцитами з розпадом ядер ( "ядерна пил"). Деструкція стінок може супроводжуватися тромбозом судини з утворенням гострих, іноді розриваються аневризм, що веде до крововиливів. Особливо поширеними при гранулематозі Вегенера є васкуліти мікроциркуляторного русла в основному продуктивного характеру, що локалізуються в нирках, легенях і підшкірному жировому шарі. У шкірі визначається некротичний васкуліт з тромбозом і центральним виразкою, в тому числі в осередках пурпура. В області виразкових поразок, шкірних і підшкірних вузлів, як правило, виявляють некротичні гранульоми і некротичний васкуліт. Проліферація внутрішньої оболонки судин може призводити до облітерації їх просвітів.

Диференціюють захворювання від вузликового периартериита, при якому також уражуються артерії і вени, переважно середнього калібру, і спостерігаються некротичні гранулематозні зміни. Однак при гранулематозі Вегенера більше, ніж при периартеріїті, втягуються дрібні артерії і вени, а гранульоми завжди піддаються некрозу. У ранніх стадіях диференціювати ці два захворювання дуже важко, пізніше при гранулематозі Вегенера зазвичай знаходять гранульоми з еозинофільними гранулоцитами, а також радіально розташовані навколо зони некрозу епітеліоїдних і гігантські клітини.

Гістогенез гранулематоза Вегенера

Більшість авторів пов'язують патогенез гранулематоза Вегенера з імунними порушеннями, що призводять до гиперергической судинної реакції, що доводять виявленням методом імунофлюоресценції фіксованих імунних комплексів (IgG) і компонентів комплементу (С3) в осередках ураження, зокрема в нирках. Виявлено депозити гранулярного характеру вздовж базальних мембран, що представляють собою імунні комплекси. Комплекси антиген-антитіло знайдені при електронній мікроскопії субепідермально. С.В. Грязнов і співавт. (1987) вважають, що при цьому захворюванні змінена антибактеріальна зашита, можливо, внаслідок дефекту нейтрофілів, що сприяє розвитку інфекції. Виявлено цітофільние аутоантитіла до цитоплазматическим структурам нейтрофілів (ANCA) і в меншій мірі моноцитів, що розглядаються раніше як специфічні для цього захворювання, проте в даний час їх специфічність ставиться під сумнів, так як ці антитіла виявляють при інших васкулітах (артеріїт Такаясу, артеріїт Кавасакі і ін.).

Симптоми гранулематоза Вегенера

Частіше розвивається у дорослих, але може спостерігатися і у дітей. Розрізняють генералізовану, прикордонну і локалізовану (злоякісна гранульома лиця) форми. Деякі автори вважають локалізовану форму самостійним захворюванням. При генералізованої формі, окрім некротичних уражень слизових оболонок носа, його пазух, верхніх дихальних шляхів, що призводять до великих руйнувань, спостерігаються зміни внутрішніх органів (легень, нирок, кишечника), обумовлені ураженням дрібних артерій і вен. У легенях виявляють кальцифіковані вогнища, в нирках - вогнищевий або дифузний гломерулонефрит. При прикордонній формі спостерігаються важко протікають легеневі і позалегеневі (включаючи шкіру) зміни, але без вираженого ураження нирок. При локалізованої формі домінують шкірні зміни з різко вираженою деструкцією тканин обличчя.

Основні клінічні симптоми гранулематоза Вегенера включають виразково-некротичні зміни верхніх дихальних шляхів (виразково-некротичний риніт, ларингіт, синусит), трахеї і бронхів, ураження легень і нирок.

Тривалий час вважали, що при гранулематозі Вегенера патологічні зміни з боку серця зустрічаються досить рідко і вони не впливають па прогноз. Це пов'язано з мало- або безсимптомним перебігом ураження серця, Так, для гранулематоза Вегенера характерно безсимптомний перебіг коронарііта; описані випадки розвитку безболевого інфаркту міокарда. Однак показано, що ураження коронарних артерій зустрічається у 50% хворих (поданням серій аутопсії). Більш типовим результатом коронарііта може бути дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП). Зрідка відзначають гранулематозний міокардит, клапанні пороки і перикардит, що можна пояснити залученням дрібних а арepіол клапанного апарату і перикарда. АГ відзначають у хворих на генералізований варіантом захворювання при залученні в патологічний процес нирок.

