Барбітурати

Барбітурати є похідними барбітурової кислоти. З моменту їх створення та впровадження в практику в 1903 році вони широко використовуються в усьому світі як снодійні та протисудомні засоби. У практиці анестезіології вони використовуються довше, ніж інші внутрішньовенні анестетики.

В останні роки вони поступилися місцем домінуючому снодійному засобу, який вони займали протягом кількох десятиліть. Наразі перелік барбітуратів, що використовуються для анестезії, обмежується тіопенталом натрію, метогекситалом та гексобарбіталом. Тіопентал натрію був стандартним снодійним засобом для введення в анестезію з 1934 року до появи пропофолу в 1989 році. Фенобарбітал (див. Розділ III), який призначають перорально, можна використовувати як премедикацію.

Класифікація барбітуратів за тривалістю дії не зовсім коректна, оскільки навіть після застосування препаратів ультракороткої дії їх залишкова концентрація в плазмі та ефект тривають кілька годин. Крім того, тривалість дії суттєво змінюється при інфузійному введенні. Тому виправдано класифікувати барбітурати лише за характером хімічного заміщення атомів вуглецю в барбітуровій кислоті. Оксибарбітурати (гексобарбітал, метогекситал, фенобарбітал, пентобарбітал, секобарбітал) зберігають атом кисню в положенні 2-го атома вуглецю. У тіобарбітуратах (тіопентал натрію, тіамілаль) цей атом заміщений атомом сірки.

Ефект та активність барбітуратів значною мірою залежать від їхньої структури. Наприклад, ступінь розгалуження ланцюга в положеннях 2 та 5 атомів вуглецю барбітуратного кільця визначає силу та тривалість снодійного ефекту. Саме тому тіамілал та секобарбітал сильніші за тіопентал натрію та діють довше. Заміна 2-го атома вуглецю атомом сірки (сульфуризація) збільшує розчинність у жирах, а отже, робить барбітурати сильним снодійним засобом зі швидким початком та коротшою тривалістю дії (тіопентал натрію). Метильна група біля атома азоту визначає коротку тривалість дії препарату (метогексітал), але спричиняє вищу ймовірність збуджуючих реакцій. Наявність фенільної групи в положенні 5 атома дає підвищену протисудомну активність (фенобарбітал).

Більшість барбітуратів мають стереоізомери завдяки обертанню навколо 5-го атома вуглецю. Маючи однакову здатність проникати в центральну нервову систему та подібну фармакокінетику, 1-ізомери тіопенталу натрію, тіамілалу, пентобарбіталу та секобарбіталу майже в 2 рази сильніші за d-ізомери. Метогекситал має 4 стереоізомери. Бета-1 ізомер у 4-5 разів сильніший за α-1 ізомер. Але бета-ізомер визначає надмірну рухову активність. Тому всі барбітурати випускаються у вигляді рацемічних сумішей.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Барбітурати: місце в терапії

Наразі барбітурати використовуються переважно для індукції анестезії. Гексобарбітал та метогекситал зазвичай вводять у вигляді 1% розчину, а тіопентал натрію – у вигляді 1-2,5% розчину. Втрата свідомості на основі клінічних та ЕЕГ-ознак не відображає глибини анестезії та може супроводжуватися гіперрефлексією. Тому травматичні маніпуляції, включаючи інтубацію трахеї, слід проводити з додатковим застосуванням інших препаратів (опіоїдів). Перевагою метогекситалу є швидше відновлення свідомості після його введення, що важливо для амбулаторних умов. Але він частіше викликає міоклонус, гикавку та інші ознаки збудження, ніж тіопентал натрію.

Барбітурати зараз рідко використовуються як компонент для підтримки анестезії. Це визначається наявністю побічних ефектів та невідповідною фармакокінетикою. Їх можна використовувати як моноанестетик при кардіоверсії та електросудомній терапії. З появою барбітуратів використання барбітуратів як засобів премедикації різко обмежилося.

У відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) барбітурати використовуються для запобігання та полегшення судом, для зниження внутрішньочерепного тиску у нейрохірургічних пацієнтів та рідше як седативні засоби. Застосування барбітуратів для досягнення седації не виправдане при больових станах. У деяких випадках барбітурати використовуються для полегшення психомоторного збудження.

Досліди на тваринах показали, що високі дози барбітуратів призводять до зниження середнього артеріального тиску, середньої концентрації крові (MC) та концентрації PM02. Метогекситал має менший вплив на метаболізм та вазоконстрикцію, ніж тіопентал натрію, а також діє короткочасніше. При створенні оклюзії мозкової артерії барбітурати зменшують зону інфаркту, але не мають користі при інсульті або зупинці серця.

