Хвороба Вільсона-Коновалова - Патогенез

Хвороба Вільсона-Коновалова спричинена генетичним дефектом синтезу церулоплазміну (мідьоксидази) в печінці, що пов'язаний з α2-глобулінами. Значення церулоплазміну полягає в тому, що він утримує мідь у крові у зв'язаному стані. Організм отримує з їжею близько 2-3 мг міді на добу, приблизно половина цієї кількості всмоктується в кишечнику, потрапляє в кров, зв'язується з церулоплазміном, доставляється до тканин і включається до складу специфічних апоферментів.

Мідь бере участь у кровотворенні, утворенні кісток. Невелика кількість міді міститься в крові в іонізованій формі та виводиться з сечею.

При порушенні синтезу церулоплазміну рівень у крові міді, не пов'язаної з церулоплазміном, підвищується, і вона починає відкладатися в органах і тканинах – печінці, нирках, мозку, підшлунковій залозі тощо. Цьому сприяє посилене всмоктування міді в кишечнику, що також спостерігається при цьому захворюванні. Накопичення міді пригнічує активність сульфгідрильних груп окислювальних ферментів, порушує тканинне дихання, гліколіз, має токсичну дію на мозок.

Молекулярно-генетичні механізми

Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Його поширеність становить приблизно 1:30 000, а частота носійства дефектного гена — 1:90. Ген хвороби Вільсона розташований на довгому плечі 13-ї хромосоми; він був клонований та вивчений. Ген кодує мідь-транспортуючу АТФазу, яка зв'язує 6 атомів міді. Розташування в клітині та точна функція цього переносника незрозумілі. Він може бути задіяний у виведенні міді з жовчю або в її перенесенні на церулоплазмін. Наразі при хворобі Вільсона виявлено понад 25 різних генних мутацій. Більшість з них призводять до змін у функціональному домені АТФази, а не в мідь-зв'язуючих ділянках. У багатьох пацієнтів мутацію неможливо ідентифікувати. Існує припущення, що при мутаціях, що призводять до порушення функціонального домену, захворювання проявляється в більш ранньому віці. У більшості пацієнтів мутації на кожній хромосомі різні, що ускладнює встановлення відповідності між фенотипом і генотипом. Різноманітність мутацій робить їх вивчення у окремих пацієнтів з метою встановлення діагнозу недоцільним.

Гаплотипний аналіз, який являє собою вивчення алелів мікросателітних маркерів, розташованих поблизу дефектного гена на 13-й хромосомі, відіграв важливу роль у встановленні локусу цього гена. Однак, навіть після клонування дефектного гена, цей аналіз не втратив свого значення і використовується для виключення хвороби Вільсона у братів і сестер пацієнта або для встановлення їх гомо- чи гетерозиготності за дефектним геном чи нормою.

Це важливо, оскільки гетерозиготні носії не розвивають це захворювання. Існує зв'язок між гаплотипом і деякими мутаціями, що може допомогти виявити нові мутації.

Щури лінії LEC (Long-Evans Cinnamon) є природною моделлю для вивчення хвороби Вільсона. Вони демонструють значне накопичення міді в печінці, низький рівень церулоплазміну в сироватці крові та гострий, а пізніше хронічний гепатит протягом перших кількох місяців життя. Цим змінам можна запобігти за допомогою пеніциламіну. Генетичний дефект у цих інбредних щурів ґрунтується на делеції гена АТФази, що транспортує мідь, який є гомологічним гену хвороби Вільсона.

Знижене виділення міді з жовчю при хворобі Вільсона, а також в експериментах на тваринах, призводить до накопичення токсичної кількості міді в печінці та інших тканинах. Перекисне окислення ліпідів призводить до пошкодження мітохондрій, яке можна зменшити в експерименті з вітаміном Е.

Зазвичай у новонароджених спостерігається значно підвищений рівень міді в печінці та знижений рівень церулоплазміну в сироватці крові. У новонароджених морських свинок рівень міді в тканинах та рівень мідьзв'язуючого білка в плазмі незабаром стають подібними до рівня у дорослих. Незрозуміло, чи пов'язаний цей процес зі змінами активності гена хвороби Вільсона.

Патоморфологія

Печінка

Ступінь змін у тканині печінки може бути різним – від перипортального фіброзу до субмасивного некрозу та тяжкого великовузлового цирозу.

Гістологічне дослідження виявляє балонну дегенерацію та багатоядерні клітини печінки, скупчення глікогену та глікогенну вакуолізацію ядер гепатоцитів. Характерна жирова інфільтрація гепатоцитів. Клітини Купфера зазвичай збільшені. У деяких пацієнтів ці зміни особливо виражені; виявляються тільця Меллорі, що нагадує морфологічну картину гострого алкогольного гепатиту. У деяких пацієнтів спостерігаються зміни печінки, характерні для хронічного гепатиту. Гістологічні зміни печінки при хворобі Вільсона не є діагностичними, але виявлення вищезазначених змін у молодих пацієнтів з цирозом печінки дозволяє запідозрити це захворювання.

Метод виявлення міді за допомогою рубеанової кислоти або родаміну є ненадійним, оскільки мідь розподілена нерівномірно та відсутня в регенеративних вузлах. Накопичення міді зазвичай відбувається в перипортальних гепатоцитах і супроводжується появою атипових відкладень ліпофусцину.

Електронна мікроскопія

Навіть у безсимптомних випадках виявляються аутофагічні вакуолі та великі змінені мітохондрії. Жирова інфільтрація може бути пов'язана з пошкодженням мітохондрій. Можна побачити інфільтрацію міжклітинного простору колагеновими волокнами, а також світлими та темними клітинами печінки.

Пошкодження інших органів

У нирках виявляються жирові та гідропічні зміни, а також відкладення міді в проксимальних звивистих канальцях.

Кільце Кайзера-Флейшера утворюється внаслідок відкладення мідьвмісного пігменту в десцеметовій оболонці вздовж периферії задньої поверхні рогівки.