Інгаляційні анестетики

Загальна анестезія визначається як оборотне пригнічення центральної нервової системи, викликане лікарськими засобами, в результаті чого відсутній реакція організму на зовнішні подразники.

Історія використання інгаляційних анестетиків як загальних анестетиків почалася з публічної демонстрації першого ефірного наркозу в 1846 році. У 1940-х роках у практику увійшли оксид азоту (Уеллс, 1844) та хлороформ (Сімпсон, 1847). Ці інгаляційні анестетики використовувалися до середини 1950-х років.

У 1951 році було синтезовано галотан, який почали використовувати в анестезіологічній практиці багатьох країн, зокрема й у Росії. Приблизно в той же час було отримано метоксифлуран, але через його занадто високу розчинність у крові та тканинах, повільну індукцію, тривале виведення та нефротоксичність препарат наразі має історичне значення. Гепатотоксичність галотану змусила продовжити пошуки нових галогенвмісних анестетиків, що в 1970-х роках призвело до створення трьох препаратів: енфлурану, ізофлурану та севофлурану. Останній, незважаючи на високу вартість, широко застосовувався завдяки низькій розчинності в тканинах та приємному запаху, добрій переносимості та швидкій індукції. І нарешті, останній препарат цієї групи – десфлуран – був впроваджений у клінічну практику в 1993 році. Десфлуран має ще нижчу розчинність у тканинах, ніж севофлуран, і таким чином забезпечує чудовий контроль над підтримкою анестезії. Якщо порівнювати з іншими анестетиками цієї групи, десфлуран має найшвидший вихід з наркозу.

Зовсім недавно, вже наприкінці 20 століття, в анестезіологічну практику увійшов новий газоподібний анестетик – ксенон. Цей інертний газ є природним компонентом важкої фракції повітря (на кожні 1000 м3 повітря припадає 86 см3 ксенону). Донедавна використання ксенону в медицині обмежувалося галуззю клінічної фізіології. Радіоактивні ізотопи 127Xe та 111Xe використовувалися для діагностики захворювань дихальної системи, системи кровообігу та кровотоку органів. Наркотичні властивості ксенону були передбачені (1941) та підтверджені (1946) Н. В. Лазарєвим. Перше використання ксенону в клініці датується 1951 роком (С. Каллен та Е. Гросс). У Росії використання ксенону та його подальше вивчення як анестетика пов'язане з іменами Л. А. Буачідзе, В. П. Смольникова (1962), а пізніше Н. Е. Бурової. Монографія Н.Є. Бурової (спільно з В.Н. Потаповим та Г.А. Макєєвим) «Ксенон в анестезіології» (клініко-експериментальне дослідження), опублікована в 2000 році, є першою у світовій анестезіологічній практиці.

Наразі інгаляційні анестетики використовуються переважно в період підтримки анестезії. Для цілей введення в анестезію інгаляційні анестетики використовуються лише у дітей. Сьогодні анестезіолог має у своєму арсеналі два газоподібні інгаляційні анестетики – оксид азоту та ксенон і п’ять рідких речовин – галотан, ізофлуран, енфлуран, севофлуран та десфлуран. Циклопропан, трихлоретилен, метоксифлуран та ефір не використовуються в клінічній практиці більшості країн. Діетиловий ефір досі використовується в деяких невеликих лікарнях Російської Федерації. Частка різних методів загальної анестезії в сучасній анестезіології становить до 75% від загальної кількості анестезій, решта 25% – це різні види місцевої анестезії. Домінують інгаляційні методи загальної анестезії. Внутрішньовенні методи загальної анестезії становлять близько 20-25%.

Інгаляційні анестетики в сучасній анестезіології використовуються не лише як препарати для мононаркозу, а й як компоненти загальної збалансованої анестезії. Сама ідея – використовувати малі дози препаратів, які будуть потенціювати один одного та давати оптимальний клінічний ефект, була досить революційною в епоху мононаркозу. Власне, саме в цей час було впроваджено принцип багатокомпонентної сучасної анестезії. Збалансована анестезія вирішила головну проблему того періоду – передозування наркотичної речовини через відсутність точних випарників.

Як основний анестетик використовувався оксид азоту, барбітурати та скополамін забезпечували седативний ефект, беладонна та опіати пригнічували рефлекторну активність, а опіоїди викликали знеболювальний ефект.

Сьогодні для збалансованої анестезії поряд з оксидом азоту використовуються ксенон або інші сучасні інгаляційні анестетики, бензодіазепіни були замінені барбітуратами та скополаміном, старі анальгетики поступилися місцем сучасним (фентаніл, суфентаніл, реміфентаніл), з'явилися нові міорелаксанти, які мають мінімальний вплив на життєво важливі органи. Нейровегетативне гальмування почали здійснювати нейролептиками та клонідином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Інгаляційні анестетики: місце в терапії

Ера мононаркозу з використанням того чи іншого інгаляційного анестетика відходить у минуле. Хоча ця методика досі використовується в педіатричній практиці та при невеликих хірургічних втручаннях у дорослих. Багатокомпонентна загальна анестезія домінує в анестезіологічній практиці з 1960-х років. Роль інгаляційних анестетиків обмежується досягненням та підтримкою першого компонента – вимкненням свідомості та підтримкою наркотичного стану під час операції. Глибина анестезії повинна відповідати 1,3 МАК обраного препарату з урахуванням усіх додаткових допоміжних речовин, що впливають на МАК. Анестезіолог повинен пам’ятати, що інгаляційний компонент має дозозалежний вплив на інші компоненти загальної анестезії, такі як знеболення, міорелаксація, нейровегетативне гальмування тощо.

