Інгаляційні анестетики

Загальна анестезія визначається як викликана лікарськими речовинами оборотна депресія ЦНС, що призводить до відсутності відповідної реакції організму на зовнішні подразники.

Історія застосування інгаляційних анестетиків як засобів загальної анестезії почалася з публічної демонстрації в 1846 р першого ефірного наркозу. У 40-ті роки увійшли в практику дінітроген оксид (Уеллс, 1844) і хлороформ (Сімпсон, 1847). Зазначені інгаляційні анестетики застосовували до середини 50-х років 20-го століття.

У 1951 р був синтезований галотан, який став використовуватися в анестезіологічної практиці багатьох країн, в т.ч. І у вітчизняній. Приблизно в ті ж роки був отриманий метоксифлуран, однак через занадто високу розчинність в крові і тканинах, повільної індукції, тривалої елімінації і нефротоксичності ЛЗ в даний час має історичне значення. Гепатотоксичность галотана змусила продовжити пошук нових галогеносодержащих анестетиків, який в 70-і роки привів до створення трьох ЛЗ: енфлуран, ізофлурану і севофлурану. Останній, незважаючи на дорожнечу, набув поширення через низьку розчинність в тканинах і приємного запаху, добру переносимість і швидкої індукції. І нарешті, останнє ЛЗ цієї групи - десфлуран було впроваджено в клінічну практику в 1993 р Десфлуран має ще нижчу розчинність в тканинах, ніж севофлуран, і тим самим забезпечує чудовий контроль за підтриманням анестезії. При порівнянні з іншими анестетиками цієї групи десфлуран має найшвидший вихід з анестезії.

Зовсім недавно, вже в кінці XX століття, в анестезиологическую практику увійшов новий газоподібний анестетик - ксенон. Цей інертний газ є природним компонентом важкої фракції повітря (на кожні 1000 м3 повітря припадає 86 см3 ксенону). Застосування ксенону в медицині до останнього часу обмежувалося областю клінічної фізіології. Для діагностики захворювань органів дихання, кровообігу, органного кровотоку використовували радіоактивні ізотопи 127Хе і 111Хе. Наркотичні властивості ксенону були передбачені (1941 г.) і підтверджені (1946 г.) Н.В. Лазарєвим. Перше застосування ксенону в клініці відноситься до 1951 року (S. Cullen і Е. Gross). У Росії застосування ксенону і подальше його вивчення в якості засобу для наркозу пов'язано з іменами Л.А. Буачидзе, В.П. Смольнікова (1962 р), а в подальшому Н.Є. Бурова. Монографія Н.Є. Бурова (спільно з В.Н. Потаповим і Г.А. Макеєвим) «Ксенон в анестезіології» (клініко-експериментальне дослідження), видана в 2000 р, є першою в світовій анестезіологічної практиці.

В даний час інгаляційні анестетики використовуються в основному в період підтримки анестезії. Для цілей вступного наркозу інгаляційні анестетики застосовуються тільки у дітей. Сьогодні в арсеналі у анестезіолога є два газоподібних інгаляційних анестетика - дінітроген оксид і ксенон і п'ять рідких речовин - галотан, ізофлуран, енфлуран, севофлуран і десфлуран. Циклопропан, трихлоретилен, метоксифлуран і ефір не використовуються в клінічній практиці більшості країн. Діетиловий ефір все ще знаходить застосування в окремих невеликих лікарнях Російської Федерації. Питома вага різних методів загальної анестезії в сучасній анестезіології становить до 75% від загальної кількості анестезії, інші 25% припадають на різні варіанти місцевої анестезії. Інгаляційні методи загальної анестезії домінують. В / в способи загальної анестезії складають приблизно 20-25%.

Інгаляційні анестетики в сучасній анестезіології використовуються не тільки як ЛЗ для мононаркоза, але і як компоненти загальної збалансованої анестезії. Сама ідея - використовувати малі дози ліків, які будуть підсилювати один одного і дадуть оптимальний клінічний ефект, була досить революційна в епоху мононаркоза. По суті справи, саме в цей час був реалізований принцип багатокомпонентної сучасної анестезії. Збалансована анестезія вирішила головну проблему того періоду - передозування наркотичної речовини через відсутність точних випарників.

Дінітроген оксид використовували як основний анестетик, барбітурати та скополамін забезпечували седацию, беладона і опіати гальмували рефлекторну діяльність, опіоїди викликали аналгезию.

Сьогодні для збалансованої анестезії поряд з дінітрогеном оксидом використовують ксенон або інші сучасні інгаляційні анестетики, бензодіазепіни замінили барбітурати та скополамін, старі анальгетики поступилися місцем сучасним (фентаніл, суфентаніл, Реміфентаніл), з'явилися нові міорелаксанти, мінімально впливають на життєво важливі органи. Нейро-вегетативне гальмування стали здійснювати нейролептиками і клонідином.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Інгаляційні анестетики: місце в терапії

Відходить у минуле ера мононаркоза за допомогою того чи іншого інгаляційного анестетика. Хоча в педіатричній практиці і при невеликих за обсягом хірургічних операціях у дорослих ця методика ще практикується. Багатокомпонентна загальна анестезія домінує в анестезіологічної практиці з 60-х років минулого століття. Роль інгаляційних анестетиків обмежується досягненням і підтримкою першого компонента - вимиканням свідомості і підтриманням наркотичного стану протягом хірургічного втручання. Рівень глибини анестезії повинен відповідати 1,3 МАК обраного ЛЗ, з урахуванням всіх застосовуваних додаткових ад'ювантов, що впливають на МАК. Анестезіолог повинен мати на увазі, що інгаляційний компонент надає дозозависимое вплив і на інші компоненти загальної анестезії, такі як аналгезия, миорелаксация, нейровегетативний гальмування і ін.