У людей тіопентал натрію в дозі 30-40 мг/кг маси тіла забезпечував захист під час операції на серцевому клапані в умовах нормотермічного штучного кровообігу (ШКК). Тіопентал натрію захищає погано перфузовані ділянки мозку у пацієнтів з підвищеним внутрішньочеревинним тиском внаслідок каротидної ендартеректомії та аневризми грудної аорти. Однак такі високі дози барбітуратів викликають тяжку системну гіпотензію, потребують більшої інотропної підтримки та супроводжуються тривалим періодом пробудження.

Здатність барбітуратів покращувати виживання мозку після загальної ішемії та гіпоксії, спричиненої черепно-мозковою травмою або зупинкою кровообігу, не була підтверджена.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Механізм пригнічення ЦНС внутрішньовенними анестетиками до кінця не з'ясований. Згідно з сучасними уявленнями, універсального механізму для всіх загальних анестетиків не існує. Ліпідна та білкова теорії були замінені теорією іонних каналів та нейромедіаторів. Як відомо, функціонування центральної нервової системи відбувається за умов балансу систем, що активують та пригнічують проведення нервових імпульсів. ГАМК вважається основним гальмівним нейромедіатором у центральній нервовій системі ссавців. Його основним місцем дії є ГАМК-рецептор, який являє собою гетероолігомерний глікопротеїновий комплекс, що складається щонайменше з 5 ділянок, об'єднаних навколо так званих хлоридних каналів. Активація ГАМК-рецептора призводить до посилення надходження іонів хлору в клітину, гіперполяризації мембрани та зниження реакції постсинаптичного нейрона на збуджуючі нейромедіатори. Окрім ГАМК-рецептора, комплекс містить бензодіазепін, барбітурати, стероїди, пікротоксин та інші сайти зв'язування. Внутрішньовенні анестетики можуть по-різному взаємодіяти з різними ділянками комплексу ГАМК-рецепторів.

Барбітурати, по-перше, знижують швидкість дисоціації ГАМК від активованого рецептора, тим самим подовжуючи відкриття іонного каналу. По-друге, у дещо вищих концентраціях вони, імітуючи ГАМК навіть за її відсутності, безпосередньо активують хлоридні канали. На відміну від БД, барбітурати не настільки вибіркові у своїй дії, вони можуть пригнічувати активність збуджуючих нейромедіаторів, у тому числі поза синапсами. Це може пояснити їх здатність викликати хірургічну стадію анестезії. Вони вибірково пригнічують проведення імпульсів у гангліях симпатичної нервової системи, що, наприклад, супроводжується зниженням артеріального тиску.

Вплив барбітуратів на центральну нервову систему

Барбітурати мають дозозалежний седативний, снодійний та протисудомний ефект.

Залежно від дозування, барбітурати викликають седацію, снодійність, а у випадках передозування – хірургічну стадію анестезії та кому. Інтенсивність седативно-снодійного та протисудомного ефектів варіюється у різних барбітуратів. За відносною силою впливу на центральну нервову систему та блукаючий нерв вони розташовані в такому порядку: метогекситал > тіамілал > натрію тіопентал > гексобарбітал. Причому в еквівалентних дозах метогекситал приблизно в 2,5 рази сильніший за натрію тіопентал, а його ефект в 2 рази коротший. Ефект інших барбітуратів менш сильний.

У субанестетичних дозах барбітурати можуть викликати підвищену чутливість до болю – гіпералгезію, яка супроводжується сльозотечею, тахіпное, тахікардією, гіпертензією та збудженням. На цій підставі барбітурати навіть вважалися антианальгетиками, що пізніше не було підтверджено.

Протисудомні властивості барбітуратів пояснюються головним чином постсинаптичною активацією ГАМК, змінами мембранної провідності для іонів хлору та антагонізмом глутамінергічних та холінергічних збуджень. Крім того, можливе пресинаптичне блокування надходження іонів кальцію в нервові закінчення та зменшення вивільнення медіатора. Барбітурати мають різний вплив на судомну активність. Так, тіопентал натрію та фенобарбітал здатні швидко зупиняти судоми, коли інші препарати неефективні. Метогекситал може викликати судоми при застосуванні у високих дозах та тривалій інфузії.

