Хвороба Гентінгтона

Хвороба Гентінгтона - аутосомно-домінантне нейродегенеративне захворювання, яке характеризується починаються в середньому віці прогресуючим порушенням когнітивних функцій, мимовільними рухами і порушенням координації рухів. Діагноз підтверджують генетичним тестуванням. Лікування переважно симптоматичне. Кровним родичам можна рекомендувати пройти генетичне тестування. Джордж Гентінгтона першим описав цей стан в 1872 році, вивчивши сімейний випадок захворювання у жителів Лонг-Айленда.

Поширеність хвороби Гентингтона становить приблизно 10 випадків на 100 000 населення, і, з урахуванням його пізнього початку, приблизно 30 чоловік з 100 000 мають 50% ризик захворіти на нього протягом свого життя. Хоча найчастіше захворювання проявляється у віці 35-40 років, віковий діапазон його початку досить широкий: найбільш ранній початок відзначено в віці 3 років, а найбільш пізніше - в 90 років. Хоча спочатку вважали, що для захворювання характерна 100% пенетрантність, в даний час вважають, що це не завжди так. У лиць, що успадкували ген захворювання від батька, захворювання в середньому виявляється на 3 роки раніше, ніж утіх, хто успадкував патологічний ген від матері. При цьому приблизно у 80% хворих, що успадкували патологічний ген від батька, захворювання проявляється до 20 років. Феномен більш раннього прояви генетичного дефекту у потомства називається антиципацією.

[1],

Що викликає хвороба Хантінгтона?

Хвороба Хантінгтона не має тендерних переваг. Показана атрофія хвостатого ядра, де дегенерируют дрібні нейрони і падає рівень нейромедіаторів - гаммааминомасляной кислоти (ГАМК) і речовини Р.

За розвиток хвороби Хантінгтона відповідає мутантний ген зі збільшеним числом ( «експансією») ДНКпоследовательностей CAG (цистеїн - аланін - гліцин), що кодують амінокислоту глутамін. Продукт цього гена - великий білок гентінгтін - містить надмірну кількість поліглутамінових залишків, що і призводить до захворювання по невідомому механізму. Чим більше повторів CAG, тим раніше дебютує хвороба і тим важче її перебіг. З покоління в покоління число повторів може наростати, що з часом призводить до збільшення сімейного фенотипу.

Незважаючи на значний інтерес до генетичних і біохімічних змін при хворобі Паркінсона, пошуки гена захворювання були безуспішними аж до кінця 1970-х років. В цей час Ненсі Векслер (N. Wexler) і Аллан Тобін (A. Tobin) організували робочу нараду за спонсорства Фонду спадкових захворювань з тим, щоб обговорити стратегію пошуку гена хвороби Гентингтона. Девід Хаусман (D. Housman), Девід Ботстейн (D. Вotstein) і Рей Уайт (R. White), які взяли участь в нараді, висловили припущення, що недавно розроблені методики рекомбінації ДНК, можуть допомогти в досягненні цієї мети. Ключовим завданням у проекті, що розробляється був пошук великої родини, члени якої страждали хворобою Гентінгтона у багатьох поколіннях, - для отримання зразків ДНК. У 1979 році був запущений спільний проект вчених Венесуели і США, який передбачав обстеження великої родини з хворобою Гентінгтона, яка мешкала на узбережжі Лейк-Марачейбо (Венесуела). У 1983 р ген хвороби Гентінгтона була локалізована на кінці короткого плеча 4-ї хромосоми (Gusellaetal., 1983), а десятиліттям пізніше був виявлено, що мутація цього гена полягає в збільшенні числа повторів трінуклеотідамі цитозин-аденін-гуанін (ЦАГ) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Методологія, розроблена цією науковою групою, в даний час вважається стандартною для позиційного клонування нових генів.