Введення в анестезію

Питання про введення в анестезію сьогодні, можна сказати, вирішено на користь в / в анестетиків з подальшим переходом на інгаляційний компонент з метою підтримки анестезії. В основі такого рішення, безумовно, варто комфорт для хворого і швидкість індукції. Однак треба мати на увазі, що на перехідному етапі від вступного наркозу до періоду підтримки є кілька підводних каменів, пов'язаних з неадекватністю анестезії і, внаслідок цього, реакцією організму на ендотрахеальну трубку або розріз шкіри. Це часто спостерігається, коли анестезіолог використовує для вступного наркозу барбітурати ультракороткої дії або гипнотики, позбавлені анальгетических властивостей, і не встигає наситити організм інгаляційним анестетиком або сильним анальгетиком (фентаніл). Гіпердинамічний реакція кровообігу, що супроводжує вказаний стан, може бути вкрай небезпечною у літніх хворих. Попереднє введення м'язовихрелаксантів робить бурхливу реакцію хворого невидимою. Однак показники моніторів фіксують «вегетативну бурю» з боку серцево-судинної системи. Саме в цей період нерідко спостерігається пробудження пацієнтів з усіма негативними наслідками цього стану, особливо якщо операція вже розпочато.

Є кілька варіантів попередження включення свідомості і плавного досягнення періоду підтримки. Це своєчасне насичення організму інгаляційними анестетиками, що дозволяють досягти МАК або краще ЕДЧ5 до кінця дії в / в введеного агента. Іншим варіантом може бути поєднання інгаляційних анестетиків (дінітроген оксид + ізофлуран, севофлуран або ксенон).

Хороший ефект спостерігається при поєднанні бензодіазепінів з кетаміном, дінітроген оксиду з кетаміном. Впевненість анестезіологу надає додаткове введення фентанілу і м'язовихрелаксантів. Широко поширені комбіновані способи, коли інгаляційні агенти поєднуються з в / в. Нарешті, застосування сильних інгаляційних анестетиків севофлурану і десфлурана, що мають низьку розчинність в крові, дозволяє швидко досягти наркотичних концентрацій ще до того, як вступний анестетик перестане діяти.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Незважаючи на те що з моменту дачі першого ефірного наркозу пройшло близько 150 років, механізми наркотичної дії інгаляційних анестетиків остаточно не ясні. Існуючі теорії (коагуляционная, липоидная, поверхневого натягу, адсорбційна), запропоновані в кінці XIX і початку XX століть, не змогли розкрити складний механізм загальної анестезії. Точно так само не відповіла на всі питання теорія водних мікрокристалів двічі лауреата Нобелівської премії Л. Полінга. На думку останнього, розвиток наркотичного стану пояснюється властивістю загальних анестетиків утворювати в водній фазі тканин своєрідні кристали, які створюють перешкоду для переміщення катіонів через мембрану клітини і тим самим блокують процес деполяризації і формування потенціалу дії. У наступні роки з'явилися дослідження, які показали, що не всі анестетики мають властивість утворювати кристали, а ті, які володіють цією властивістю, утворюють кристали в концентраціях, що перевищують клінічні. У 1906 р англійський фізіолог Ч. Шеррінгтон висловив припущення, що загальні анестетики реалізують своє специфічне дію в основному через синапси, надаючи гальмівний вплив на синаптичну передачу збудження. Однак механізм пригнічення збудливості нейронів і гальмування синаптичної передачі збудження під впливом анестетиків повністю не розкритий. На думку одних вчених, молекули анестетика утворюють на мембрані нейрона своєрідний плащ, що утруднює проходження через неї іонів і тим самим перешкоджає процесу деполяризаціїмембрани. За даними ж інших дослідників, анестетики змінюють функції катіоновий «каналів» клітинних мембран. Очевидно, що різні анестетики неоднаково впливають на основні функціональні ланки синапсів. Одні з них гальмують передачу збудження переважно на рівні терміналі нервових волокон, інші - знижують чутливість рецепторів мембран до медіатора або пригнічують його утворення. Підтвердженням переважного дії загальних анестетиків в зоні міжнейронних контактів може служити антиноцицептивная система організму, яка в сучасному розумінні являє собою сукупність механізмів, що регулюють больову чутливість і надають гальмівний вплив на ноцицептивную імпульсацію в цілому.

Концепція про зміну під впливом наркотичних речовин фізіологічної лабільності нейронів і особливо синапсів дозволила наблизитися до розуміння того, що в кожен даний момент загальної анестезії ступінь гальмування функції різних відділів мозку виявляється неоднаковою. Таке розуміння знайшло підтвердження в тому, що поряд з корою великих півкуль найбільш схильною до гальмуючого впливу наркотичних речовин виявилася функція ретикулярної формації, що стало передумовою для розробки «ретикулярної теорії наркозу». Підтвердженням цієї теорії були дані про те, що руйнування певних зон формації викликало стан, близький до медикаментозного сну або наркозу. На сьогоднішній день сформувалося уявлення про те, що ефект загальних анестетиків є результатом гальмування рефлекторних процесів на рівні ретикулярної субстанції мозку. При цьому усувається її висхідний активуючий вплив, що призводить до деафферентации верхніх відділів ЦНС. При всій популярності «ретикулярної теорії наркозу» вона не може бути визнана універсальною.