Електроенцефалографічні зміни, спричинені барбітуратами, залежать від їх дози та відрізняються фазою: від низьковольтної швидкої активності після введення малих доз, змішаної, високоамплітудної та низькочастотної 5- та 9-хвильової активності під час поглиблення анестезії до сплесків пригнічення та плоскої ЕЕГ. Картина після втрати свідомості схожа на фізіологічний сон. Але навіть за такої ЕЕГ-картини інтенсивне больове подразнення може викликати пробудження.

Вплив барбітуратів на викликані потенціали має свої особливості. Спостерігаються дозозалежні зміни соматосенсорних викликаних потенціалів (ССВП) та слухових викликаних потенціалів (СВП) мозку. Але навіть при досягненні ізоелектричної ЕЕГ на тлі введення тіопенталу натрію компоненти ССВП доступні для реєстрації. Тіопентал натрію зменшує амплітуду моторних викликаних потенціалів (МОП) більшою мірою, ніж метогекситал. Біспектральний індекс (БІС) є добрим критерієм снодійного ефекту барбітуратів.

Барбітурати вважаються препаратами, що захищають мозок. Зокрема, фенобарбітал і тіопентал натрію пригнічують електрофізіологічні, біохімічні та морфологічні зміни, що виникають внаслідок ішемії, покращуючи відновлення пірамідних клітин мозку. Цей захист може бути зумовлений низкою прямих нейропротекторних та непрямих ефектів:

• зниження мозкового метаболізму в зонах високої мозкової активності;
• пригнічення збудження шляхом інактивації оксиду азоту (NO), ослаблення судомної активності глутамату (під час ішемії K+ залишає нейрони через канали рецепторів катіонів глутамату, а Na+ та Ca2+ надходять, що викликає дисбаланс нейронального мембранного потенціалу);
• вазоконстрикція здорових ділянок мозку та шунтування крові до уражених ділянок;
• зниження внутрішньочерепного тиску;
• підвищений церебральний перфузійний тиск (ЦПТ);
• стабілізація ліпосомних мембран;
• зменшення вироблення вільних радикалів.

Однак слід пам’ятати, що високі дози барбітуратів, поряд з їх негативним гемодинамічним ефектом, посилюють імуносупресію, що може обмежувати їх клінічну ефективність. Тіопентал натрію може бути корисним у нейрохірургічних пацієнтів зі збільшенням внутрішньочерепного тиску (знижує МШТ та споживання кисню мозком – PM02), з оклюзією внутрішньочерепних судин, тобто вогнищевою ішемією.

Вплив барбітуратів на серцево-судинну систему

Серцево-судинні ефекти препаратів визначаються шляхом введення та при внутрішньовенному введенні залежать від використаної дози, а також від початкового об'єму циркулюючої крові (ОЦК), стану серцево-судинної та вегетативної нервової системи. У пацієнтів з нормоволемією після введення індукційної дози спостерігається тимчасове зниження артеріального тиску на 10-20% з компенсаторним збільшенням частоти серцевих скорочень на 15-20/хв. Основною причиною є периферична венодилатація, яка є результатом пригнічення вазомоторного центру довгастого мозку та зменшення симпатичної стимуляції з боку центральної нервової системи. Розширення ємнісних судин та зменшення венозного повернення спричиняють зниження серцевого викиду (СВ) та артеріального тиску. Скоротливість міокарда знижується меншою мірою, ніж при застосуванні інгаляційних анестетиків, але більше, ніж при застосуванні інших внутрішньовенних анестетиків. Можливі механізми включають вплив на трансмембранний кальцієвий струм та поглинання оксиду азоту. Барорефлекс змінюється незначно, а частота серцевих скорочень внаслідок гіпотензії збільшується більш суттєво при застосуванні метогекситалу, ніж тіопенталу натрію. Збільшення частоти серцевих скорочень призводить до збільшення споживання кисню міокардом. ОПСС зазвичай не змінюється. За відсутності гіпоксемії та гіперкарбії порушення ритму не спостерігаються. Вищі дози мають прямий вплив на міокард. Чутливість міокарда до катехоламінів знижується. У рідкісних випадках може статися зупинка серця.

Барбітурати звужують судини головного мозку, знижуючи мозковий кровотік та внутрішньочерепний тиск. АТ знижується меншою мірою, ніж внутрішньочерепний тиск, тому церебральна перфузія суттєво не змінюється (ЦПТ зазвичай навіть підвищується). Це надзвичайно важливо для пацієнтів з підвищеним внутрішньочерепним тиском.