У той час як ген «дикого типу» має «розтяжку» в 10-28 повторів ЦАГ, у мутантної форми гена, що викликає хворобу Гантінгтона, «розтяжка» збільшена від 39 до більш ніж 100 повторів ЦАГ. Виявлення експансії тринуклеотидних повторів дозволило пояснити багато клінічні особливості захворювання. Зокрема, була виявлена зворотна кореляція між віком початку і довжиною ділянки з повторюваними трінуклеотідамі. Антиципация при спадкуванні по батьківській лінії можна пояснити тим фактом, що збільшення числа повторів часто виникає у чоловіків в період сперматогенезу. Аналіз нових мутацій показав, що вони зазвичай виникають, коли у одного з батьків, зазвичай батька, число повторів ЦАГ було вище 28; в цьому випадку в наступному поколінні число цих повторів збільшувалася. В даний час встановлено, що якщо число повторів не більше 28, то воно стабільно передається з покоління в покоління. Якщо число повторів становить від 29 до 35, то симптоми при хворобі Гентінгтона не виявляються, але при передачі потомству довжина цієї ділянки може збільшуватися. Якщо число повторів становить від 36 до 39, то в деяких випадках (але не завжди) захворювання може проявлятися клінічно (неповна пенетрантність), а при передачі потомству можливе збільшення числа тринуклеотидних повторів. Якщо чисельність повторів перевищує 40, то захворювання виникає в переважній більшості випадків, а при передачі потомству можлива подальша експансія повторів. Причини збільшення числа повторів залишаються невідомими.

Патоморфологія хвороби Гентингтона

Хвороба Гентінгтона характеризується загибеллю нейронів переважно в хвостатому ядрі і шкаралупі, в деякій мірі також в корі та інших структурах головного мозку. Загальна вага мозку при хворобі Гентінгтона знижується не тільки за рахунок зниження чисельності нейронів, але внаслідок втрати білої речовини. У корі великих півкуль в найбільшою мірою уражуються клітини в шарах V і VI. Виразність мікро- і макроскопічних дегенеративних змін (з корекцією на вік до моменту смерті) корелює з числом повторів ЦАГ. Детальний патоморфологічні аналіз змін декількох сотень випадків хвороби Гентингтона показав, що дегенерація стриатума починається з дорсомедіальних частини хвостатого ядра і дорсолатеральній частини шкаралупи, а потім поширюється в вентральному напрямку. Різні групи нейронів хвостатого ядра і шкаралупи страждають не в однаковій мірі. Вставні нейрони в стриатуме залишаються відносно збереженими, але вибірково уражаються деякі проекційні нейрони. При ювенільної формі хвороби Гентингтона патоморфологічні зміни в стриатуме більш виражені і мають більш поширений характер, залучаючи кору великих півкуль, мозочок, таламус, блідий кулю.

[2], [3], [4],

Нейрохимические зміни при хворобі Гентінгтона

ГАМК. При нейрохимическом дослідженні мозку у хворих з хворобою Гентінгтона виявлено значне зниження концентрації ГАМК в стриатуме. Подальші дослідження підтвердили, що при хворобі Гентінгтона знижується чисельність ГАМКергіческіх нейронів, і показали, що концентрація ГАМК знижена не тільки в стриатуме, але і в його проекційних зонах - зовнішньому і внутрішньому сегментах блідої кулі, а також чорної субстанції. У мозку при хворобі Гентінгтона виявлено також зміна ГАМК-рецепторів за допомогою досліджень зв'язування рецепторів і гібридизації in situ мРНК Число ГАМК-рецепторів виявилося помірно зниженим в хвостатому ядрі і шкаралупі, але підвищено в ретикулярної частини чорної субстанції і зовнішньому сегменті блідої кулі, що, ймовірно, пояснюється денерваціонно гіперчутливістю.

Ацетилхолін. Ацетилхолін використовують в якості нейромедіатора великі нешіпо-видні вставні нейрони в смугастому тілі. У ранніх посмертних дослідженнях у хворих з хворобою Гентінгтона було виявлено зниження активності холінацетилтрансферази (ХАТ) в стриатуме, що могло свідчити про втрату холинергических нейронів. Однак в порівнянні зі значним зниженням чисельності ГАМКергіческіх нейронів, холинергические вставні нейрони залишаються відносно збереженими. Отже, щільність ацетилхолінестеразою-позитивних нейронів і активність ХАТ в смугастому тілі насправді щодо підвищені, порівняно з контролем, зрівняним за віком.