Вступ до анестезії

Питання індукції анестезії сьогодні, можна сказати, вирішено на користь внутрішньовенних анестетиків з подальшим переходом на інгаляційний компонент з метою підтримки анестезії. Основою такого рішення є, звичайно, комфорт пацієнта та швидкість індукції. Однак слід враховувати, що на етапі переходу від індукції анестезії до підтримуючого періоду існує кілька підводних каменів, пов'язаних з недостатністю анестезії та, як наслідок, реакцією організму на ендотрахеальну трубку або розріз шкіри. Це часто спостерігається, коли анестезіолог використовує для індукції анестезії ультракороткодіючі барбітурати або снодійні, позбавлені знеболювальних властивостей, і не встигає наситити організм інгаляційним анестетиком або сильним анальгетиком (фентаніл). Гіпердинамічна реакція кровообігу, що супроводжує цей стан, може бути надзвичайно небезпечною у літніх пацієнтів. Попереднє введення міорелаксантів робить бурхливу реакцію пацієнта непомітною. Однак монітори показують «вегетативну бурю» в серцево-судинній системі. Саме в цей період пацієнти часто прокидаються з усіма негативними наслідками цього стану, особливо якщо операція вже розпочалася.

Існує кілька варіантів запобігання активації свідомості та плавного досягнення періоду підтримки. Це своєчасне насичення організму інгаляційними анестетиками, що дозволяє досягти MAC або кращої EDC5 до кінця дії внутрішньовенного введеного агента. Іншим варіантом може бути комбінація інгаляційних анестетиків (оксид азоту + ізофлуран, севофлуран або ксенон).

Гарний ефект спостерігається при комбінації бензодіазепінів з кетаміном, оксиду азоту з кетаміном. Впевненість анестезіолога надає додаткове введення фентанілу та міорелаксантів. Широко використовуються комбіновані методи, коли інгаляційні засоби поєднуються з внутрішньовенними. Нарешті, використання сильних інгаляційних анестетиків севофлурану та десфлурану, які мають низьку розчинність у крові, дозволяє швидко досягти наркотичних концентрацій ще до того, як індукційний анестетик перестане діяти.

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Незважаючи на те, що з моменту застосування першого ефірного наркозу минуло близько 150 років, механізми наркотичної дії інгаляційних анестетиків до кінця не з'ясовані. Існуючі теорії (коагуляційна, ліпоїдна, поверхневого натягу, адсорбція), запропоновані наприкінці XIX - початку XX століть, не змогли розкрити складний механізм загальної анестезії. Так само теорія мікрокристалів води дворазового лауреата Нобелівської премії Л. Полінга не дала відповіді на всі питання. Згідно з останнім, розвиток наркотичного стану пояснюється властивістю загальних анестетиків утворювати своєрідні кристали у водній фазі тканин, які створюють перешкоду для руху катіонів через клітинну мембрану і тим самим блокують процес деполяризації та формування потенціалу дії. У наступні роки з'явилися дослідження, які показали, що не всі анестетики мають властивість утворювати кристали, а ті, що мають, утворюють кристали в концентраціях, що перевищують клінічні. У 1906 році англійський фізіолог К. Шеррінгтон припустив, що загальні анестетики здійснюють свою специфічну дію переважно через синапси, надаючи гальмівний вплив на синаптичну передачу збудження. Однак механізм пригнічення збудливості нейронів та гальмування передачі синаптичного збудження під впливом анестетиків до кінця не з'ясований. На думку деяких вчених, молекули анестетиків утворюють на мембрані нейрона своєрідний плащ, який перешкоджає проходженню іонів через неї і тим самим запобігає процесу деполяризації мембрани. На думку інших дослідників, анестетики змінюють функції катіонних «каналів» клітинних мембран. Очевидно, що різні анестетики по-різному впливають на основні функціональні ланки синапсів. Деякі з них гальмують передачу збудження переважно на рівні закінчень нервових волокон, інші ж знижують чутливість мембранних рецепторів до медіатора або гальмують його утворення. Переважний вплив загальних анестетиків у зоні міжнейронних контактів може бути підтверджений антиноцицептивною системою організму, яка в сучасному розумінні являє собою сукупність механізмів, що регулюють больову чутливість і мають гальмівний вплив на ноцицептивні імпульси загалом.

Концепція змін фізіологічної лабільності нейронів і особливо синапсів під впливом наркотичних речовин дозволила наблизитися до розуміння того, що в будь-який момент загальної анестезії ступінь пригнічення функції різних відділів мозку неоднакова. Це розуміння підтверджувалося тим, що поряд з корою головного мозку функція ретикулярної формації була найбільш схильна до гальмівного впливу наркотичних речовин, що було передумовою для розробки «ретикулярної теорії анестезії». Ця теорія була підтверджена даними про те, що руйнування певних ділянок ретикулярної формації викликало стан, близький до медикаментозного сну або анестезії. Сьогодні сформувалося уявлення про те, що дія загальних анестетиків є результатом пригнічення рефлекторних процесів на рівні ретикулярної речовини мозку. У цьому випадку усувається її висхідний активуючий вплив, що призводить до деаферентації вищих відділів центральної нервової системи. Незважаючи на популярність «ретикулярної теорії анестезії», її не можна визнати універсальною.