Ступінь PM02 також залежить від дози та відображає зниження нейрональної, але не метаболічної потреби в кисні. Концентрації лактату, пірувату, фосфокреатину, аденозинтрифосфату (АТФ) та глюкози суттєво не змінюються. Справжнє зниження метаболічної потреби мозку в кисні досягається лише шляхом створення гіпотермії.

Після введення барбітуратів під час індукції внутрішньоочний тиск знижується приблизно на 40%. Це робить їх використання безпечним при всіх офтальмологічних втручаннях. Застосування суксаметонію повертає внутрішньоочний тиск до початкового рівня або навіть перевищує його.

Барбітурати знижують основний обмін речовин, що призводить до втрати тепла внаслідок вазодилатації. Зниження температури тіла та порушення терморегуляції можуть супроводжуватися післяопераційним тремтінням.

Вплив барбітуратів на дихальну систему

Вплив препаратів залежить від дози, швидкості введення та якості премедикації. Як і інші анестетики, барбітурати викликають зниження чутливості дихального центру до природних стимуляторів його діяльності – CO2 та O2. Внаслідок цього центрального пригнічення знижуються глибина та частота дихання (ЧД) аж до апное. Нормалізація параметрів вентиляції відбувається швидше, ніж відновлення реакції дихального центру на гіперкапнію та гіпоксемію. Кашель, гикавка та міоклонус ускладнюють легеневу вентиляцію.

Виражений ваготонічний ефект барбітуратів у деяких випадках може бути причиною гіперсекреції слизу. Можливі ларингоспазм та бронхоспазм. Ці ускладнення зазвичай виникають при встановленні повітропроводу (інтубаційної трубки, ларингеальної маски) на тлі поверхневого наркозу. Слід зазначити, що при індукції барбітуратами ларингеальні рефлекси пригнічуються меншою мірою, ніж після введення еквівалентних доз пропофолу. Барбітурати пригнічують захисний механізм мукоциліарного кліренсу трахеобронхіального дерева (ТБД).

[ 9 ], [ 10 ]

Вплив на шлунково-кишковий тракт, печінку та нирки

Введення барбітуратів в анестезію не робить суттєвого впливу на печінку та шлунково-кишковий тракт здорових пацієнтів. Барбітурати, підвищуючи активність блукаючого нерва, посилюють секрецію слини та слизу в шлунково-кишковому тракті. Гексобарбітал пригнічує моторну активність кишечника. При застосуванні натщесерце нудота та блювання виникають рідко.

Знижуючи системний артеріальний тиск, барбітурати можуть зменшити нирковий кровотік, клубочкову фільтрацію та канальцеву секрецію. Адекватна інфузійна терапія та корекція гіпотензії запобігають клінічно значущому впливу барбітуратів на нирки.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Вплив на ендокринну відповідь

Тіопентал натрію знижує концентрацію кортизолу в плазмі. Однак, на відміну від етомідату, він не запобігає стимуляції кори надниркових залоз внаслідок хірургічного стресу. Пацієнти з мікседемою демонструють підвищену чутливість до тіопенталу натрію.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Вплив на нервово-м'язову передачу

Барбітурати не впливають на нервово-м'язовий з'єднання та не викликають м'язової релаксації. У високих дозах вони знижують чутливість постсинаптичної мембрани нервово-м'язового синапсу до дії ацетилхоліну та знижують тонус скелетних м'язів.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Толерантність

Барбітурати можуть індукувати мікросомальні ферменти печінки, що беруть участь у їхньому власному метаболізмі. Така самоіндукція є можливим механізмом розвитку толерантності до них. Однак гостра толерантність до барбітуратів розвивається швидше, ніж індукція ферментів. Толерантність, виражена в максимальному ступені, призводить до шестикратного збільшення потреби в препаратах. Толерантність до седативної дії барбітуратів розвивається швидше та є більш вираженою, ніж до протисудомної дії.

Не можна виключати перехресну толерантність до седативно-снодійних препаратів. Це слід враховувати у зв'язку з відомим зловживанням цими препаратами в містах та поширеністю полінаркоманії.

Фармакокінетика

Як слабкі кислоти, барбітурати дуже швидко всмоктуються у шлунку та тонкому кишечнику. Солі натрію всмоктуються швидше, ніж вільні кислоти, такі як барбітал та фенобарбітал.

Барбаміл, гексобарбітал, метогекситал та тіопентал натрію можна вводити внутрішньом’язово. Барбітал також можна вводити ректально у вигляді клізм (бажано дітям). Метогекситал, тіопентал натрію та гексобарбітал також можна вводити ректально у вигляді 5% розчину; початок дії повільніший.