Субстанція Р. Субстанція Р міститься в багатьох середніх шиловидних нейронах смугастого тіла, які переважно проектуються на внутрішній сегмент блідої кулі і чорну субстанцію і зазвичай містять також динорфин і ГАМК. Рівень субстанції Р в стриатуме і ретикулярної частини чорної субстанції при хворобі Гентінгтона знижений. На термінальній стадії захворювання за допомогою імуногістохімічних досліджень виявлено значне зниження чисельності нейронів, що містять субстанцію Р. На більш ранніх стадіях нейрони, що містять субстанцію Р і проектуються на внутрішній сегмент блідої кулі, щодо збережені, в порівнянні з нейронами, проектується на ретикулярну частина чорної субстанції.

Опіоїдні пептиди. Енкефалінів міститься в середніх шиловидних проекційних ГАМКергіческіх нейронах непрямого шляху, що проектуються на зовнішній сегмент блідої кулі і несуть на собі D2-рецептори. За допомогою імуногістохімічних досліджень було показано, що на ранній стадії хвороби Гентингтона відбувається втрата енкефалінів-містять нейронів, що проектуються на зовнішній сегмент блідої кулі. Ці клітини, очевидно, гинуть раніше, ніж клітини, що містять субстанцію Р і проектуються на внутрішній сегмент блідої кулі.

Катехоламіни. Нейрони, що містять біогенні аміни (дофамін, серотонін) і проектуються на смугасте тіло, розташовані в компактній частині чорної субстанції, вентральної покришці і ядрах шва. У той час як норадренергические проекції в смугасте тіло людини мінімальні, рівні серотоніну і дофаміну (в перерахунку на грам тканини) в стриатуме виявляються підвищеними, що свідчить про збереження цих аферентних проекцій на тлі вираженої втрати власних нейронів стриатума. Дофамінергічні нейрони чорної субстанції залишаються збереженими як при класичній, так і при ювенільної формах хвороби Гентингтона.

Соматостатін / нейропептид Y та синтетаза оксиду азоту. Вимірювання рівня соматостатину і нейропептиди Y в стриатуме при хворобі Гентінгтона виявило їх 4-5-кратне збільшення, порівняно з нормальними тканинами. За допомогою імуногістохімічних досліджень констатована абсолютна безпека вставних нейронів стриатума, що містять нейропептид Y, соматостатин і синтетазу оксиду азоту. Таким чином, ці нейрони резистентні до патологічного процесу.

Збуджуючі амінокислоти. Висловлювалося припущення, що селективна загибель клітин при хворобі Гентінгтона пов'язана з індукованим глутамат нейротоксическим ефектом. Рівні глутамату і хіноліновий кислоти (ендогенний нейротоксин, що представляє собою побічний продукт метаболізму серотоніну і є агоністом глугаматних рецпторов) в стриатуме при хворобі Гентінгтона змінені незначно, однак недавнє дослідження за допомогою МР - спектроскопії виявило in vivo підвищення рівня глутамату. Рівень глиального ферменту, відповідального за синтез хіноліновий кислоти, в стриатуме при хворобі Гентінгтона збільшений в порівнянні з нормою приблизно в 5 разів, в той час як активність ферменту, що забезпечує деградацію хіноліновий кислоти, підвищена при хворобі Гентінгтона тільки на 20-50%. Таким чином, синтез хіноліновий кислоти при хворобі Гентінгтона може бути підвищений.

Дослідження рецепторів збуджуючих амінокислот (ВАК) при хворобі Гентінгтона виявили значне зниження чисельності NMDA-, АМРА-, каінатного і метаботропних глугаматних рецепторів в стриатуме, а також АМРА- і каінатного рецепторів в корі великих півкуль. На пізній стадії хвороби Гентингтона NMDA-рецептори практично були відсутні, на предклініческіх і ранній стадії відзначалося значне зниження чисельності цих рецепторів.

