Іматиб

Іматиб – протипухлинний препарат, інгібітор протеїнтирозинкінази.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Показання до застосування Іматіба

Показаний у таких випадках:

• хронічний мієлоїдний лейкоз у дорослих: під час бластної кризи, періоду акселерації, а також у хронічну стадію, якщо попереднє лікування інтерфероном альфа було неефективним;
• пухлини в шлунково-кишковому тракті у дорослих (неоперабельна форма або злоякісна метастатична стромальна);
• хронічна стадія хронічного мієлоїдного лейкозу у дітей віком від 3 років, якщо почався рецидив патології після трансплантації стовбурових клітин, або якщо попереднє лікування інтерфероном альфа не дало результатів.

Форма випуску

Випускається в капсулах, по 10 штук у блістері (3 блістери в упаковці), або по 30 капсул у флаконах (1 флакон в упаковці).

Фармакодинаміка

Іматиніб – це протипухлинний засіб, який активно пригнічує протеїнтирозинкіназу на клітинному рівні при тестуванні in vitro та in vivo. Речовина селективно пригнічує проліферацію та одночасно стимулює процес апоптозу в позитивних клітинних лініях Bcr-Abl та в клітинах, нещодавно уражених лейкозом (пацієнти, які мають філадельфійську хромосому всередині лейкоцитів) при хронічному позитивному мієлоїдному лейкозі, а також у гострій стадії лімфоїдного лейкозу.

Іматиніб також ефективно уповільнює рецептори тирозинкінази у факторах росту стовбурових клітин та тромбоцитів, а також пригнічує клітинну відповідь, спровоковану вищезазначеними факторами. У тестах in vitro речовина пригнічує процес проліферації та сприяє апоптозу всередині стромальних пухлинних клітин шлунково-кишкового тракту – це схоже на активацію процесу мутації kit.

Фармакокінетика

Іматиніб швидко всмоктується після перорального застосування. Індекс біодоступності досягає приблизно 98%. Пікового рівня речовина досягає через 2-4 години після вживання препарату. Синтез з білком (зазвичай альбуміном, а також орозомукоїдом, і разом з ними, невеликою мірою, ліпопротеїном) становить приблизно 95%.

У діапазоні дозування 25-1000 мг рівень AUC збільшується пропорційно збільшенню розміру дози.

Метаболізм відбувається в печінці за допомогою ферменту CYP3A4 гемопротеїнової системи P450. В результаті утворюється активний продукт розпаду – N-деметильоване похідне піперазину, яке має подібну до іматинібу лікарську активність in vitro.

Період напіввиведення активного інгредієнта становить приблизно 18 годин. Виводиться переважно у вигляді продуктів розпаду: 68% з калом та 13% з сечею. Приблизно 25% речовини виводиться у незміненому вигляді.

Спосіб застосування та дози

При ліквідації хронічної форми мієлоїдного лейкозу дозування препарату залежатиме від стадії патології. При лікуванні хронічної стадії необхідно приймати 400 мг препарату на добу; у період акселерації або бластної кризи добова доза становить 600 мг. Препарат приймають один раз на день, під час їжі, капсулу слід запивати водою (повна склянка). Курс терапії досить тривалий, необхідно досягти та згодом підтримувати гематологічну та медикаментозну ремісію.

За відсутності побічних реакцій, а також вираженої тромбоцито- або нейтропенії (які не пов'язані з основним захворюванням), за таких умов допускається збільшення дозування препарату: якщо патологія прогресує (у будь-який час); якщо гематологічна реакція відсутня після більш ніж 3-місячного курсу терапії; якщо раніше досягнута гематологічна реакція втрачена.

Людям із хронічною стадією патології дозволяється збільшити добову дозу до 600 мг. Під час бластної кризи або стадії акселерації добову дозу дозволяється збільшити до 800 мг (розділити на 2 прийоми – по 400 мг).

Протягом періоду лікування може знадобитися коригування обраної дози (це залежить від динаміки змін показників тромбоцитів та нейтрофілів крові). Якщо у пацієнта розвивається тромбоцито- або нейтропенія, препарат слід на деякий час припинити або зменшити його дозування (вибір варіанта залежить від тяжкості побічних ефектів).

Під час лікування хронічної стадії хронічного мієлоїдного лейкозу (з початковою добовою дозою 400 мг), якщо рівень нейтрофілів знизився до менш ніж 1,0x109/л, а рівень тромбоцитів знизився до менш ніж 50x109/л, препарат необхідно припинити. Лікування не можна відновлювати, доки рівень нейтрофілів не перевищить 1,5x109/л, а рівень тромбоцитів не перевищить 75x109/л. За цих умов терапію можна продовжити (добова доза препарату становить 400 мг). Якщо рівень тромбоцитів або нейтрофілів знову знижується, препарат необхідно знову припинити, дочекатися відновлення необхідного рівня показників, а потім відновити лікування, використовуючи добову дозу 300 мг.