Основний шлях введення барбітуратів – внутрішньовенний. Швидкість та повнота проникнення препарату через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) визначаються їх фізико-хімічними характеристиками. Препарати з меншим розміром молекули, більшою розчинністю в ліпідах та нижчим ступенем зв'язування з білками плазми мають більшу проникаючу здатність.

Розчинність барбітуратів у ліпідах майже повністю визначається розчинністю неіонізованої (недисоційованої) частини препарату. Ступінь дисоціації залежить від їхньої здатності утворювати іони у водному середовищі та від pH цього середовища. Барбітурати – це слабкі кислоти з константою дисоціації (pKa) трохи вищою за 7. Це означає, що при фізіологічних значеннях pH крові приблизно половина препарату знаходиться в неіонізованому стані. При ацидозі здатність слабких кислот до дисоціації зменшується, а це означає, що збільшується неіонізована форма препарату, тобто форма, в якій препарат здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) та надавати анестезуючу дію. Однак не весь неіонізований препарат проникає в ЦНС. Певна його частина зв'язується з білками плазми; цей комплекс, через свій великий розмір, втрачає здатність проходити через тканинні бар'єри. Таким чином, зменшення дисоціації та одночасне збільшення зв'язування з білками плазми є протидіючими процесами.

Через наявність атома сірки тіобарбітурати зв'язуються з білками міцніше, ніж оксибарбітурати. Стани, що призводять до зниження зв'язування ліків з білками (цироз печінки, уремія, у новонароджених), можуть спричиняти підвищену чутливість до барбітуратів.

Розподіл барбітуратів визначається їх розчинністю в жирах та кровотоком у тканинах. Тіобарбітурати та метогекситал легко розчиняються в жирах, тому їхня дія на центральну нервову систему починається дуже швидко – приблизно за один цикл кровообігу передпліччя-мозок. За короткий проміжок часу концентрація препаратів у крові та мозку врівноважується, після чого відбувається їх подальший інтенсивний перерозподіл в інші тканини (Vdss – об’єм розподілу в рівноважному стані), що визначає зниження концентрації препаратів у центральній нервовій системі та швидке припинення ефекту після одноразового болюсного введення. У зв’язку з тим, що при гіповолемії кровопостачання мозку знижується не так сильно, як м’язів та жирової тканини, концентрація барбітуратів у центральній камері (плазма крові, мозок) збільшується, що визначає більший ступінь церебральної та серцево-судинної депресії.

Тіопентал натрію та інші барбітурати добре накопичуються в жировій тканині, але цей процес розвивається повільно через погану перфузію жирової тканини. При багаторазовому введенні або тривалій інфузії м'язова та жирова тканини значною мірою насичуються препаратом, і їх повернення в кров затримується. Закінчення дії препарату стає залежним від повільного процесу всмоктування препарату жировою тканиною та від його кліренсу. Це призводить до значного збільшення періоду напіввиведення, тобто часу, необхідного для зниження концентрації препарату в плазмі вдвічі. Наявність великих жирових відкладень сприяє продовженню дії барбітуратів.

Оскільки барбітурати є слабкими кислотами, ацидоз збільшить їх неіонізовану фракцію, яка є більш ліпідорозчинною, ніж іонізована фракція, і тому швидше проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Таким чином, ацидоз посилює, а алкалоз зменшує ефект барбітуратів. Однак, респіраторні зміни pH крові, на відміну від метаболічних змін, не супроводжуються такими значними змінами ступеня іонізації та здатності препаратів проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Оксибарбітурати метаболізуються лише в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, тоді як тіобарбітурати метаболізуються певною мірою поза печінкою (ймовірно, в нирках та ЦНС). Барбітурати зазнають окислення бічних ланцюгів біля 5-го атома вуглецю. Утворені спирти, кислоти та кетони зазвичай неактивні. Окислення відбувається набагато повільніше, ніж перерозподіл у тканинах.

Шляхом окислення бічного ланцюга в положенні C5, десульфуризації в положенні C2 та гідролітичного розкриття барбітуратного кільця, тіопентал натрію метаболізується до гідрокситіопенталю та нестабільних похідних карбонової кислоти. При високих дозах може відбуватися десульфуризація з утворенням пентобарбіталу. Швидкість метаболізму тіопенталу натрію після одноразового введення становить 12-16% на годину.