Слід визнати, що в цій галузі зроблено багато. Однак все ще є питання, на які немає достовірних відповідей.

Мінімальна альвеолярна концентрація

Термін «мінімальна альвеолярна концентрація» (МАК) був введений в 1965 р Eger et al. Як стандарт потенції (сили, потужності) анестетиків. Це МАК інгаляційних анестетиків, що запобігає рухову активність у 50% суб'єктів, яким наносять больовий стимул. МАК для кожного анестетика не статичною величина і може варіювати в залежності від віку пацієнта, температури навколишнього середовища, взаємодії з іншими ЛЗ, наявності алкоголю та ін.

Наприклад, введення наркотичних анальгетиків і седативних ЛЗ знижує МАК. Концептуально між МАК і середньої ефективної дозою (ЕД50) можна провести паралель точно так же, як ЕД95 (відсутність рухів на больовий стимул у 95% хворих) еквівалентно 1,3 МАК.

Мінімальна альвеолярна концентрація інгаляційних анестетиків

• Дінітроген оксид - 105
• Ксенон - 71
• Гапотан - 0,75
• Анафлуран - 1.7
• Ізофлуран - 1,2
• Севофлуран - 2
• Десфлуран - 6

Для досягнення МАК = 1 потрібні гіпербаричної умови.

Додавання 70% дінітроген оксиду, або закису азоту (N20), до енфлураном знижує МАК останнього з 1,7 до 0,6, до галотаном - з 0,77 до 0,29, до ізофлураном - з 1,15 до 0,50 , до севофлурану - з 1,71 до 0,66, до десфлурану - з 6,0 до 2,83. Знижують МАК, крім причин, зазначених вище, метаболічної ацидоз, гіпоксія, гіпотензія, а 2-агоністи, гіпотермія, гіпонатріємія, гіпоосмолярність, вагітність, алкоголь, кетамін, опіоїди, м'язові релаксанти, барбітурати, бензодіазепіни, анемія та ін.

Не впливають на МАК наступні фактори: тривалість анестезії, гіпо- та гіперкарбія в межах РаС02 = 21- 95 мм рт. Ст., метаболічної алкалоз, гіпероксія, артеріальна гіпертензія, гіперкаліємія, гиперосмолярность, пропранолол, ізопротеренол, налоксон, амінофілін і ін.

Вплив на центральну нервову систему

Інгаляційні анестетики викликають дуже серйозні зміни на рівні центральної нервової системи: вимикання свідомості, електрофізіологічні порушення, зміни церебральної гемодинаміки (церебрального кровотоку, споживання мозком кисню, тиску спинномозкової рідини і ін.).

При вдиханні інгаляційних анестетиків зі збільшенням доз порушується співвідношення між мозковим кровотоком і споживанням мозком кисню. Важливо мати на увазі, що цей ефект спостерігається тоді, коли церебральна судинна ауторегуляция інтактна на тлі нормального внутрішньочерепного артеріального тиску (АТ) (50-150 мм рт. Ст.). Збільшення церебральної вазодилатації з подальшим збільшенням мозкового кровотоку веде до зниження споживання мозком кисню. Цей ефект зменшується або зникає при зниженні артеріального тиску.

Кожен сильний інгаляційний анестетик знижує метаболізм тканин головного мозку, викликає вазодилатацію церебральних судин, підвищує тиск спинномозкової рідини і церебральний об'єм крові. Дінітроген оксид помірно збільшує загальний і регіонарний мозковий кровотік, тому значного підвищення внутрішньочерепного тиску не відбувається. Ксенон також не збільшує внутрішньочерепний тиск, але в порівнянні з 70% дінітрогеном оксидом майже в 2 рази збільшує швидкість мозкового кровотоку. Відновлення колишніх параметрів настає відразу після припинення подачі газу.

У спати церебральний кровотік чітко корелює зі споживанням мозком кисню. Якщо споживання знижується, то церебральний кровотік теж знижується. Ізофлуран може зберегти цю кореляційний залежність краще, ніж інші анестетики. Підвищення церебрального кровотоку анестетиками має тенденцію до поступової нормалізації до вихідного рівня. Зокрема, після вступного наркозу галотаном церебральний кровотік нормалізується протягом 2 ч.

Інгаляційні анестетики мають істотний вплив і на обсяг спинномозкової рідини, впливаючи і на її продукцію, і на її реабсорбцію. Так, якщо енфлуран підвищує продукцію спинномозкової рідини, то ізофлуран не впливає практично ні на продукцію, ні на реабсорбцію. Галотан ж знижує швидкість продукції спинномозкової рідини, але підвищує резистентність до реабсорбції. При наявності помірної гипокапнии менш імовірно, що ізофлуран викличе небезпечне підвищення спинномозкового тиску в порівнянні з галотаном і енфлураном.