Слід визнати, що в цій галузі зроблено багато. Однак, досі залишаються питання, на які немає достовірних відповідей.

Мінімальна альвеолярна концентрація

Термін «мінімальна альвеолярна концентрація» (МАК) був введений у 1965 році Егером та ін. як стандарт для визначення потенції (сили, потужності) анестетиків. Це МАК інгаляційних анестетиків, яка запобігає руховій активності у 50% суб'єктів, яким дають больовий подразник. МАК для кожного анестетика не є статичним значенням і може змінюватися залежно від віку пацієнта, температури навколишнього середовища, взаємодії з іншими препаратами, наявності алкоголю тощо.

Наприклад, введення наркотичних анальгетиків та седативних препаратів знижує МАК. Концептуально можна провести паралель між МАК та середньою ефективною дозою (ЕД50), подібно до того, як ЕД95 (відсутність руху у відповідь на больовий подразник у 95% пацієнтів) еквівалентна 1,3 МАК.

Мінімальна альвеолярна концентрація інгаляційних анестетиків

• Оксид діазоту - 105
• Ксенон - 71
• Гапотан - 0,75
• Енфлуран - 1,7
• Ізофлуран - 1.2
• Севофлуран - 2
• Десфлуран - 6

Для досягнення MAC = 1 необхідні гіпербаричні умови.

Додавання 70% оксиду азоту, або закису азоту (N20), до енфлурану знижує МАК останнього з 1,7 до 0,6, до галотану - з 0,77 до 0,29, до ізофлурану - з 1,15 до 0,50, до севофлурану - з 1,71 до 0,66, до десфлурану - з 6,0 до 2,83. Окрім перелічених вище причин, МАК знижується при метаболічному ацидозі, гіпоксії, гіпотензії, прийомі α2-агоністів, гіпотермії, гіпонатріємії, гіпоосмолярності, вагітності, алкоголі, кетаміні, опіоїдах, міорелаксантах, барбітуратах, бензодіазепінах, анемії тощо.

Наступні фактори не впливають на MAC: тривалість анестезії, гіпо- та гіперкарбія в діапазоні PaCO2 = 21-95 мм рт. ст., метаболічний алкалоз, гіпероксія, артеріальна гіпертензія, гіперкаліємія, гіперосмолярність, пропранолол, ізопротеренол, налоксон, амінофілін тощо.

Вплив на центральну нервову систему

Інгаляційні анестетики викликають дуже суттєві зміни на рівні центральної нервової системи: втрату свідомості, електрофізіологічні порушення, зміни церебральної гемодинаміки (мозковий кровотік, споживання кисню мозком, тиск спинномозкової рідини тощо).

При вдиханні інгаляційних анестетиків взаємозв'язок між мозковим кровотоком та споживанням кисню мозком порушується зі збільшенням доз. Важливо пам'ятати, що цей ефект спостерігається за умови збереження ауторегуляції мозкових судин на тлі нормального внутрішньочерепного артеріального тиску (АТ) (50-150 мм рт. ст.). Підвищена мозкова вазодилатація з подальшим збільшенням мозкового кровотоку призводить до зниження споживання кисню мозком. Цей ефект зменшується або зникає зі зниженням АТ.

Кожен сильний інгаляційний анестетик знижує метаболізм тканини мозку, викликає вазодилатацію судин головного мозку, підвищує тиск спинномозкової рідини та об'єм мозкової крові. Оксид азоту помірно збільшує загальний та регіональний мозковий кровотік, тому значного підвищення внутрішньочерепного тиску не спостерігається. Ксенон також не підвищує внутрішньочерепний тиск, але порівняно з 70% оксидом азоту він майже вдвічі збільшує швидкість мозкового кровотоку. Відновлення попередніх параметрів відбувається одразу після припинення подачі газу.

У стані неспання мозковий кровотік чітко корелює зі споживанням кисню мозком. Якщо споживання зменшується, мозковий кровотік також зменшується. Ізофлуран може підтримувати цю кореляцію краще, ніж інші анестетики. Збільшення мозкового кровотоку анестетиками має тенденцію до поступової нормалізації до початкового рівня. Зокрема, після вступної анестезії галотаном мозковий кровотік нормалізується протягом 2 годин.

Інгаляційні анестетики мають значний вплив на об'єм спинномозкової рідини, впливаючи як на її вироблення, так і на реабсорбцію. Таким чином, хоча енфлуран збільшує вироблення спинномозкової рідини, ізофлуран практично не впливає ні на вироблення, ні на реабсорбцію. Галотан знижує швидкість вироблення спинномозкової рідини, але підвищує опір реабсорбції. За наявності помірної гіпокапнії ізофлуран рідше викликає небезпечне підвищення спинномозкового тиску порівняно з галотаном та енфлураном.