Метогекситал метаболізується шляхом деметилювання та окислення. Він розкладається швидше, ніж тіопентал натрію, через його нижчу розчинність у ліпідах та більшу доступність для метаболізму. Окислення бічного ланцюга утворює неактивний гідрометогекситал. Зв'язування обох препаратів з білками є досить значним, але кліренс тіопенталу натрію нижчий через нижчий ступінь печінкової екстракції. Оскільки T1/2p прямо пропорційний об'єму розподілу та обернено пропорційний кліренсу, різниця в T1/2(3) між тіопенталом натрію та метогекситалом пов'язана зі швидкістю їх виведення. Незважаючи на трикратну різницю в кліренсі, основним фактором припинення дії індукційної дози кожного з препаратів є процес перерозподілу. Менше 10% цих барбітуратів залишається в мозку через 30 хвилин після введення. Приблизно через 15 хвилин їх концентрації в м'язах врівноважуються, а через 30 хвилин їх вміст у жировій тканині продовжує зростати, досягаючи максимуму через 2,5 години. Повне відновлення психомоторних функцій визначається швидкістю метаболізму та відбувається швидше після введення метогекситалу, ніж тіопенталу натрію. Крім того, печінковий кліренс метогекситалу, порівняно з тіопенталом натрію, більше залежить від системного та печінкового кровотоку. Фармакокінетика гексобарбіталу близька до такої, як у тіопенталу натрію.

Кліренс барбітуратів печінкою може залежати від порушення функції печінки, спричиненого захворюванням або віком, пригнічення активності мікросомальних ферментів, але не від печінкового кровотоку. Індукція мікросомальних ферментів зовнішніми факторами, такими як курці та міські жителі, може призвести до підвищеної потреби в барбітуратах.

Барбітурати (крім фенобарбіталу) виводяться у незміненому вигляді у невеликих кількостях (не більше 1%). Водорозчинні глюкуроніди метаболітів виводяться переважно нирками шляхом клубочкової фільтрації. Таким чином, порушення функції нирок суттєво не впливає на виведення барбітуратів. Незважаючи на те, що об'єм розподілу не змінюється з віком, у людей похилого віку та старих швидкість переходу тіопенталу натрію з центрального до периферичного сектору повільніша (приблизно на 30%) порівняно з молодшими дорослими. Таке уповільнення міжсекторального кліренсу створює вищу концентрацію препарату в плазмі та мозку, забезпечуючи більш виражений анестезуючий ефект у людей похилого віку.

Концентрація барбітурату в плазмі, необхідна для викликання непритомності, не змінюється з віком. У дітей зв'язування з білками та об'єм розподілу тіопенталу натрію не відрізняються від дорослих, але T1/2 коротший через швидший печінковий кліренс. Тому відновлення свідомості у немовлят та дітей відбувається швидше. Під час вагітності T1/2 збільшується через краще зв'язування з білками. T1/2 подовжується у пацієнтів з ожирінням через більший розподіл у надлишкових жирових відкладеннях.

Протипоказання

Барбітурати протипоказані у випадках індивідуальної непереносимості, органічних захворювань печінки та нирок, що супроводжуються тяжкою недостатністю, та сімейної порфірії (включаючи латентну порфірію). Їх не можна застосовувати у випадках шоку, колапсу або тяжкої недостатності кровообігу.

[ 28 ], [ 29 ]

Залежність від барбітуратів та синдром відміни

Тривале вживання будь-яких седативно-снодійних препаратів може спричинити фізичну залежність. Тяжкість синдрому залежатиме від використаної дози та швидкості виведення конкретного препарату.

Фізична залежність від барбітуратів тісно пов'язана з толерантністю до них.

Синдром відміни барбітуратів нагадує алкогольний (тривога, тремор, посмикування м'язів, нудота, блювота тощо). У цьому випадку судоми є досить пізнім проявом. Симптоми відміни можна полегшити, призначивши барбітурат короткої дії, клонідин, пропранолол. Тяжкість синдрому відміни залежить від швидкості виведення. Таким чином, барбітурати з повільним виведенням матимуть відстрочену та легшу клінічну картину синдрому відміни. Однак різке припинення прийому навіть невеликих доз фенобарбіталу при лікуванні епілепсії може призвести до сильних судом.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Переносимість та побічні ефекти

Барбітурати зазвичай добре переносяться. Виникнення побічних ефектів та токсичність барбітуратів пов'язані головним чином з їх передозуванням та введенням концентрованих розчинів. Найпоширенішими побічними ефектами барбітуратів є дозозалежне пригнічення кровообігу та дихання, а також початкове збудження центральної нервової системи під час індукції – парадоксальний ефект. Рідше зустрічаються біль при введенні та анафілактичні реакції.

