Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт: причини і патогенез

Причини ідіопатичного фиброзирующего альвеолита

Причини ідіопатичного фиброзирующего альвеолита остаточно не встановлена. В даний час обговорюються наступні можливі етіологічні чинники:

• вірусна інфекція - так звані латентні, «повільні» віруси, в першу чергу вірус гепатиту С і вірус імунодефіциту людини. Передбачається також можлива роль аденовірусів, вірусу Епштен-Барра (Egan, 1995). Існує точка зору про подвійну роль вірусів у розвитку ідіопатичного фиброзирующего альвеолита - віруси є первинними тригерами розвитку пошкодження легеневої тканини і, крім того, відбувається реплікація вірусу в уже пошкодженої тканини, що, природно, сприяє прогресуванню захворювання. Встановлено також, що віруси взаємодіють з генами, які регулюють клітинний ріст, і таким чином стимулюють продукцію колагену, фіброеообраеованіе. Віруси здатні так само посилювати вже існуюче хронічне запалення;
• екологічні та професійні фактори - є дані про зв'язок идиопатического фиброзирующего альвеолита з тривалим професійним контактом з металевої і деревної пилом, латунню, свинцем, сталлю, деякими видами неорганічної пилу - азбестового, силікатної. Не виключається етіологічна роль агресивних етіологічних факторів. Однак, слід підкреслити, що названі професійні фактори викликають пневмоконіоз, а стосовно идиопатическом фіброзуючий альвеоліт можуть, ймовірно, розглядатися як пускові (тригерні) фактори;
• генетична схильність - роль цього фактора підтверджується наявністю сімейних форм захворювання. Передбачається, що в основі генетичної схильності до идиопатическом фіброзуючий альвеоліт лежить спадковий поліморфізм генів, що кодують білки, які беруть участь в процесингу і презентацііантігенов Т-лімфоцитам. В останні роки в розвитку ідіопатичного фиброзирующего альвеолита велику роль відводять генетичному дефекту - дефіциту а1-антитрипсину (це сприяє деструкції міжальвеолярних перегородок, інтерстиціальної тканини, розвитку емфіземи легенів) і зниження Т-супресорної функції Т-лімфоцитів (це сприяє розвитку аутоімунних реакцій).

Патогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита

Основними патологічними процесами, що відбуваються при ідіопатичному фіброзуючий альвеоліт, є дифузне запалення інтерстиціальної тканини легенів і подальший розвиток інтенсивного поширеного фіброзного процесу.

Легенева інтерстиціальна тканина - це сполучнотканинний матрикс альвеолярної стінки, що складається переважно з колагену I типу та оточений епітеліальної і ендотеліальної базальними мембранами. Альвеолярні стінки є загальними для двох суміжних альвеол, альвеолярний епітелій покриває стінку з двох сторін. Між двома листками епітеліального вистилання знаходиться інтерстицій, в якому розташовуються пучки колагенових, ретикулярних і еластичних волокон, а також клітини - гістіоцити, лімфоцити, нейтрофільні лейкоцити, фібробласти і мережу кровоносних капілярів. Альвеолярний епітелій і ендотелій капілярів лежать на базальній мембрані.

В даний час відомі наступні основні патогенетичні фактори идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Розвиток персистуючих автоімунних процесів в легеневій интерстиций

Під впливом невідомого етіологічного фактора на клітинних мембранах альвеол і інтерстиціальної тканини легенів відбувається експресія антигенів. Як аутоантигенов можуть виступати:

• протеїн легеневої тканини масою 70-90кДа. Він локалізується на епітеліальних клітинах альвеол, зокрема на альвеолоцітах 2 типу;
• нативний колаген.

До аутоантигенам виробляються антитіла. У 80% хворих ідіопатичним фіброзуючий альвеоліт в крові виявляються аутоантитіла до протеїну легеневої тканини і колагеном I, П, III і IV типів. Далі утворюються імунні комплекси в легких (аугоантігени + аутоантитіла), розвивається імунозапальних процес в легеневій інтерстицій, який отримує персистуючий перебіг.