Виборча чутливість. При хвороби Гентингтона вибірково гинуть певні типи стріарних клітин. Середні шиловидні нейрони, що проектуються на зовнішній сегмент блідої кулі і містять ГАМК і енкефалінів, гинуть вже на дуже ранній стадії захворювання, так само, як і нейрони, що містять ГАМК і субстанцію Р і проектуються на ретикулярну частина чорної субстанції. Втрата нейронів, що містять ГАМК і енкефалінів і проектуються на зовнішній сегмент блідої кулі, розгальмовує цю структуру, що, в свою чергу, веде до активного гальмування субталамічного ядра. Зниженням активності субталамічного ядра, мабуть, можна пояснити хореіформние руху, що виникають при хворобі Гентінгтона. Давно відомо, що вогнищеві ушкодження субталамічного ядра можуть бути причиною хореї. Втрата нейронів, що містять ГАМК і субстанцію Р і проектуються на ретикулярну частина чорної субстанції, ймовірно, може бути причиною окорухових порушень, які спостерігаються при хворобі Гентінгтона. Цей шлях в нормі гальмує нейрони ретикулярної частини чорної субстанції, що проектуються на верхні горбки четверохолмия, які, в свою чергу, регулюють саккади. При ювенільної формі хвороби Гентингтона шляху, зазначені вище, страждають важче і, крім того, рано втрачаються стріарні проекції у внутрішній сегмент блідої кулі.

Білок гентінгтін, який кодується геном, мутація якого викликає хвороба Гентингтона, виявляється в різних структурах головного мозку та інших тканинах. У нормі гентінгтін переважно виявляється в цитоплазмі нейронів. Білок виявляється в більшості нейронів мозку, але, як показують останні дані, його зміст вище в матриксних, ніж в стріосомних нейронах, а в проекційних нейронах вище, ніж у вставних нейронах. Таким чином, виборча чутливість нейронів корелює з вмістом в них гентінгтіна, який в нормі представлений в певних популяціях нейронів.

Як і в мозку хворих з хворобою Гентінгтона, у мишей, трансгенних по N-термінального фрагмента гена хвороби Гентингтона зі збільшеним числом повторів, гентінгтін утворює щільні агрегати в ядрах нейронів. Ці внутрішньоядерні включення формуються в стріарних проекційних (але не у вставних) нейронах. У трансгенних мишей включення утворюються за кілька тижнів до появи симптомів. Ці дані свідчать, що білок гентінгтін, що містить збільшене число глутамінової залишків, включення яких кодують трінуклетідние повтори, або його фрагмент накопичується в ядрі, в результаті може страждати здійснюваний ним контроль клітинних функцій.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Симптоми хвороби Гентингтона

Вік, в якому з'явилися перші симптоми, у хворих з хворобою Гентінгтона важко визначити з точністю, оскільки захворювання проявляється поступово. Зміни особистості і поведінки, легкі розлади координації можуть виникати за багато років до появи більш явних симптомів. До моменту встановлення діагнозу у більшості хворих виявляються хореические руху, порушення координації тонких рухів і уповільнення генерації довільних саккад. У міру прогресування захворювання порушується здатність організовувати свою діяльність, знижується пам'ять, утруднюється мова, наростають окорухові порушення та порушення виконання координованих рухів. Хоча на ранній стадії захворювання зміни м'язового і пози відсутні, по мене його прогресування можливий розвиток дистонічних поз, які з часом можуть перетворюватися в домінуючий симптом. На пізній стадії мова стає нерозбірливою, значно утруднюється ковтання, ходьба стає неможливою. Хвороба Гентінгтона зазвичай прогресує протягом 15-20 років. В термінальній стадії хворий безпорадний і потребує постійного догляду. Летальний результат безпосередньо пов'язаний не з первинним захворюванням, а з його ускладненнями, наприклад, з пневмонією.

[12], [13], [14]

Деменція при хворобі Гентінгтона

[15], [16], [17]

Код МКБ-10

Р02.2. Деменція при хворобі Гентінгтона (G10). 

Деменція розвивається як один із проявів системного дегенеративно-атрофічного процесу з переважним ушкодженням стриарной системи мозку та інших подкоекових ядер. Успадковується по аутосомно-домінантним

Як правило, хвороба маніфестує на третьому або четвертому десятилітті життя хореоформнимі гіперкінезами (особливо в лиці, руках, плечах, ході), змінами особистості (збудлива, істеричний і шизоїдний типи особистісних аномалій), психотическими розладами (особлива депресія з похмурістю, похмурістю, дисфориями; параноидная налаштованість).