Парадоксальний ефект барбітуратів розвивається при пригніченні гальмівних ефектів центральної нервової системи та проявляється легким збудженням у вигляді гіпертонусу м’язів, тремору або посмикувань, а також кашлем та гикавкою. Виразність цих симптомів вища при застосуванні метогекситалу, ніж тіопенталу натрію, особливо якщо доза першого перевищує 1,5 мг/кг. Збудження усувається шляхом поглиблення анестезії. Крім того, збуджуючі ефекти мінімізуються попереднім введенням атропіну або опіоїдів і посилюються після премедикації скополаміном або фенотіазинами.

Передозування барбітуратів проявляється наростанням симптомів пригнічення свідомості аж до коми та супроводжується пригніченням кровообігу та дихання. Барбітурати не мають специфічних фармакологічних антагоністів для лікування передозування. Налоксон та його аналоги не усувають їхньої дії. Аналептичні препарати (бегегрид, етимізол) використовувалися як антидот до барбітуратів, але згодом було встановлено, що ймовірність небажаних ефектів, які вони викликають, перевищує їхню корисність. Зокрема, крім «пробуджуючого» ефекту та стимуляції дихального центру, бемегрид стимулює вазомоторний центр та має судомну активність. Етимізол меншою мірою стимулює гемодинаміку, не має судомної активності, але позбавлений «пробуджуючої» активності та навіть посилює дію анестетиків.

Алергічні реакції на оксибарбітурати трапляються рідко та можуть включати свербіж та тимчасовий уртикарний висип на верхній частині грудей, шиї та обличчі. Після індукції тіобарбітуратами алергічні реакції трапляються частіше та включають кропив'янку, набряк обличчя, бронхоспазм та шок. Окрім анафілактичних реакцій, трапляються анафілактоїдні реакції, хоча рідше. На відміну від оксибарбітуратів, тіопентал натрію та особливо тіамілал викликають дозозалежне вивільнення гістаміну (до 20%), але це рідко має клінічне значення. У більшості випадків пацієнти мають алергію в анамнезі.

Тяжкі алергічні реакції на барбітурати трапляються рідко (1 на 30 000 пацієнтів), але пов’язані з високою смертністю. Тому лікування має бути енергійним і включати адреналін (1 мл у розведенні 1:10 000), інфузію рідини та теофілін для полегшення бронхоспазму.

Цікаво, що приблизно третина дорослих пацієнтів обох статей (особливо молодших) повідомляють про запах і смак цибулі або часнику під час ін'єкцій тіопенталу натрію. Барбітурати, як правило, безболісні при ін'єкціях у великі вени передпліччя. Однак при ін'єкціях у дрібні вени тильної сторони кисті або зап'ястя частота болю при введенні метогекситалу приблизно вдвічі вища, ніж при введенні тіопенталу натрію. Ризик венозного тромбозу вищий при введенні концентрованих розчинів.

Надзвичайно важливе питання має ненавмисне внутрішньоартеріальне або підшкірне введення барбітуратів. Якщо 1% розчин оксибарбітуратів вводиться внутрішньоартеріально або підшкірно, може спостерігатися помірний місцевий дискомфорт без небажаних наслідків. Однак, якщо більш концентровані розчини або тіобарбітурати вводяться екстравазально, можуть виникнути біль, набряк та почервоніння тканин у місці ін'єкції та поширений некроз. Тяжкість цих симптомів залежить від концентрації та загальної кількості введеного препарату. Помилкове внутрішньоартеріальне введення концентрованих розчинів тіобарбітуратів викликає інтенсивний артеріальний спазм. Це негайно супроводжується інтенсивним пекучим болем від місця ін'єкції до пальців, який може зберігатися годинами, а також зблідненням. Під наркозом може спостерігатися плямистий ціаноз та потемніння кінцівки. Пізніше можуть спостерігатися гіперестезія, набряк та обмежена рухливість. Вищезазначені прояви характеризують хімічний ендартеріїт з глибиною пошкодження від ендотелію до м'язового шару.

У найважчих випадках розвивається тромбоз, гангрена кінцівки, ураження нервів. Для зупинки судинного спазму та розведення барбітуратів в артерію вводять папаверин (40-80 мг у 10-20 мл фізіологічного розчину) або 5-10 мл 1% розчину лідокаїну. Симпатична блокада (зірчастого ганглія або плечового сплетення) також може зменшити спазм. Наявність периферичного пульсу не виключає розвитку тромбозу. Внутрішньоартеріальне введення гепарину та ГКС з подальшим їх системним застосуванням може допомогти запобігти тромбозу.