Інгаляційні анестетики впливають на електроенцефалограму (ЕЕГ). При підвищенні концентрації анестетиків знижується частота біоелектричних хвиль і підвищується їх вольтаж. При дуже високих концентраціях анестетиків можуть спостерігатися зони електричного мовчання. Ксенон так само, як і інші анестетики, в концентрації 70-75% викликає депресію альфа-і бета-активності, знижує частоту ЕЕГ коливань до 8-10 Гц. Вдихання 33% ксенону протягом 5 хв для діагностики стану мозкового кровотоку викликає цілий ряд неврологічних порушень: ейфорію, запаморочення, затримку дихання, нудоту, оніміння, заціпеніння, тяжкість в голові. Відмічається в цей час зниження амплітуди альфа-і бета-хвиль має тимчасовий характер, і ЕЕГ відновлюється після припинення подачі ксенону. За даними Н.Є. Бурова і співавт. (2000), негативних впливів ксенону на структури мозку і його метаболізм не відзначено. На відміну від інших інгаляційних анестетиків енфлуран може викликати високоамплітудними повторну гостру хвильову активність. Цю активність можна нівелювати зниженням дози енфлуран або підвищенням расо.

Вплив на серцево-судинну систему

Всі сильні інгаляційні анестетики пригнічують серцево-судинну систему, але їх гемодинамічний ефект різний. Клінічним проявом серцево-судинної депресії є гіпотензія. Зокрема, у галотана цей ефект головним чином обумовлений зниженням скорочувальної здатності міокарда і частоти його скорочень з мінімальним зниженням загального судинного опору. Енфлуран ж і викликає депресію скорочувальної здатності міокарда, і знижує загальний периферичний опір. На відміну від галотана і енфлуран ефект ізофлурану і десфлурана головним чином обумовлений зниженням судинного опору і залежить від його дози. При збільшенні концентрації анестетиків до 2 МАК АТ може знижуватися на 50%.

Негативний хронотропний ефект властивий галотаном, тоді як енфлуран частіше викликає тахікардію.

Дані експериментальних досліджень Skovster al., 1977, показали, що ізофлуран пригнічує і вагальная, і симпатичні функції, однак у зв'язку з тим, що вагальная структури пригнічуються більшою мірою, спостерігається почастішання ритму серця. Слід зазначити, що позитивний хронотропний ефект частіше спостерігається у молодих суб'єктів, а у пацієнтів після 40 років його вираженість зменшується.

Серцевий викид зменшується головним чином за рахунок зменшення ударного об'єму при використанні галотана і енфлуран і в меншій мірі - ізофлурану.

Найменший вплив на ритм серця надає галотан. Десфлуран викликає найбільш виражену тахікардію. У зв'язку з тим, що АТ і серцевий викид або знижуються, або залишаються стабільними, зменшується робота серця і споживання міокардом кисню на 10-15%.

Дінітроген оксид впливає на гемодинаміку вариабельно. У пацієнтів із захворюваннями серця дінітроген оксид, особливо в поєднанні з опіоїдними анальгетиками, викликає гіпотензію і зменшення серцевого викиду. Цього не відбувається у молодих суб'єктів з нормально функціонуючою серцево-судинною системою, де активація симпатоадреналової системи нівелює депресивний ефект дінітроген оксиду на міокард.

Вплив дінітроген оксиду на мале коло також вариабельно. У хворих з підвищеним тиском в легеневій артерії додавання дінітроген оксиду може ще більше збільшити його. Цікаво відзначити, що зниження легеневого судинного опору за допомогою ізофлурану менше, ніж зниження системного судинного опору. Севофлуран впливає на гемодинаміку в меншій мірі, ніж ізофлуран і десфлуран. Згідно з даними літератури, ксенон сприятливо діє на серцево-судинну систему. Відзначається тенденція до брадикардії і деяке підвищення артеріального тиску.

Анестетики чинять прямий ефект на печінкову циркуляцію і на судинний опір в печінці. Зокрема, якщо ізофлуран викликає вазодилатацію судин печінки, то галотан не володіє цим ефектом. Обидва знижують тотальний печінковий кровотік, але потреба в кисні менше при ізофлурановой анестезії.

Додавання дінітроген оксиду до галотаном сприяє подальшому зниженню чревного кровотоку, а ізофлуран може перешкоджати ренальної і чревной вазоконстрикції, пов'язаної з соматичною або вісцеральної нервової стимуляцією.

Вплив на ритм серця

Серцеві аритмії можуть спостерігатися більш ніж у 60% хворих в умовах інгаляційної анестезії і операції. Енфлуран, ізофлуран, десфлуран, севофлуран, дінітроген оксид і ксенон в меншій мірі створюють умови для виникнення порушень ритму, ніж галотан. Аритмії, пов'язані з гіперадреналінемія, в умовах галотанового анестезії виражені у дорослих більшою мірою, ніж у дітей. Аритмій сприяє гіперкарбія.

Атріовентрикулярний вузловий ритм нерідко спостерігається при інгаляції практично всіх анестетиків, мабуть, за винятком ксенону. Особливо це виражено при анестезії енфлураном і дінітрогеном оксидом.

Коронарна ауторегуляция забезпечує еквілібріум між коронарним кровотоком і потребою міокарда в кисні. У хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) в умовах ізофлурановой анестезії коронарний кровотік не зменшується, незважаючи на зниження системного АТ. Якщо ж гіпотензія викликається ізофлураном, то при наявності експериментального стенозу коронарної артерії у собак настає виражена ішемія міокарда. Якщо ж гіпотензію вдається запобігти, то ізофлуран не викликає синдрому обкрадання.

У той же час дінітроген оксид, доданий до сильного ингаляционному анестетику, може порушувати розподіл коронарного кровотоку.

Нирковий кровообіг в умовах загальної інгаляційної анестезії не змінюється. Цьому сприяє ауторегуляция, яка знижує загальний периферичний опір ниркових судин, якщо знижується системний артеріальний тиск. Швидкість гломерулярної фільтрації падає через зниження артеріального тиску, і, як результат, продукція сечі зменшується. При відновленні АД все повертається до вихідного рівня.