Особливе значення для діагностики має поєднання хореоформних гіперкінезів, деменції та успадкованого обтяження. Для даної деменції специфічно наступне:

• повільне прогресування (в середньому 10-15 років): дисоціація між зберігається здатністю обслуговувати себе і явною інтелектуальної неспроможністю в ситуаціях, що вимагають продуктивної розумової роботи (понятійне мислення, засвоєння нового);
• виражена нерівномірність розумової працездатності, в основі якої лежать грубі порушення уваги і мінливість установок хворого ( «стрибкоподібне» мислення за аналогією з гіперкінезами);
• нетиповість явних порушень вищих коркових функцій;
• зворотна залежність між наростанням деменції і виразністю психотичних розладів.

З урахуванням високої питомої ваги психотичних (паранойяльного марення ревнощів, переслідування) і дисфорических розладів в клінічній картині хвороби лікування проводять за допомогою різних нейролептиків, блокуючих дофаминергические рецептори (похідні фенотіазину і бутирофенони), або знижують рівень допаміну в тканинах (резерпін).

Застосовують галоперидол (2-20 мг / добу), тіаприд (100-600 мг / добу) не більше трьох місяців, тіоридазин (до 100 мг / добу), резерпін (0,25-2 мг / добу), антиконвульсант клоназепам (1, 5-6 мг / сут). Зазначені препарати сприяють зменшенню гіперкінезів, згладжування афективної напруженості, компенсації особистісних розладів.

У стаціонарі лікування психічних порушень проводять з урахуванням провідного синдрому, віку і загального стану хворого. При амбулаторному лікуванні принципи терапії ті ж (безперервна підтримуюча терапія рухових порушень, періодична зміна препарату). Амбулаторно застосовують більш низькі дози нейролептиків.

Реабілітаційні заходи при деменції легкого і середнього ступеня передбачають терапію зайнятістю, психотерапію, когнітивний тренінг. Необхідна робота з членами сім'ї, психологічна підтримка людей, які здійснюють догляд за хворим. Основний метод профілактики хвороби - медико-генетичне консультування найближчих родичів хворого з напрямком на аналіз ДНК при вирішенні питання про дітородіння.

Прогноз в цілому несприятливий. Перебіг хвороби повільно прогресуюче, хвороба призводить до смерті зазвичай через 10-15 років.

[18], [19]

Діагностика Гентингтона

Діагноз ставлять на підставі типових симптомів, сімейного анамнезу і даних генетичного тестування. Изза атрофії головки хвостатого ядра, МРТ і КГ в пізній стадії захворювання виявляють розширення шлуночків мозку.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Лікування хвороби Гентингтона

Лікування хвороби Гентингтона симптоматичне. Хорею і тривожне збудження можна частково придушити нейролептиками (наприклад, хлорпромазин 25-300 мг всередину 3 рази / день, галоперидол 5-45 мг всередину 2 рази / день) або резерпіном 0,1 мг всередину 1 раз / день. Дози збільшують до максимально переносимих (до появи побічних ефектів, наприклад сонливості, паркінсонізму; для резерпіну - гіпотензії). Мета емпіричної терапії - зменшити глутаматергіческіх передачу через Nметіл-О-аспартатрецептори і підтримати продукцію енергії в мітохондріях. Лікування, спрямоване на збільшення ГАМК в головному мозку, неефективно.

Важливі генетичне тестування та консультування, оскільки симптоми захворювання проявляються вже після закінчення дітородного віку. Лиць з позитивним сімейним анамнезом і тих, хто зацікавлений в тестуванні, направляють в спеціалізовані центри з урахуванням всіх етичних і психологічних наслідків.

Симптоматичне лікування хвороби Гентингтона

Ефективного лікування, здатної зупиняти прогресування хвороби Гентингтона, поки не розроблено. Неодноразово проводилися випробування тих чи інших лікарських засобів, проте отримати скільки-небудь значимий ефект не вдалося. Нейролептики та інші антагоністи дофамінових рецепторів широко використовуються для корекції психічних розладів і мимовільних рухів у хворих з хворобою Гентінгтона. Мимовільні рухи відображають дисбаланс між дофаминергической і ГАМКергіческой системами. Відповідно, нейролептики використовуються для ослаблення надлишкової дофаминергической активності. Однак ці препарати самі по собі можуть викликати виражені когнітивні іекстрапірамідні побічні ефекти. До того ж, за винятком тих випадків, коли у хворого розвивається психоз або збудження, їх ефективність не доведена. Нейролептики часто викликають або посилюють дисфагію або інші рухові розлади. Нейролептики нового покоління, такі як рисперидон, клозапін і оланзапин, можуть бути особливо корисні в лікуванні хвороби Гентингтона, оскільки в меншій мірі викликають екстрапірамідні побічні ефекти, але здатні послабити параноїдний синдром або підвищену дратівливість.