Інгаляційні анестетики мають значний вплив на електроенцефалограму (ЕЕГ). Зі збільшенням концентрації анестетиків частота біоелектричних хвиль зменшується, а їх напруга зростає. При дуже високих концентраціях анестетиків можуть спостерігатися зони електричної тиші. Ксенон, як і інші анестетики, у концентрації 70-75% викликає пригнічення альфа- та бета-активності, знижує частоту коливань ЕЕГ до 8-10 Гц. Вдихання 33% ксенону протягом 5 хвилин для діагностики стану мозкового кровотоку викликає ряд неврологічних розладів: ейфорію, запаморочення, затримку дихання, нудоту, оніміння, відчуття заціпеніння, важкість у голові. Зниження амплітуди альфа- та бета-хвиль, що спостерігається в цей час, є тимчасовим, і ЕЕГ відновлюється після припинення подачі ксенону. За даними Н.Є. Бурова та ін. (2000), негативного впливу ксенону на структури мозку чи метаболізм не спостерігалося. На відміну від інших інгаляційних анестетиків, енфлуран може викликати високоамплітудну повторну гострокрайову хвильову активність. Цю активність можна нейтралізувати, зменшивши дозу енфлурану або збільшивши PaCOa.

Вплив на серцево-судинну систему

Усі сильні інгаляційні анестетики пригнічують серцево-судинну систему, але їхні гемодинамічні ефекти різняться. Клінічним проявом серцево-судинної депресії є гіпотензія. Зокрема, при застосуванні галотану цей ефект зумовлений переважно зниженням скоротливості міокарда та частоти його скорочень з мінімальним зниженням загального судинного опору. Енфлуран як викликає пригнічення скоротливості міокарда, так і знижує загальний периферичний опір. На відміну від галотану та енфлурану, ефект ізофлурану та десфлурану зумовлений переважно зниженням судинного опору та є дозозалежним. При збільшенні концентрації анестетиків до 2 ГАК артеріальний тиск може знизитися на 50%.

Для галотану характерний негативний хронотропний ефект, тоді як енфлуран частіше викликає тахікардію.

Дані експериментальних досліджень Сковстера та ін., 1977, показали, що ізофлуран пригнічує як вагусні, так і симпатичні функції, але через те, що вагусні структури пригнічуються більшою мірою, спостерігається збільшення частоти серцевих скорочень. Слід зазначити, що позитивний хронотропний ефект частіше спостерігається у молодих осіб, а у пацієнтів старше 40 років його вираженість зменшується.

Серцевий викид знижується головним чином за рахунок зменшення ударного об'єму при застосуванні галотану та енфлурану та меншою мірою при застосуванні ізофлурану.

Галотан найменше впливає на серцевий ритм. Десфлуран викликає найбільш виражену тахікардію. Оскільки артеріальний тиск і серцевий викид або знижуються, або залишаються стабільними, робота серця та споживання кисню міокардом зменшуються на 10-15%.

Оксид азоту має різний вплив на гемодинаміку. У пацієнтів із захворюваннями серця оксид азоту, особливо в поєднанні з опіоїдними анальгетиками, викликає гіпотензію та зниження серцевого викиду. Цього не відбувається у молодих людей з нормально функціонуючою серцево-судинною системою, у яких активація симпатоадреналової системи нейтралізує пригнічуючу дію оксиду азоту на міокард.

Вплив оксиду азоту на легеневий кровообіг також є варіабельним. У пацієнтів з підвищеним тиском у легеневій артерії додавання оксиду азоту може ще більше його збільшити. Цікаво відзначити, що зниження опору легеневих судин при застосуванні ізофлурану менше, ніж зниження системного судинного опору. Севофлуран впливає на гемодинаміку меншою мірою, ніж ізофлуран та десфлуран. Згідно з літературними даними, ксенон має сприятливий вплив на серцево-судинну систему. Відзначається схильність до брадикардії та деяке підвищення артеріального тиску.

Анестетики мають прямий вплив на печінковий кровообіг та судинний опір у печінці. Зокрема, хоча ізофлуран викликає вазодилатацію печінкових судин, галотан цього не робить. Обидва зменшують загальний печінковий кровотік, але потреба в кисні нижча при анестезії ізофлураном.

Додавання оксиду азоту до галотану ще більше зменшує чревний кровотік, а ізофлуран може запобігати вазоконстрикції нирок та чревних артерій, пов'язаній зі стимуляцією соматичних або вісцеральних нервів.

Вплив на серцевий ритм

Серцеві аритмії можуть спостерігатися у понад 60% пацієнтів під час інгаляційної анестезії та хірургічного втручання. Енфлуран, ізофлуран, десфлуран, севофлуран, оксид азоту та ксенон рідше викликають порушення ритму, ніж галотан. Аритмії, пов'язані з гіперадреналінемією, більш виражені у дорослих під галотановою анестезією, ніж у дітей. Гіперкапнія сприяє виникненню аритмій.

Атріовентрикулярний вузловий ритм часто спостерігається під час інгаляції майже всіх анестетиків, можливо, за винятком ксенону. Це особливо виражено під час анестезії енфлураном та оксидом азоту.

Коронарна ауторегуляція забезпечує рівновагу між коронарним кровотоком та потребою міокарда в кисні. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) коронарний кровотік не зменшується під дією ізофлуранової анестезії, незважаючи на зниження системного артеріального тиску. Якщо гіпотензія викликана ізофлураном, то за наявності експериментального стенозу коронарної артерії у собак виникає тяжка ішемія міокарда. Якщо гіпотензії можна запобігти, ізофлуран не викликає синдрому обкрадання.

Водночас, оксид азоту, доданий до сильного інгаляційного анестетика, може порушити розподіл коронарного кровотоку.