Вплив на дихальну систему

Все інгаляційні анестетики чинять депресивний вплив на дихання. Зі збільшенням дози дихання стає поверхневим і частим, знижується обсяг вдиху, підвищується напруга вуглекислоти в крові. Однак не всі анестетики збільшують частоту дихання. Так, ізофлуран тільки в присутності дінітроген оксиду може призводити до почастішання дихання. Ксенон також урежаєт дихання. При досягненні 70-80% концентрації дихання уповільнюється до 12-14 в хв. При цьому треба мати на увазі, що ксенон є найважчим газом з усіх інгаляційних анестетиків і має коефіцієнт щільності 5,86 г / л. У зв'язку з цим додавання наркотичних анальгетиків під час ксеноновим анестезії, коли хворий дихає самостійно, не показано. Згідно з даними Tusiewicz et al., 1977, ефективність дихання на 40% забезпечується міжреберних м'язів і на 60% - діафрагмою. Інгаляційні анестетики надають дозозалежне депресивну дію на зазначені м'язи, яке істотно зростає при комбінації з наркотичними анальгетиками або ЛЗ, що володіють центральним міорелаксуючої дії. При інгаляційної анестезії, особливо коли концентрація анестетика досить висока, можливе настання апное. Причому різниця між МАК і дозою, спричиненої апное, у анестетиків різна. Найменша - у енфлуран. Інгаляційні анестетики надають односпрямоване дію на тонус повітроносних шляхів - вони знижують опір дихальних шляхів внаслідок бронходилатації. Цей ефект у галотана виражений більшою мірою, ніж у ізофлурану, енфлуран і севофлурану. Тому можна прийти до висновку, що всі інгаляційні анестетики ефективні у хворих з бронхіальною астмою. Однак їх ефект обумовлений не блокуванням виділення гістаміну, а попередженням бронхоконстрикторного ефекту останнього. Слід пам'ятати також про те, що інгаляційні анестетики в деякій мірі інгібують мукоциліарну активність, що разом з такими негативними факторами, як знаходження ендотрахеальної трубки і інгаляція сухих газів, створює умови для виникнення післяопераційних бронхолегеневих ускладнень.

Вплив на функцію печінки

У зв'язку з досить високим (15-20%) метаболізмом галотана в печінці думку про можливість гепатотоксичної ефекту останнього існувало завжди. І хоча в літературі були описані поодинокі випадки пошкодження печінки, небезпека ця мала місце. Тому синтез наступних інгаляційних анестетиків мав головну мету - зменшити печінковий метаболізм нових галогенсодержащих інгаляційних анестетиків і звести гепатотоксический і нефротоксичний ефекти до мінімуму. І якщо у метоксифлурану відсоток метаболизации становить 40-50%, у галотана - 15-20%, то у севофлурану - 3%, енфлуран - 2%, ізофлурану - 0,2% і десфлурана - 0,02%. Наведені дані свідчать про те, що десфлуран не володіє гепатотоксическим ефектом, у ізофлурану він тільки теоретично можливий, а у енфлуран і севофлурану він вкрай низький. На мільйон анестезії севофлураном, проведених в Японії, описано тільки два випадки пошкодження печінки.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Вплив на кров

Інгаляційні анестетики впливають на гематопоезу, клітинні елементи і коагуляцію. Зокрема, тератогенну і міелодепрессівное дію дінітроген оксиду добре відомо. Тривала експозиція дінітроген оксиду викликає анемію через ингибиции ферменту метіонінсінтетази, який включається в метаболізм вітаміну B12. Мегалобластичні зміни в кістковому мозку були виявлені навіть після 105-хвилинної інгаляції клінічної концентрації дінітроген оксиду у важких хворих.

Є вказівки, що інгаляційні анестетики впливають на тромбоцити і тим самим сприяють кровоточивості або впливаючи на гладку мускулатуру судин, або надаючи вплив на функцію тромбоцитів. Є дані про те, що галотан знижує їх здатність до агрегації. Помірне підвищення кровоточивості відзначено при анестезії галотаном. Цей феномен був відсутній при інгаляції ізофлурану і енфлуран.

[22], [23], [24],

Вплив на нервово-м'язову систему

Давно відомо, що інгаляційні анестетики потенціюють дію міорелаксантів, хоча механізм цього ефекту не ясний. Зокрема, виявлено, що ізофлуран потенціює сукцінілхоліновий блок більшою мірою, ніж галотан. Разом з тим відзначено, що інгаляційні анестетики викликають велику ступінь потенціювання недеполяризуючих міорелаксантів. Спостерігається певна різниця між ефектами інгаляційних анестетиків. Так, наприклад, ізофлуран і енфлуран потенцируют нервово-м'язову блокаду більшої протяжності, ніж галотан і севофлуран.

Вплив на ендокринну систему

Під час анестезії рівень глюкози підвищується або внаслідок зниження секреції інсуліну, або через зменшення здатності периферичних тканин утилізувати глюкозу.

З усіх інгаляційних анестетиків севофлуран зберігає концентрацію глюкози на вихідному рівні, і тому саме севофлуран рекомендують використовувати у хворих на діабет.