Тетрабеназин і резерпін також послаблюють активність дофаминергической системи і здатні зменшувати вираженість мимовільних рухів на ранній стадії захворювання. Однак ці засоби можуть викликати депресію. Оскільки захворювання само по собі часто викликає депресію, це побічна дія істотно обмежує застосування резерпіну і Тетрабеназин. На пізній стадії захворювання клітини, що несуть дофамінові рецептори, гинуть, тому ефективність антагоністів дофамінових рецепторів слабшає або втрачається.

Нейролептики, антидепресанти і анксіолитики застосовуються для лікування психозу, депресії і дратівливості у хворих з хворобою Гентінгтона, проте їх слід призначати тільки на той період, коли у хворого дійсно є ці симптоми. Препарати, які можуть бути корисними на одній стадії захворювання, у міру його прогресування можуть ставати неефективними або навіть надавати несприятливий вплив.

У хворих з хворобою Гентінгтона проводилися випробування агоністів ГАМК-рецепторів, з огляду на те, що при хворобі Гентінгтона було виявлено значне зниження рівня ГАМК у стриатуме, а також гіперчутливість ГАМК-рецепторів в його проекційних зонах. Бензодіазепіни виявилися ефективними в тих випадках, коли мимовільні рухи і когнітивні порушення поглиблювалися стресом і тривогою. Слід призначати низькі дози цих препаратів, щоб уникнути небажаного седативного ефекту. У більшості хворих з хвороби Гентингтона жоден з препаратів не призводить до істотного поліпшення якості життя.

При ранньому початку хвороби Гентингтона, що протікає з симптомами паркінсонізму, можна випробувати дофаминергические засоби, проте їх ефективність обмежена. Більш того, леводопа може викликати або посилювати міоклонію у цих хворих. У той же час баклофен здатний зменшувати ригідність у деяких хворих хворобою Гентінгтона.

[27], [28], [29], [30]

Превентивне (нейропротекторну) лікування хвороби Гентингтона

Хоча генетичний дефект при хворобі Гентінгтона відомий, до сих пір залишається неясним, як він призводить до виборчої дегенерації нейронів. Припускають, що превентивна терапія, спрямована на зменшення окислювального стресу та ексайтотоксіческого ефекту, потенційно здатна уповільнювати або припиняти прогресування захворювання. Ситуація в чомусь може нагадувати гепатолентикулярной дегенерацію, при якій генетичний дефект протягом багатьох років залишався невідомим, проте превентивна терапія, спрямована на вторинний ефект - накопичення міді, - приводила до «лікуванню». У зв'язку з цим гіпотеза, згідно з якою хвороба Гентінгтона пов'язана з розладом енергетичного метаболізму і загибеллю клітин внаслідок ексайтотоксіческого ефекту, привертає особливу увагу. Захворювання саме по собі може викликати загибель клітин за рахунок внутрішньоядерній агрегації N-термінальних фрагментів гентінгтіна, що порушує клітинні і метаболічні функції. Подібний процес може вражати деякі групи нейронів в більшій мірі, ніж інші групи, в силу їх більш високої чутливості до ексайтотоксіческого пошкодження. В цьому випадку превентивна терапія антагоністами рецепторів збуджуючих амінокислот або засобами, що попереджають свободнорадикальное пошкодження, буде здатна попереджати або відкладати початок і прогресування захворювання. На лабораторних моделях бокового аміотрофічного склерозу було показано, що антиоксидантні засоби і антагоністи рецепторів (ВАК) здатні сповільнювати прогресування захворювання. Аналогічні підходи можуть бути ефективні і при хворобі Гентінгтона. В даний час проводяться клінічні випробування антагоністів глутаматних рецепторів і засобів, що підсилюють функцію комплексу II електроннотранспортной ланцюга мітохондрій.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]