Нирковий кровотік не змінюється під загальною інгаляційною анестезією. Цьому сприяє ауторегуляція, яка зменшує загальний периферичний опір ниркових судин, якщо системний артеріальний тиск знижується. Швидкість клубочкової фільтрації знижується через зниження артеріального тиску, і, як наслідок, зменшується утворення сечі. При відновленні артеріального тиску все повертається до початкового рівня.

Вплив на дихальну систему

Усі інгаляційні анестетики мають пригнічувальний вплив на дихання. Зі збільшенням дози дихання стає поверхневим і частим, об'єм вдиху зменшується, а напруга вуглекислого газу в крові зростає. Однак не всі анестетики збільшують частоту дихання. Так, ізофлуран може збільшити частоту дихання лише за наявності оксиду азоту. Ксенон також уповільнює дихання. При досягненні 70-80% концентрації дихання сповільнюється до 12-14 за хвилину. Слід враховувати, що ксенон є найважчим газом серед усіх інгаляційних анестетиків і має коефіцієнт щільності 5,86 г/л. У зв'язку з цим додавання наркотичних анальгетиків під час ксенонової анестезії, коли пацієнт дихає самостійно, не показано. За даними Тусєвича та ін., 1977, ефективність дихання на 40% забезпечується міжреберними м'язами, а на 60% - діафрагмою. Інгаляційні анестетики мають дозозалежний пригнічувальний вплив на згадані м'язи, який значно зростає при поєднанні з наркотичними анальгетиками або препаратами з центральним міорелаксантним ефектом. При інгаляційній анестезії, особливо коли концентрація анестетика достатньо висока, може виникнути апное. Більше того, різниця між МАК та дозою, що викликає апное, варіюється серед анестетиків. Найменша у енфлурану. Інгаляційні анестетики мають односпрямований вплив на тонус дихальних шляхів – вони зменшують опір дихальних шляхів завдяки бронходилатації. Цей ефект виражений більшою мірою у галотану, ніж у ізофлурану, енфлурану та севофлурану. Отже, можна зробити висновок, що всі інгаляційні анестетики ефективні у пацієнтів з бронхіальною астмою. Однак їхня дія зумовлена не блокуванням вивільнення гістаміну, а запобіганням бронхоконстрикторному ефекту останнього. Слід також пам’ятати, що інгаляційні анестетики певною мірою пригнічують мукоциліарну активність, що разом з такими негативними факторами, як наявність ендотрахеальної трубки та вдихання сухих газів, створює умови для розвитку післяопераційних бронхолегеневих ускладнень.

Вплив на функцію печінки

Через відносно високий (15-20%) метаболізм галотану в печінці думка про можливість гепатотоксичної дії останнього завжди існувала. І хоча в літературі описувалися поодинокі випадки ураження печінки, ця небезпека все ж існувала. Тому синтез наступних інгаляційних анестетиків мав головною метою зниження печінкового метаболізму нових галогенвмісних інгаляційних анестетиків та зведення гепатотоксичної та нефротоксичної дії до мінімуму. І якщо відсоток метаболізації метоксифлурану становить 40-50%, а галотану 15-20%, то для севофлурану він становить 3%, енфлурану - 2%, ізофлурану - 0,2% та десфлурану - 0,02%. Наведені дані свідчать про те, що десфлуран не має гепатотоксичної дії, для ізофлурану вона можлива лише теоретично, а для енфлурану та севофлурану вона надзвичайно низька. З мільйона анестезій севофлураном, проведених у Японії, зареєстровано лише два випадки ураження печінки.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Вплив на кров

Інгаляційні анестетики впливають на кровотворення, клітинні елементи та коагуляцію. Зокрема, добре відомі тератогенний та мієлосупресивний вплив оксиду азоту. Тривалий вплив оксиду азоту викликає анемію через пригнічення ферменту метіонінсинтетази, який бере участь у метаболізмі вітаміну B12. Мегалобластичні зміни в кістковому мозку виявлялися навіть після 105 хвилин вдихання клінічних концентрацій оксиду азоту у тяжкохворих пацієнтів.

Існують ознаки того, що інгаляційні анестетики впливають на тромбоцити і тим самим сприяють кровотечі, або впливаючи на гладку мускулатуру судин, або впливаючи на функцію тромбоцитів. Існують дані, що галотан знижує їхню здатність до агрегації. При галотановій анестезії спостерігалося помірне збільшення кровотечі. Це явище було відсутнє при інгаляції ізофлурану та енфлурану.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Вплив на нервово-м'язову систему

Давно відомо, що інгаляційні анестетики посилюють дію міорелаксантів, хоча механізм цього ефекту незрозумілий. Зокрема, було встановлено, що ізофлуран посилює блокаду сукцинілхоліну більшою мірою, ніж галотан. Водночас було зазначено, що інгаляційні анестетики викликають більший ступінь потенції недеполяризуючих міорелаксантів. Спостерігається певна різниця між ефектами інгаляційних анестетиків. Наприклад, ізофлуран та енфлуран посилюють нервово-м'язову блокаду більшої тривалості, ніж галотан та севофлуран.

Вплив на ендокринну систему

Під час анестезії рівень глюкози підвищується або через зниження секреції інсуліну, або через зниження здатності периферичних тканин утилізувати глюкозу.

З усіх інгаляційних анестетиків севофлуран підтримує концентрацію глюкози на початковому рівні, і тому севофлуран рекомендується для застосування пацієнтам з діабетом.