Подія, що сталася припущення, що інгаляційні анестетики і опіоїди викликають секрецію антидіуретичного гормону, не отримало підтвердження при більш точних методах досліджень. Було встановлено, що значний викид антидіуретичного гормону є частиною стрес-відповіді на хірургічну стимуляцію. Мало впливають інгаляційні анестетики і на рівень реніну і серотоніну. У той же час встановлено, що галотан істотно знижує рівень тестостерону в крові.

Відзначено, що інгаляційні анестетики під час індукції більше впливають на викид гормонів (адренокортикотропного, кортизол, катехоламіни), ніж ЛЗ для в / в анестезії.

Галотан більшою мірою, ніж енфлуран, підвищує рівень катехоламінів. У зв'язку з тим що галотан підвищує чутливість серця до адреналіну і сприяє аритмій, то застосування енфлуран, ізофлурану і севофлурану більш показано при видаленні феохромоцитоми.

Вплив на матку і плід

Інгаляційні анестетики викликають міометральную релаксацію і тим самим збільшують перинатальну крововтрату. У порівнянні з анестезією дінітрогеном оксидом в поєднанні з опадами крововтрата після галотанового, енфлурановой і ізофлурановой анестезії істотно вище. Однак використання невеликих доз 0,5% галотана, 1% енфлуран і 0,75% ізофлурану як доповнення до наркозу дінітрогеном оксидом і киснем, з одного боку, попереджає пробудження на операційному столі, з іншого - не впливає суттєво на крововтрату.

Інгаляційні анестетики проникають через плаценту і впливає на плід. Зокрема, 1 МАК галотана викликає гіпотензію у плода навіть при мінімальній гіпотензії і тахікардії у матері. Однак ця гіпотензія у плода супроводжується зниженням периферичного опору, і в результаті периферичний кровотік залишається на достатньому рівні. Проте більш безпечно для плоду використовувати ізофлуран.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]

Фармакокінетика

Надходження газоподібного або пароподібного анестетика безпосередньо в легені пацієнта сприяє швидкій дифузії ЛЗ з легеневих альвеол в артеріальну кров і далі його розподілу по життєво важливих органів зі створенням в них певної концентрації ЛЗ. Виразність ефекту в кінцевому підсумку залежить від досягнення терапевтичної концентрації інгаляційного анестетика в головному мозку. Так як останній є виключно добре перфузіруемих органом, парціальний тиск інгаляційного агента в крові і мозку вирівнюється досить швидко. Обмін інгаляційного анестетика через альвеолярну мембрану відбувається дуже ефективно, тому парціальний тиск інгаляційного агента в крові, що циркулює через мале коло, дуже близько до того, що знаходять в альвеолярному газі. Таким чином, парціальний тиск інгаляційного анестетика в тканинах головного мозку мало відрізняється від альвеолярного парціального тиску того ж агента. Причиною того, чому пацієнт не засинає відразу після початку інгаляції і не прокидається негайно після її припинення, є головним чином розчинність інгаляційного анестетика в крові. Проникнення ЛЗ в місце свого дії можна представити у вигляді наступних етапів:

• випаровування і надходження в повітроносні шляхи;
• перехід через альвеолярну мембрану і надходження в кров;
• перехід з крові через тканинну мембрану в клітини головного мозку і інших органів і тканин.

Швидкість надходження інгаляційного анестетика з альвеол в кров залежить не тільки від розчинності анестетика в крові, але і від альвеолярного кровотоку і різниці парціальних тисків альвеолярного газу і венозної крові. Перш ніж досягти наркотичної концентрації, інгаляційний агент проходить шлях: альвеолярний газ -> кров -> мозок -> м'язи -> жир, тобто від добре васкуляризованих органів і тканин до погано васкуляризированной тканинам.

Чим більше коефіцієнт кров / газ, тим вище розчинність інгаляційного анестетика (табл. 2.2). Зокрема, очевидна що якщо у галотана коефіцієнт рости рімості кров / газ 2,54, а десфлурана 0,42, то швидкість настання вступного наркозу у десфлурана в 6 разів вище, ніж у галотана. Якщо ж порівняти останній з метоксифлураном, у якого коефіцієнт кров / газ дорівнює 12, то стає зрозумілим, чому метоксифлуран не годиться для вступного наркозу.

Кількість анестетика, яке піддається печінковому метаболізму, істотно менше, ніж видихається через легені. Відсоток метаболизации метоксифлурану становить 40-50%, галотана - 15-20%, севофлурану - 3%, ен-флурана - 2%, ізофлурану - 0,2%, а десфлурана - 0,02%. Дифузія анестетиків через шкіру мінімальна.

Коли подача анестетика припиняється, починається його елімінація за принципом, протилежного індукції. Чим менше коефіцієнт розчинності анестетика в крові і тканинах, тим швидше пробудження. Швидкій елімінації анестетика сприяє високий потік кисню і відповідно висока альвеолярна вентиляція. Елімінація дінітроген оксиду і ксенону проходить так швидко, що може виникнути диффузионная гіпоксія. Останню можна запобігти інгаляцій 100% кисню протягом 8- 10 хв під контролем процентного вмісту анестетика в видувається повітрі. Зрозуміло, що швидкість пробудження залежить від тривалості застосування анестетика.