Шкіра втягується в процес вдруге приблизно у 50% хворих. Відзначаються великі виразково-некротичні ураження центральної частини обличчя як наслідок поширення процесу з порожнини носа; виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота; головним чином, на пізніх стадіях процесу можуть бути поліморфні висипання: петехії, екхімози, ерітемато-папульозні, Нодулярний-некротичні елементи, виразково-некротичні ураження типу гангренозний піодермії на тулуб і дистальних ділянках кінцівок. Прогноз несприятливий. Описано розвиток на тлі імуносупресивної терапії захворювання генералізованого пухлинного процесу у вигляді злоякісного гистиоцитоза.

Подібне ураження шкіри, але, як правило, без геморагічного компонента, може спостерігатися при так званому гранулематозному лімфоматоіде, що відрізняється від гранулематоза Вегенера переважним ураженням легень без змін верхніх дихальних шляхів і, можливо, нирок, підвищеним ризиком розвитку лімфом. Наявністю в поліморфних инфильтратах атипових лімфоцитів.

Класифікація гранулематоза Вегенера

Залежно від клінічної картини виділяють локалізовану (ізольоване ураження ЛОР-органів, очей), обмежену (системні прояви без гломерулонефриту) і генералізовану форми. У 1976 р була запропонована ЕLК-класифікація (Dе Rеmее R. Еt аl.), Згідно з якою виділяють «неповний» (ізольоване ураження ЛОР-органів або легких) і «повний» (ураження двох або трьох органів: Е - ЛОР-органів , L - легкі, К - нирки) варіанти.

[11], [12], [13], [14]

Діагностика гранулематоза Вегенера

Лабораторні дані не мають специфічних для гранулематоза Вегенера відхилень.

• Клінічний аналіз крові (нормохромнаяанемія легкого ступеня, нейтрофільний лейкоцитоз, тромбоцитоз, збільшення ШОЕ).
• Біохімічний аналіз крові (збільшення рівня С-реактивного білка, який корелює зі ступенем активності захворювання).
• Імунологічне дослідження (виявлення ANCA в сироватці крові).

Для морфологічного підтвердження діагнозу гранулематоза Вегенера хворим показана біопсія слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, тканини легені (відкрита або трансбронхиальная), периорбитальной тканини, в окремих випадках - біопсія нирок.

Для постановки діагнозу гранулематоза Вегенера застосовують такі класифікаційні критерії, запропоновані R. Leavitt et аl. (1990):

• запалення носа і порожнини рота (виразки в ротовій порожнині, гнійні або кров'янисті виділення з носа);
• виявлення на рентгенограмі легенів вузликів, інфільтратів або порожнин;
• мікрогематурія (> 5 еритроцитів у полі зору) або скупчення еритроцитів в осаді сечі;
• біопсія - гранулематозное запалення в стінці артерій або в периваскулярном і Екстраваскулярний просторі.

Наявність двох і більше критеріїв дозволяє поставити діагноз «гранулематоз Вегенера» (чутливість - 88%, специфічність - 92%).

[15]

Лікування гранулематоза Вегенера

Монотерапію глюкокортикоїдами при гранулематозі Вегенера не використовують. Рекомендується поєднане призначення глюкокортикоїдів і циклофосфаміду всередину. Лікування циклофосфамідом слід проводити протягом не менше 1 року після досягнення ремісії, що пов'язано з необхідністю моніторингу побічних ефектів (легеневих інфекційних ускладнень і раку сечового міхура). Метотрексат, мікофенолату мофетилу можна застосовувати у хворих без швидкопрогресуючого нефриту і важкого ураження легень [при непереносимості циклофосфаміду (циклофосфану), для підтримки ремісії]. У важких випадках призначають пульс-терапію циклофосфамідом і глюкокортикоїдами, плазмаферез.

Для підтримання ремісії гранулематоза Вегенера при обмежених формах і в ранню фазу хвороби, а також дли профілактики інфекційних ускладнень призначають ко-тримоксазол (сульфаметокеазол + триметоприм).

Прогноз гранулематоза Вегенера

При відсутності терапії середня виживаність хворих становить 5 міс. Лікування тільки глюкокортикоїдами збільшує тривалість життя до 12 міс. При призначенні комбінацій глюкокортикоїдів і циклофосфаміду, а також при проведенні плазмаферезу частота загострень не перевищує 39%, летальність - 21%, а п'ятирічне виживання - 70%.

Історія питання

Захворювання було виділено в самостійну нозологічну форму F Wegener на початку 30-х рр. XX ст У 1954 р G. Godman і W. Churg запропонували діагностичну тріаду даного захворювання (легеневий і системний васкуліт, нефрит, некротизуючий гранулематоз дихальної системи).

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]