Припущення, що інгаляційні анестетики та опіоїди викликають секрецію антидіуретичного гормону, не було підтверджено більш точними методами дослідження. Було виявлено, що значне вивільнення антидіуретичного гормону є частиною стресової реакції на хірургічну стимуляцію. Інгаляційні анестетики також мало впливають на рівень реніну та серотоніну. Водночас було виявлено, що галотан значно знижує рівень тестостерону в крові.

Було відзначено, що інгаляційні анестетики під час індукції анестезії мають більший вплив на вивільнення гормонів (адренокортикотропних, кортизолу, катехоламінів), ніж препарати для внутрішньовенної анестезії.

Галотан підвищує рівень катехоламінів більшою мірою, ніж енфлуран. Оскільки галотан підвищує чутливість серця до адреналіну та сприяє виникненню аритмій, використання енфлурану, ізофлурану та севофлурану більш показане для видалення феохромоцитоми.

Вплив на матку та плід

Інгаляційні анестетики викликають розслаблення міометрія і тим самим збільшують перинатальну крововтрату. Порівняно з анестезією оксидом азоту в поєднанні з опіоїдами, крововтрата після анестезії галотаном, енфлураном та ізофлураном значно вища. Однак використання малих доз 0,5% галотану, 1% енфлурану та 0,75% ізофлурану як доповнення до анестезії оксидом азоту та киснем, з одного боку, запобігає пробудженню на операційному столі, з іншого боку, суттєво не впливає на крововтрату.

Інгаляційні анестетики проникають через плаценту та впливають на плід. Зокрема, 1 МАК галотану викликає гіпотензію плода навіть за мінімальної гіпотензії та тахікардії у матері. Однак ця гіпотензія плода супроводжується зниженням периферичного опору, і в результаті периферичний кровотік залишається на достатньому рівні. Однак ізофлуран безпечніший для плода.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Фармакокінетика

Безпосередня доставка газоподібного або пароподібного анестетика в легені пацієнта сприяє швидкій дифузії препарату з легеневих альвеол в артеріальну кров та його подальшому розподілу по життєво важливих органах, створюючи в них певну концентрацію препарату. Тяжкість ефекту зрештою залежить від досягнення терапевтичної концентрації інгаляційного анестетика в мозку. Оскільки останній є виключно добре кровообігаючим органом, парціальний тиск інгаляційного агента в крові та мозку вирівнюється досить швидко. Обмін інгаляційним анестетиком через альвеолярну мембрану дуже ефективний, тому парціальний тиск інгаляційного агента в крові, що циркулює по легеневому колу кровообігу, дуже близький до того, що знаходиться в альвеолярному газі. Таким чином, парціальний тиск інгаляційного анестетика в тканинах мозку мало відрізняється від альвеолярного парціального тиску того ж агента. Причина, чому пацієнт не засинає одразу після початку інгаляції та не прокидається одразу після її закінчення, полягає головним чином у розчинності інгаляційного анестетика в крові. Проникнення препарату в місце його дії можна представити у вигляді таких стадій:

• випаровування та потрапляння в дихальні шляхи;
• перетин альвеолярної мембрани та потрапляння в кров;
• перехід з крові через тканинну мембрану в клітини мозку та інших органів і тканин.

Швидкість надходження інгаляційного анестетика з альвеол у кров залежить не лише від розчинності анестетика в крові, але й від альвеолярного кровотоку та різниці парціальних тисків альвеолярного газу та венозної крові. Перш ніж досягти наркотичної концентрації, інгаляційний агент проходить такий шлях: альвеолярний газ -> кров -> мозок -> м'язи -> жир, тобто від добре васкуляризованих органів і тканин до погано васкуляризованих тканин.

Чим вище співвідношення кров/газ, тим вища розчинність інгаляційного анестетика (табл. 2.2). Зокрема, очевидно, що якщо галотан має співвідношення розчинності крові/газ 2,54, а десфлуран – 0,42, то швидкість початку індукції анестезії для десфлурану в 6 разів вища, ніж для галотану. Якщо порівняти останній з метоксифлураном, який має співвідношення кров/газ 12, стане зрозуміло, чому метоксифлуран не підходить для індукції анестезії.

Кількість анестетика, що піддається печінковому метаболізму, значно менша, ніж та, що видихається через легені. Відсоток метаболізованого метоксифлурану становить 40-50%, галотану - 15-20%, севофлурану - 3%, енфлурану - 2%, ізофлурану - 0,2% та десфлурану - 0,02%. Дифузія анестетиків через шкіру мінімальна.

Коли подача анестетика припиняється, його виведення починається за принципом, протилежним індукції. Чим нижчий коефіцієнт розчинності анестетика в крові та тканинах, тим швидше відбувається пробудження. Швидкому виведенню анестетика сприяє високий потік кисню та, відповідно, висока альвеолярна вентиляція. Виведення оксиду азоту та ксенону відбувається настільки швидко, що може виникнути дифузійна гіпоксія. Останню можна запобігти вдиханням 100% кисню протягом 8-10 хвилин під контролем відсотка анестетика у вдихуваному повітрі. Звичайно, швидкість пробудження залежить від тривалості використання анестетика.

