Хвороба Вільсона-Коновалова: патогенез

При хворобі Вільсона-Коновалова є генетичний дефект синтезу в печінці церулоплазміну (мідь-оксидази), що відноситься до А2-глобулинам. Значення церулоплазміну полягає в тому, що він утримує мідь в крові у зв'язаному стані. З їжею організм отримує за добу близько 2-3 мг міді, в кишечнику приблизно половина цієї кількості всмоктується, надходить у кров, зв'язується з церулоплазміном, доставляється до тканин і включається в специфічні апофермент.

Мідь бере участь у гемопоез, утворенні кісток. Невелика кількість міді знаходиться в крові в іонізованій формі і виділяється з сечею.

При порушенні синтезу церулоплазміну збільшується вміст в крові міді, не пов'язаної з церулоплазміном, і вона починає відкладатися в органах і тканинах - печінці, нирках, головному мозку, підшлунковій залозі та ін. Цьому сприяє збільшення всмоктування міді в кишечнику, що також спостерігається при цьому захворюванні . Накопичення міді пригнічує активність сульфгідрильних груп окислювальних ферментів, порушує тканинне дихання, гліколіз і чинить токсичний вплив на головний мозок.

Молекулярно-генетичні механізми

Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Його поширеність становить приблизно 1:30 000, а частота носійства дефектного гена - 1:90. Ген хвороби Вільсона розташований на довгому плечі хромосоми 13, він клонований і вивчений. Ген кодує переносить мідь АТФ-азу, з якою пов'язується 6 атомів міді. Місцезнаходження в клітці і точна функція цього переносника неясні. Можливо, він бере участь в екскреції міді з жовчю або в перенесенні її на церулоплазмін. В даний час при хворобі Вільсона виявлено понад 25 різних мутацій гена. Більшість з них призводять до змін швидше в функціональному домені АТФ-ази, ніж в ділянках, що зв'язують мідь. У багатьох хворих мутацію ідентифікувати не вдається. Існує припущення, що при мутаціях, що призводять до порушення функціонального домена, захворювання проявляється в більш ранньому віці. У більшості хворих мутації на кожній з хромосом різні, що ускладнює встановлення відповідності між фенотипом і генотипом. Різноманіття мутацій робить їх дослідження у окремих хворих з метою встановлення діагнозу недоцільним.

Аналіз гаплотипу, що представляє собою дослідження алелей маркерів-мікросателітів, розташованих поблизу дефектного гена на хромосомі 13, зіграв важливу роль у встановленні локусу цього гена. Однак і після клонування дефектного гена цей аналіз не втратив свого значення і застосовується для виключення хвороби Вільсона у братів і сестер хворого або встановлення їх гомо- або гетерозиготності по дефектному гену або норми.

Це важливо, оскільки у гетерозиготних носіїв захворювання не розвивається. Існує зв'язок між гаплотипом і деякими мутаціями, що може допомогти у виявленні нових мутацій.

Щури лінії LEC (Long-Evans Cinnamon) є природною моделлю для вивчення хвороби Вільсона. У них протягом перших кількох місяців життя відзначаються значне накопичення міді в печінці, низький рівень церулоплазміну в сироватці і розвиток гострого, а пізніше і хронічного гепатиту. Ці зміни можна запобігти призначенням пеницилламина. В основі генетичного дефекту у цих інбредних щурів лежить делеция гена переносить мідь АТФ-ази, який гомологичен гену хвороби Вільсона.

Зниження екскреції міді з жовчю при хворобі Вільсона, а також в експерименті на тварин призводить до накопичення токсичних кількостей міді в печінці і в інших тканинах. В результаті перекисного окислення ліпідів відбувається пошкодження мітохондрій, яке в експерименті вдається зменшити за допомогою вітаміну Е.

У нормі у новонароджених значно підвищений вміст міді в печінці і знижений рівень церулоплазміну в сироватці. У новонароджених морських свинок вміст міді в тканинах і рівень зв'язує мідь білка в плазмі незабаром стають такими ж, як у дорослих особин. Залишається неясним, чи пов'язаний цей процес зі зміною активності гена хвороби Вільсона.

Патоморфологія

печінка

Ступінь змін тканини печінки може бути різною - від перипортального фіброзу до субмассівную некрозу і вираженого великовузлового цирозу.

При гістологічному дослідженні виявляють балонну дистрофію і багатоядерні клітини печінки, скупчення глікогену і гликогеновие вакуолізацію ядер гепатоцитів. Характерна жирова інфільтрація гепатоцитів. Клітини Купффера зазвичай збільшені в розмірах. У деяких хворих ці зміни особливо яскраво виражені; виявляються тільця Меллорі, що нагадує морфологічну картину гострого алкогольного гепатиту. У частини хворих спостерігаються зміни в печінці, властиві хронічного гепатиту. Гістологічні зміни в печінці при хворобі Вільсона не є діагностичними, проте виявлення описаних вище змін у молодих хворих з цирозом печінки дозволяє запідозрити це захворювання.

Метод виявлення міді фарбуванням рубеановою кислотою або родаміном ненадійний, оскільки мідь розподіляється нерівномірно і в вузлах регенерації відсутня. Накопичення міді зазвичай відбувається в перипортальній гепатоцитах і супроводжується появою атипових відкладень ліпофусцину.

Електронна мікроскопія

Навіть при безсимптомному перебігу захворювання виявляють аутофагіческіе вакуолі і великі змінені мітохондрії. Жирова інфільтрація може бути пов'язана з пошкодженням мітохондрій. Можна бачити інфільтрацію міжклітинного простору волокнами колагену, а також світлі і темні клітини печінки.

Ураження інших органів

У нирках виявляють жирові і Гідропічна зміни, відкладення міді в проксимальних звивистих канальців.

Кільце Кайзера-Флейшера утворюється при відкладенні містить мідь пігменту в десцеметовой оболонці по периферії задньої поверхні рогівки.