Якщо на стадіях акселерації або бластної кризи (при початковій добовій дозі 600 мг) кількість нейтрофілів падає нижче 0,5x109/л, а кількість тромбоцитів знижується до менш ніж 10x109/л, і це відбувається після щонайменше 1 місяця лікування іматибом, необхідно уточнити, чи розвивається цитопенія внаслідок лейкемії (біопсія або аспірація кісткового мозку). Якщо вищезазначений зв'язок відсутній, необхідно зменшити добову дозу препарату до 400 мг. Якщо цитопенія триває протягом наступних 2 тижнів, необхідно зменшити добову дозу до 300 мг. Якщо цитопенія продовжує розвиватися протягом наступних 4 тижнів (при непідтвердженому зв'язку з лейкемією), прийом препарату слід припинити, доки рівень нейтрофілів не перевищить 1x109/л, а рівень тромбоцитів не перевищить 20x109/л. Терапію слід відновити з добової дози 300 мг.

При злоякісних метастатичних пухлинах (стромальних) у шлунково-кишковому тракті добова доза становить 400-600 мг.

Для дітей добова доза становить 400 або 600 мг, яку необхідно приймати одноразово або двічі (вранці та ввечері).

[ 6 ]

Використання Іматіба під час вагітності

Препарат не призначають вагітним та жінкам, що годують грудьми.

Протипоказання

До протипоказань належать: непереносимість іматинібу. Також не слід призначати його дітям віком до 3 років, оскільки немає інформації про безпеку та ефективність препарату у вищеописаної категорії пацієнтів.

Побічна дія Іматіба

В результаті вживання капсул можуть виникнути такі побічні ефекти:

• кровотворення та гемостаз: уповільнення кровотворного процесу в ділянці кісткового мозку (розвиток тромбоцито-, нейтро-, панцито- або лейкопенії, а також анемії);
• органи нервової системи: запаморочення з головними болями, розвиток парестезії, полінейропатії, м'язові судоми, а також порушення сну;
• серцево-судинна система: задишка з'являється спорадично, підвищується/знижується артеріальний тиск, розвивається набряк легень або тахікардія;
• Шлунково-кишковий тракт: блювання, запор, нудота, діарея, розвиток анорексії; спорадично виникають гастрит, асцит, дьогтеподібний стілець та виразки шлунка;
• шкіра: облисіння (оборотне), пошкодження нігтьових пластинок та шкіри, розвиток периферичних набряків;
• опорно-рухова система: виникнення болю в м'язах або суглобах;
• органи зору: поява кон'юнктивіту, зрідка сухість слизових оболонок ока, крововилив у кон'юнктиву, періорбітальний набряк, а також диплопія;
• алергічні реакції: свербіж та висип на шкірі;
• інші: ослаблена опірність до інфекцій різного походження, носові кровотечі та розвиток плеврального випоту;
• аналізи: підвищення активності печінкових трансаміназ, а також лужної фосфатази, розвиток гіпербілірубінемії; у рідкісних ситуаціях розвиваються гіпокаліємія, гіпофосфатемія та гіперурикемія, а крім того, підвищується рівень сечової кислоти; гіпонатріємія або гіперкаліємія виникають спорадично.

Взаємодія з іншими препаратами

Інгібітори ферменту CYP3A4 (такі як ітраконазол з кетоконазолом, а також кларитроміцин з еритроміцином) підвищують рівень іматинібу в плазмі. Заборонено поєднувати препарат з парацетамолом.

Іматиніб підвищує рівні субстратів ферментів CYP3A4 (таких як пімозид, циклоспорин або симвастатин), а також елементів CYP2C9 (варфарин) та CYP2D6. Крім того, препарати, що метаболізуються ферментами CYP3A4 (включаючи блокатори кальцієвих каналів (входять до категорії дигідропіридинів), триазолобензодіазепіни та інгібітори ГМГ-КоА-редуктази).

Індуктори ферменту CYP3A4 (такі як фенітоїн з дексаметазоном, фенобарбітал та рифампіцин з карбамазепіном) знижують рівень іматинібу в сироватці крові.

[ 7 ]

Умови зберігання

Рекомендується зберігати препарат у темному, сухому місці, недоступному для дітей. Температура – максимум 25°C.

[ 8 ]

Термін придатності

Іматиб дозволений до застосування протягом 2 років з дати випуску препарату.