Період виведення

Відновлення після наркозу в сучасній анестезіології цілком передбачуване, якщо анестезіолог має достатні знання клінічної фармакології застосовуваних препаратів. Швидкість відновлення залежить від низки факторів: дози препарату, його фармакокінетики, віку пацієнта, тривалості анестезії, крововтрати, кількості перелитих онкотичних та осмотичних розчинів, температури пацієнта та навколишнього середовища тощо. Зокрема, різниця в швидкості відновлення при використанні десфлурану та севофлурану в 2 рази швидша, ніж при використанні ізофлурану та галотану. Останні препарати також мають перевагу над ефіром та метоксифлураном. І все ж, найбільш контрольовані інгаляційні анестетики діють довше, ніж деякі внутрішньовенні анестетики, такі як пропофол, і пацієнти прокидаються протягом 10-20 хвилин після припинення дії інгаляційного анестетика. Звичайно, слід враховувати всі препарати, які вводилися під час наркозу.

Підтримка анестезії

Анестезію можна підтримувати, використовуючи лише інгаляційний анестетик. Однак багато анестезіологів все ж таки воліють додавати до інгаляційного засобу допоміжні речовини, зокрема анальгетики, міорелаксанти, гіпотензивні засоби, кардіотоніки тощо. Маючи у своєму арсеналі інгаляційні анестетики з різними властивостями, анестезіолог може вибрати засіб з бажаними властивостями та використовувати не лише його наркотичні властивості, але й, наприклад, гіпотензивну або бронходилатаційну дію анестетика. У нейрохірургії, наприклад, перевага надається ізофлурану, який підтримує залежність калібру мозкових судин від напруження вуглекислого газу, зменшує споживання кисню мозком, а також сприятливо впливає на динаміку спинномозкової рідини, знижуючи її тиск. Слід враховувати, що в період підтримки анестезії інгаляційні анестетики здатні пролонгувати дію недеполяризуючих міорелаксантів. Зокрема, при анестезії енфлураном потенціювання міорелаксантного ефекту векуронію набагато сильніше, ніж при ізофлурані та галотані. Тому дози міорелаксантів слід заздалегідь зменшити, якщо використовуються сильні інгаляційні анестетики.

Протипоказання

Загальним протипоказанням для всіх інгаляційних анестетиків є відсутність специфічних технічних засобів для точного дозування відповідного анестетика (дозиметрів, випарників). Відносним протипоказанням для багатьох анестетиків є тяжка гіповолемія, можливість злоякісної гіпертермії та внутрішньочерепної гіпертензії. В іншому випадку протипоказання залежать від властивостей інгаляційних та газоподібних анестетиків.

Оксид азоту та ксенон мають високу дифузійну здатність. Ризик заповнення газами закритих порожнин обмежує їх використання у пацієнтів із закритим пневмотораксом, повітряною емболією, гострою кишковою непрохідністю, під час нейрохірургічних операцій (пневмоцефалія), пластичних операцій на барабанній перетинці тощо. Дифузія цих анестетиків у манжету ендотрахеальної трубки підвищує тиск у ній та може спричинити ішемію слизової оболонки трахеї. Не рекомендується використовувати оксид азоту в постперфузійному періоді та під час операцій у пацієнтів із вадами серця з порушеною гемодинамікою через кардіодепресивний ефект у цієї категорії пацієнтів.

Оксид азоту також не показаний пацієнтам з легеневою гіпертензією, оскільки він підвищує легеневий судинний опір. Оксид азоту не слід застосовувати вагітним жінкам, щоб уникнути тератогенного ефекту.

Протипоказанням для застосування ксенону є необхідність використання гіпероксичних сумішей (серцево- та легеневі операції).

Для всіх інших (крім ізофлурану) анестетиків стани, пов’язані з підвищеним внутрішньочерепним тиском, є протипоказаннями. Тяжка гіповолемія є протипоказанням до застосування ізофлурану, севофлурану, десфлурану та енфлурану через їх судинорозширювальну дію. Галотан, севофлуран, десфлуран та енфлуран протипоказані, якщо існує ризик розвитку злоякісної гіпертермії.

Галотан викликає пригнічення міокарда, що обмежує його застосування у пацієнтів з тяжкими захворюваннями серця. Галотан не слід застосовувати пацієнтам з нез'ясованою дисфункцією печінки.

Захворювання нирок та епілепсія є додатковими протипоказаннями для застосування енфлурану.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Переносимість та побічні ефекти

Оксид азоту, незворотно окислюючи атом кобальту у вітаміні Bi2, пригнічує активність B12-залежних ферментів, таких як метіонінсинтетаза, необхідна для утворення мієліну, та тимідинсинтетаза, необхідна для синтезу ДНК. Крім того, тривалий вплив оксиду азоту викликає пригнічення кісткового мозку (мегалобластна анемія) і навіть неврологічний дефіцит (периферична нейропатія та фунікулярний мієлоз).

Оскільки галотан окислюється в печінці до основних метаболітів – трифтороцтової кислоти та броміду, можливі післяопераційні порушення функції печінки. Хоча галотановий гепатит трапляється рідко (1 випадок на 35 000 галотанових анестезій), анестезіолог повинен знати про це.

Встановлено, що імунні механізми відіграють важливу роль у гепатотоксичній дії галотану (еозинофілія, висип). Під впливом трифтороцтової кислоти мікросомальні білки печінки відіграють роль тригерного антигену, що ініціює аутоімунну реакцію.