Період виведення

Вихід з анестезії в сучасній анестезіології досить передбачуваний, якщо анестезіолог володіє достатніми знаннями в галузі клінічної фармакології застосовуваних засобів. Швидкість пробудження залежить від цілого ряду чинників: дози ЛЗ, його фармакокінетики, віку пацієнта, тривалості анестезії, крововтрати, кількості перелитих онкотичних і осмотічеческіх розчинів, температури пацієнта і навколишнього середовища і т.д. Зокрема, різниця в швидкості пробудження при застосуванні десфлурана і севофлурану в 2 рази швидше, ніж при застосуванні ізофлурану і галотана. Останні ЛЗ мають також перевага перед ефіром і метоксифлураном. І все ж самі керовані інгаляційні анестетики діють довше, ніж деякі в / в анестетики, наприклад пропофол, і пацієнти прокидаються протягом 10-20 хв після припинення подачі інгаляційного анестетика. Зрозуміло, в розрахунок треба брати все ЛЗ, які вводилися протягом анестезії.

Підтримка анестезії

Підтримка анестезії можна проводити за допомогою тільки інгаляційного анестетика. Однак багато анестезіологи все ж вважають за краще додавати ад'юванти на тлі інгаляційного агента, зокрема анальгетики, релаксанти, гіпотензивні засоби, кардиотоники і т.д. Маючи в своєму арсеналі інгаляційні анестетики з різними властивостями, анестезіолог може вибрати агент з потрібними властивостями і використовувати не тільки його наркотичні властивості, але і, наприклад, гіпотензивний або бронходилатирующий ефект анестетика. У нейрохірургії, наприклад, віддають перевагу ізофлураном, який зберігає залежність калібру церебральних судин від напруги вуглекислоти, знижує споживання кисню мозком, сприятливо впливає на динаміку спинномозкової рідини, знижуючи її тиск. Треба мати на увазі, що в період підтримки анестезії інгаляційні анестетики здатні пролонгувати дію недеполяризуючих міорелаксантів. Зокрема, при енфлурановой анестезії потенцирование миорелаксирующего дії векуронію набагато сильніше, ніж при використанні ізофлурану і галотана. Тому дози релаксантів слід заздалегідь зменшувати, якщо використовуються сильні інгаляційні анестетики.

Протипоказання

Загальним для всіх інгаляційних анестетиків протипоказанням є відсутність специфічних технічних засобів для точного дозування відповідного анестетика (дозиметрів, випарників). Відносним протипоказанням для багатьох анестетиків є виражена гіповолемія, можливість виникнення злоякісної гіпертермії і внутрішньочерепна гіпертензія. В іншому протипоказання залежать від властивостей інгаляційних і газоподібних анестетиків.

Дінітроген оксид і ксенон відрізняються високою дифузійної здатністю. Ризик заповнення газами замкнутих порожнин обмежує їх застосування у хворих з закритим пневмотораксом, повітряної емболією, гострої кишкової непрохідності, при нейрохірургічних операціях (пневмоцефалія), пластичні операції на барабанній перетинці та ін. Дифузія цих анестетиків в манжетку ендотрахеальної трубки підвищує в ній тиск і може викликати ішемію слизової трахеї. Не рекомендується застосовувати дінітроген оксид в постперфузіонном періоді і при операціях у хворих з вадами серця зі скомпрометованої гемодинамикой внаслідок кардіодепресивної ефекту у цій категорії хворих.

Чи не показаний дінітроген оксид і у хворих з легеневою гіпертензією, тому що він підвищує легенево-судинний опір. Не слід застосовувати дінітроген оксид у вагітних щоб уникнути тератогенного ефекту.

Протипоказанням для застосування ксенону є необхідність застосовувати гіпероксіческіе суміші (серцева і легенева хірургія).

Для всіх інших (крім ізофлурану) анестетиків протипоказанням є стани, що супроводжуються підвищенням внутрішньочерепного тиску. Важка гіповолемія є протипоказанням до призначення ізофлурану, севофлурану, десфлурана і енфлуран через наявність у них вазодилатирующего дії. Галотан, севофлуран, десфлуран і енфлуран протипоказані при ризику розвитку злоякісної гіпертермії.

Галотан викликає депресію міокарда, що обмежує його застосування у хворих з важкими захворюваннями серця. Не слід використовувати галотан у хворих з дисфункцією печінки неясного генезу.

Хвороби нирок, епілепсія є додатковими протипоказаннями для енфлуран.

[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]

Переносимість та побічні ефекти

Дінітроген оксид, окислюючи необоротно атом кобальту в вітаміні Bi2, пригнічує активність В12-залежних ферментів, таких як метіонінсінтетазу, необхідну для утворення мієліну, і тіміделат-синтетазу, необхідну для синтезу ДНК. Крім того, тривала експозиція дінітроген оксиду викликає депресію кісткового мозку (мегалобластичну анемію) і навіть неврологічний дефіцит (периферична нейропатія та фунікулярний миелоз).

У зв'язку з тим що галотан окислюється в печінці до своїх головних метаболітів - трифторуксусной кислоти і броміду, можливі післяопераційні дисфункції печінки. Хоча галотанового гепатит зустрічається рідко (1 випадок на 35 000 га-лотанових анестезії), про це анестезіолог повинен пам'ятати.

Встановлено, що імунні механізми відіграють важливу роль в гепатотоксичних ефектів галотана (еозинофілія, висип). Під впливом трифторуксусной кислоти мікросомальні білки печінки відіграють роль триггерного антигену, який запускає аутоімунних реакцій.

Серед побічних ефектів ізофлура-на слід згадати помірну бета-адренергічну стимуляцію, збільшення кровотоку в скелетних м'язах, зниження загального периферичного опору судин (ОПСС) і АТ (Д.Е. Морган і М.С. Михайло, 1998). Депресивний вплив ізофлуран надає і на дихання, причому в дещо більшою мірою, ніж інші інгаляційні анестетики. Ізофлуран знижує печінковий кровотік і діурез.