Проліферація і активація альвеолярних макрофагів

В даний час альвеолярний макрофаг вважається центральною клітиною запалення. Альвеолярнімакрофаги активуються імунними комплексами і виконують таку роль у розвитку ідіопатичного фиброзирующего альвеолита;

• активно беруть участь в розвитку запального процесу в інтерстиціальній тканині легень, продукуючи інтерлейкін-1 і хемоатрактанти для нейтрофільних лейкоцитів, викликаючи їх скупчення і підвищення активності, а також виділяючи лейкотриен В4, що володіє вираженим протизапальним ефектом;
• сприяють зростанню і проліферації фібробластів і інших мезенхімальньгх клітин, розвитку фіброзу в інтерстиціальній тканині легень. Альвеолярнімакрофаги виділяють фактори росту (тромбоцитарний, інсуліноподібний фактор росту, трансформуючий фактор росту), а також фибронектин. Під впливом факторів росту відбувається активація і проліферація фібробластів, фибронектин надає хемотаксичний ефект на фібробласти. Активовані фібробласти інтенсивно синтезують колаген матриксу, еластин, інгібітор протеолітичних ферментів і, таким чином, викликають розвиток фіброзу;
• виділяють кисневі радикали, які надають шкідливу вплив на легеневу паренхіму.

Активація і проліферація нейтрофільних лейкоцитів, еозинофілів, тучних клітин

Крім активації альвеолярнихмакрофагів, відбувається активація і проліферація інших клітин, що грають важливу роль в патогенезі ІФА:

• активація нейтрофільних лейкоцитів - нейтрофіли скупчуються в альвеолярних перегородках, безпосередньо в самих альвеолах, їх вважають основними ефекторними клітинами при ідіопатичному фіброзуючий альвеоліт. Нейтрофіли вивільняють ряд факторів - протеази (коллагеназу, еластазу), кисневі радикали;
• активація еозинофілів - супроводжується виділенням ряду речовин, що надають прозапальний і ушкоджує ефект (лейкотрієни, протеази, кисневі радикали, еозинофільний катіонний білок, великий основний білок та ін.);
• скупчення і активація тучних клітин - в областях фіброзу кількість огрядних клітин різко підвищено, що свідчить про їх ролі в фіброзоутворення; крім того, огрядні клітини дегранулюють і виділяють ряд медіаторів запалення - лейкотрієни, гістамін, прозапальні простагландини та ін.

Пошкодження епітеліальних альвеолярних клітин

Роботами Adamson і співавт. (1991) встановлено, що пошкодження клітин альвеолярного епітелію сприяє розвитку підлягає сполучної тканини і інтерстиціального фіброзу. Обумовлено це тим, що поряд з пошкодженням альвеолоцитов йдуть процеси регенерації і регенеруючі епітеліальні клітини, в першу чергу альвеолоціти 2 типу, продукують фіброзогенние фактори: трансформуючий фактор, фактор некрозу пухлини ..

Участь лімфоцитів в розвитку і прогресуванні захворювання

Лімфоцити беруть участь в патогенезі наступним чином:

• розвивається дисбаланс у співвідношенні Т-хелперів і Т-супресорів з виразним зниженням активності останніх. В результаті активуються Т-лімфоцити-хелпери і В-лімфоцити і, отже, створюються сприятливі умови для продукції аутоантитіл і розвитку аутоімунних реакцій;
• значно активуються цитотоксичні Т-лімфоцити; вони утворюються з покояться Т-клітин-попередників під дією інтерлейкіну-2, що виробляється Т-хелперами, і дифференцировочного фактора Т-клітин. Активовані цитотоксичні Т-лімфоцити безпосередньо взаємодіють з аутоантигенами в інтерстиціальної тканини, підтримують запальний процес і стимулюють розвиток фіброзу. Продукується Т-лімфоцитами гамма-інтерферон активує також макрофаги, про роль яких у розвитку ІФА сказано вище;
• посилюється роль лімфоцитів у розвитку фіброзу легенів. У нормі лімфоцити виділяють мігруючий інгібіторний фактор, що гальмує синтез колагену на 30-40%. При ІФА продукція цього фактора значно знижується або припиняється повністю. Поряд з цим лімфоцити виробляють велику кількість лімфокінів, які сприяють проліферації фібробластів і активують здатність альвеолярнихмакрофагів синтезувати колаген.

Порушення в системі «протеолітичнаактивність - антіпротеоліз»

Для идиопатического фиброзирующего альвеолита характерна висока активність протеолітичних ферментів. Джерелами протеаз в першу чергу є нейтрофіли - вони виділяють коллагеназу, що розщеплює колаген, і еластазу. Колагенолітичні активністю володіють також клітини, що беруть участь в процесі фиброзирования - альвеолярнімакрофаги, моноцити, фібробласти, еозинофіли. Інтенсивний розпад колагену, перш за все під впливом нейтрофільної колагенази, стимулює посилений ресинтез патологічного колагену в легеневій інтерстиціальної тканини. Антіпротеолітіческого система не в змозі инактивировать високі рівні протеаз, особливо колагенази, тим більше, що інгібуючий вплив а1-антитрипсину спрямоване насамперед на еластазу, і в значно меншій мірі - на коллагеназу.