Побічні ефекти ізофлурану включають помірну бета-адренергічну стимуляцію, збільшення кровотоку в скелетних м'язах, зниження загального периферичного судинного опору (ЗПСО) та артеріального тиску (DE Morgan та MS Mikhail, 1998). Ізофлуран також має пригнічуючий вплив на дихання, дещо більшою мірою, ніж інші інгаляційні анестетики. Ізофлуран знижує печінковий кровотік та діурез.

Севофлуран розкладається натронним вапном, яке використовується для заповнення абсорбера наркозно-дихального апарату. Концентрація кінцевого продукту "А" збільшується, якщо севофлуран контактує з сухим натронним вапном у замкнутому контурі при низькому потоці газу. Ризик розвитку канальцевого некрозу нирок значно зростає.

Токсична дія конкретного інгаляційного анестетика залежить від відсотка метаболізму препарату: чим він вищий, тим гірший і токсичніший препарат.

Побічні ефекти енфлурану включають пригнічення скоротливості міокарда, зниження артеріального тиску та споживання кисню, збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) та загального периферичного судинного опору (ЗПСО). Крім того, енфлуран сенсибілізує міокард до катехоламінів, що слід враховувати та не слід застосовувати адреналін у дозі 4,5 мкг/кг. Інші побічні ефекти включають пригнічення дихання при введенні 1 МАК препарату – pCO2 під час спонтанного дихання підвищується до 60 мм рт. ст. Гіпервентиляцію не слід використовувати для усунення внутрішньочерепної гіпертензії, спричиненої енфлураном, особливо якщо вводиться висока концентрація препарату, оскільки може розвинутися епілептиформний напад.

Побічні ефекти ксенонової анестезії спостерігаються у людей, які мають алкогольну залежність. У початковому періоді анестезії у них спостерігається виражена психомоторна активність, яка нівелюється введенням седативних препаратів. Крім того, можливий розвиток синдрому дифузійної гіпоксії через швидке виведення ксенону та заповнення ним альвеолярного простору. Для запобігання цьому явищу необхідно після вимкнення ксенону вентилювати легені пацієнта киснем протягом 4-5 хвилин.

У клінічних дозах галотан може спричинити пригнічення міокарда, особливо у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Взаємодія

У період підтримки анестезії інгаляційні анестетики здатні подовжити дію недеполяризуючих міорелаксантів, значно зменшуючи їх споживання.

Через слабкі анестезуючі властивості, оксид азоту зазвичай використовується в поєднанні з іншими інгаляційними анестетиками. Таке поєднання дозволяє зменшити концентрацію другого анестетика в дихальній суміші. Широко відомі та популярні комбінації оксиду азоту з галотаном, ізофлураном, ефіром та циклопропаном. Для посилення знеболювального ефекту оксид азоту поєднують з фентанілом та іншими анестетиками. Анестезіолог повинен знати про інше явище, коли використання високої концентрації одного газу (наприклад, оксиду азоту) сприяє збільшенню альвеолярної концентрації іншого анестетика (наприклад, галотану). Це явище називається вторинним газовим ефектом. У цьому випадку збільшується вентиляція (особливо потік газу в трахеї) та концентрація анестетика на альвеолярному рівні.

Оскільки багато анестезіологів використовують комбіновані методи інгаляційної анестезії, коли пароподібні препарати поєднуються з оксидом азоту, важливо знати гемодинамічні ефекти цих комбінацій.

Зокрема, при додаванні оксиду азоту до галотану серцевий викид зменшується, і у відповідь активується симпатоадреналова система, що призводить до збільшення судинного опору та підвищення артеріального тиску. При додаванні оксиду азоту до енфлурану відбувається невелике або незначне зниження артеріального тиску та серцевого викиду. Оксид азоту в поєднанні з ізофлураном або десфлураном на рівні MAC анестетиків призводить до незначного підвищення артеріального тиску, пов'язаного головним чином зі збільшенням загального периферичного судинного опору.

Оксид азоту в поєднанні з ізофлураном значно збільшує коронарний кровотік на тлі значного зниження споживання кисню. Це свідчить про порушення механізму ауторегуляції коронарного кровотоку. Подібна картина спостерігається при додаванні оксиду азоту до енфлурану.

Галотан у поєднанні з бета-блокаторами та антагоністами кальцію посилює пригнічення міокарда. Потрібна обережність при поєднанні інгібіторів моноаміноксидази (МАО) та трициклічних антидепресантів з галотаном через розвиток нестабільного артеріального тиску та аритмій. Поєднання галотану з амінофіліном небезпечне через розвиток тяжких шлуночкових аритмій.

Ізофлуран добре поєднується з оксидом азоту та анальгетиками (фентаніл, реміфентаніл). Севофлуран добре поєднується з анальгетиками. Він не сенсибілізує міокард до аритмогенного ефекту катехоламінів. При взаємодії з натронним вапном (поглиначем CO2) севофлуран розкладається з утворенням нефротоксичного метаболіту (А-олефінової сполуки). Ця сполука накопичується за високих температур дихальних газів (низькопотокова анестезія), тому не рекомендується використовувати потік свіжого газу менше 2 літрів за хвилину.

На відміну від деяких інших препаратів, десфлуран не викликає сенсибілізації міокарда до аритмогенного ефекту катехоламінів (адреналін можна використовувати до 4,5 мкг/кг).

Ксенон також добре взаємодіє з анальгетиками, міорелаксантами, нейролептиками, седативними засобами та інгаляційними анестетиками. Вищезазначені засоби посилюють дію останніх.