Севофлуран піддається деградації за допомогою натронной вапна, якою заповнюють абсорбер наркозно-дихального апарату. При цьому концентрація кінцевого продукту «А» зростає, якщо севофлуран стикається з сухою натронной вапном в умовах закритого контуру при низькому газотоком. При цьому ризик розвитку тубулярного некрозу нирок істотно зростає.

Токсичний ефект того чи іншого інгаляційного анестетика залежить від відсотка метаболизации ЛЗ: чим він більший, тим ЛЗ гірше і більш токсична.

З побічних ефектів енфлуран слід згадати про пригноблення скоротності міокарда, зниження артеріального тиску і споживання кисню, збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) і ОПСС. Крім того, енфлуран сенсибилизирует міокард до катехоламінів, що слід мати на увазі і не застосовувати адреналін в дозі 4,5 мкг / кг. З інших побічних ефектів вкажемо на депресію дихання при подачі 1 МАК ЛЗ - РС02 при самостійному диханні зростає до 60 мм рт. Ст. Для усунення внутрішньочерепної гіпертензії, викликаної енфлураном, не можна застосовувати гіпервентиляцію, особливо якщо подається висока концентрація ЛЗ, бо може розвинутися епілептиформний припадок.

Побічні ефекти анестезії ксеноном спостерігаються у осіб, що мають пристрасть до алкоголю. У початковому періоді наркозу у них спостерігається виражена психомоторна активність, нівельована введенням седативних засобів. Крім того, можлива поява синдрому дифузійної гіпоксії внаслідок швидкої елімінації ксенону і заповнення їм альвеолярного простору. Для попередження цього явища необхідно після відключення ксенону протягом 4 5 хв вентилювати легені хворого киснем.

У клінічних дозах галотан може викликати депресію міокарда, особливо у хворих із захворюваннями серцево-судинної системи.

Взаємодія

У період підтримки анестезії інгаляційні анестетики здатні пролонгувати дію недеполяризуючих міорелаксантів, істотно зменшуючи їх витрата.

Через слабких анестетических властивостей дінітроген оксид, як правило, застосовують у поєднанні з іншими інгаляційними анестетиками. Це поєднання дозволяє зменшити концентрацію другого анестетика в дихальної суміші. Широко відомі і популярні поєднання дінітроген оксиду з галотаном, ізофлураном, ефіром, циклопропаном. Для посилення анальгетического ефекту дінітроген оксид поєднують з фентанілом та іншими анестетиками. Анестезіологу слід знати ще про один феномен, коли застосування високої концентрації одного газу (наприклад, дінітроген оксиду) полегшує підвищення альвеолярної концентрації іншого анестетика (наприклад, галотан). Цей феномен отримав назву вторинного газового ефекту. При цьому підвищуються вентиляція (особливо газотоком в трахеї) і концентрація анестетика на рівні альвеол.

У зв'язку з тим що багато анестезіологи застосовують комбіновані методи інгаляційної анестезії, коли пароподібні ЛЗ поєднуються з дінітрогеном оксидом, важливо знати гемодинамічні ефекти цих поєднань.

Зокрема, при додаванні дінітроген оксиду до галотаном знижується серцевий викид, у відповідь активується симпатоадреналовая система, яка веде до збільшення судинного опору і підвищення артеріального тиску. При додаванні дінітроген оксиду до енфлураном відбувається невелике або несуттєве зниження артеріального тиску і серцевого викиду. Дінітроген оксид в поєднанні з ізофлураном або десфлураном на рівні МАК анестетиків призводить до деякого збільшення АТ, пов'язаного головним чином з підвищенням ОПСС.

Дінітроген оксид в поєднанні з ізофлураном істотно збільшує коронарний кровотік на тлі істотного зниження споживання кисню. Це свідчить про порушення механізму ауторегуляції коронарного кровотоку. Аналогічна картина спостерігається при додаванні дінітроген оксиду до енфлураном.

Галотан при поєднанні з бета-адреноблокаторами та антагоністами кальцію підсилює депресію міокарда. Обережно потрібно поєднувати застосування інгібіторів моноаміноксидази (МАО) і трициклічнихантидепресантів з галотаном через розвиток нестабільного артеріального тиску і аритмій. Небезпечно поєднання галотана з аминофиллином внаслідок виникнення важких шлуночкових аритмій.

Ізофлуран добре поєднується з дини-трогеном оксидом і анальгетиками (фентаніл, Реміфентаніл). Севофлуран добре поєднується з анальгетиками. Чи не сенсибилизирует міокард до аритмогенного дії катехоламінів. При взаємодії з натронной вапном (поглинач СО2) севофлуран розкладається з утворенням нефротоксического метаболіту (з'єднання А-олефін). Це з'єднання накопичується при високій температурі дихальних газів (низкопоточной анестезія), в зв'язку з чим не рекомендується використовувати потік свіжого газу менше 2 л на хв.

На відміну від деяких інших ЛЗ десфлуран не викликає сенсибілізації міокарда до аритмогенного ефекту катехоламінів (адреналін можна застосовувати до 4,5 мкг / кг).

Хорошим взаємодією з анальгетиками, міорелаксантами, нейролептиками, седативними ЛЗ і інгаляційними анестетиками володіє і ксенон. Зазначені засоби потенціюють дію останнього.