В результаті дисбалансу в системі протеази-антипротеаз створюються умови для розщеплення колагену і в ще більшому ступені для розвитку фіброзу в інтерстиціальній тканині легень.

Активація перекисного окислення ліпідів

Активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) надзвичайно характерна для ідіопатичного фиброзирующего альвеолита. В результаті інтенсивного ПОЛ утворюються вільні кисневі радикали, перекису, які володіють ушкоджувальним впливом на легеневу тканину, підвищують проникність лізосомальних мембран і сприяють виходу з них протеолітичних ферментів, стимулюють розвиток фіброзу. Поряд з активацією ПОЛ значно знижується активність антиоксидантної системи, інгібуючої ПОЛ.

В результаті дії вищеназваних патогенетичних чинників розвивається пошкодження і запалення епітеліальних та ендотеліальних клітин легеневої паренхіми з наступною проліферацією фібробластів і розвитком фіброзу.

Патоморфологія

Сучасна класифікація Katzenstein (1994,1998) виділяє 4 морфологічних форми:

1. Звичайна інтерстиціальна пневмонія - найбільш часта форма (90% всіх випадків ідіопатичного фиброзирующего альвеолита). На ранніх стадіях патологічного процесу морфологічна картина характеризується набряком, вираженою інфільтрацією альвеолярних стінок лімфоцитами, моноцитами, плазматичними клітинами, еозинофілами і появою скупчень фібробластів, що синтезують колаген. На більш пізніх стадіях захворювання всередині пошкоджених альвеол виявляються білковий детрит, муцин, макрофаги, кристали холестерину, утворюються кистозно розширені повітроносні поля, вистелені Кубовидний альвеолярним епітелієм, відбувається заміщення альвеолоцитов 1 типу альвеолоцитами 2 типу. Нормальна легенева паренхіма заміщується грубої сполучної тканиною. Макроскопічну дослідження виявляє ущільнення, зморщування легеневої тканини і картину «стільникової легені».
2. Десквамативна інтерстиціальна пневмонія - частота цієї форми становить 5% серед усіх форм ідіопатичного фиброзирующего альвеолита. Провідним патоморфологічні ознакою даної форми є наявність в порожнині альвеол великої кількості альвеолярнихмакрофагів, альвеоли вистелені гіперплазованого альвеолоцитами 2 типу. Міжальвеолярні перегородки інфільтровані лімфоцитами, еозинофілами, фібробластами, проте фіброз виражений менш інтенсивно в порівнянні з іншими формами идиопатического фиброзирующего альвеолита. Десквамативна інтерстиціальна пневмонія характеризується хорошою реакцією на лікування глюкокортикоїдами, летальність не перевищує 25%.
3. Гостра інтерстиціальна пневмонія - ця форма вперше була описана Hamman і Rich в 1935 р і саме цю форму прийнято називати по імені цих дослідників (синдром Хамман-Річа). Морфологічні зміни при цій формі в певній мірі схожі зі звичайною інтерстиціальної формою (виражене запалення і набряк легеневого інтерстицію, дифузне пошкодження альвеол, проліферація альвеолоцитов 2 типу, розвиток інтерстиціального фіброзу). Однак захворювання характеризується важким фулмінантной плином, має дуже поганий прогноз, летальність досягає 90%.
4. Неспецифічна інтерстиціальна пневмонія / фіброз - описана Katzenstein і Fiorell в 1994 році і становить 5% серед усіх форм ідіопатичного фиброзирующего альвеолита. Ця форма характеризується гомогенність морфологічної картини, інтенсивність запалення і фіброзу в легеневій интерстиции виражені досить рівномірно, тобто знаходяться на одному етапі розвитку на відміну, наприклад, від найбільш частою форми ідіопатичного фиброзирующего альвеолита звичайної інтерстиціальної пневмонії, при якій на ранніх стадіях переважає запалення, на пізніх - інтенсивний фіброз. Ймовірно, в зв'язку з такими морфологічними особливостями, неспецифічна інтерстиціальна пневмонія характеризується підгострим перебігом, у 80% хворих спостерігається стабілізація або навіть регресія патологічного процесу, летальність становить 11-17%.

Узагальнюючи морфологічну картину ідіопатичного фиброзирующего альвеолита можна, як пропонують М. М. Ількович і Л. Н. Новикова (1998), зміни в паренхімі легень при цьому захворюванні представити у вигляді трьох взаємопов'язаних стадій (фаз): інтерстиціального (в меншій мірі альвеолярного) набряку , інтерстиціального запалення (альвеолита) і інтерстиціального фіброзу, причому центральне місце належить альвеоліти. Найбільш виражені патоморфологічні зміни виявляються в периферичних (субплевральних) відділах легких.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]