При тривалому застосуванні барбітурати стимулюють підвищення рівня мікросомальних ферментів печінки. Це чітко проявляється при призначенні підтримуючих доз і найбільш виражено при використанні фенобарбіталу. Також стимулюються мітохондріальні ферменти. В результаті активації 5-амінолевулінатсинтетази прискорюється утворення порфірину та гему, що може загострити перебіг інтермітуючої або сімейної порфірії.

Барбітурати, особливо у великих дозах, пригнічують функцію нейтрофілів (хемотаксис, фагоцитоз тощо). Це призводить до ослаблення неспецифічного клітинного імунітету та захисного антибактеріального механізму.

Немає даних про канцерогенну або мутагенну дію барбітуратів. Не було встановлено жодного негативного впливу на репродуктивну функцію.

Взаємодія

Ступінь пригнічення ЦНС при застосуванні барбітуратів зростає при одночасному застосуванні інших депресантів, таких як етанол, антигістамінні препарати, інгібітори МАО, ізоніазид тощо. Одночасне застосування з теофіліном зменшує глибину та тривалість ефекту тіопенталу натрію.

Навпаки, при тривалому застосуванні барбітурати викликають індукцію мікросомальних ферментів печінки та впливають на кінетику препаратів, що метаболізуються за участю системи цитохрому Р450. Так, вони прискорюють метаболізм галотану, пероральних антикоагулянтів, фенітоїну, дигоксину, препаратів, що містять пропіленгліколь, кортикостероїдів, вітаміну К, жовчних кислот, але уповільнюють біотрансформацію трициклічних антидепресантів.

Сприятливі комбінації

Барбітурати зазвичай використовуються для індукції анестезії. Будь-які інші внутрішньовенні та/або інгаляційні анестетики можна використовувати для підтримки анестезії. Барбітурати, при використанні з барбітуратами або опіоїдами, забезпечують взаємне зменшення потреби в кожному препараті окремо. Вони також добре поєднуються з міорелаксантами.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Комбінації, що потребують особливої уваги

Спільне застосування інших анестетиків та опіоїдів з барбітуратами для індукції збільшує ступінь пригнічення кровообігу та ймовірність апное. Це слід враховувати у ослаблених, виснажених пацієнтів, пацієнтів літнього віку, з гіповолемією та супутніми серцево-судинними захворюваннями. Гемодинамічні ефекти барбітуратів значно посилюються дією пропранололу. Рентгеноконтрастні препарати та сульфаніламіди, витісняючи барбітурати зі зв'язку з білками плазми, збільшують частку вільної фракції препаратів, посилюючи їх дію.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Небажані комбінації

Спільне застосування барбітуратів з препаратами, що мають подібний вплив на гемодинаміку (наприклад, пропофол), є недоцільним. Тіопентал натрію не слід змішувати з кислими розчинами інших препаратів, оскільки це може призвести до утворення осаду (наприклад, з суксаметонієм, атропіном, кетаміном, йодидами).

Застереження

Як і всі інші анестетики, барбітурати не повинні використовуватися особами, які не пройшли навчання та не мають можливості забезпечити підтримку вентиляції легень та контролювати серцево-судинні зміни. Під час роботи з барбітуратами необхідно враховувати такі фактори:

• вік пацієнтів. Пацієнти літнього та старечого віку більш чутливі до барбітуратів через повільніший міжсекторальний перерозподіл. Крім того, парадоксальні збуджуючі реакції на тлі застосування барбітуратів частіше виникають у людей похилого віку. У дітей відновлення після великих або повторних доз тіопенталу натрію може бути швидшим, ніж у дорослих. У немовлят віком до одного року відновлення після застосування метогекситалу відбувається швидше, ніж після тіопенталу натрію;
• тривалість втручання. При повторних введеннях або тривалій інфузії слід враховувати кумулятивний ефект усіх барбітуратів, включаючи метогекситал;
• супутні серцево-судинні захворювання. Барбітурати слід застосовувати з обережністю пацієнтам, для яких небажане збільшення частоти серцевих скорочень або зменшення переднавантаження (наприклад, при гіповолемії, констриктивному перикардиті, тампонаді серця, стенозі клапанів, застійній серцевій недостатності, ішемії міокарда, блокадах, початковій симпатикотонії). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією гіпотензія виражена сильніше, ніж у нормотензивних пацієнтів, незалежно від базової терапії. При зниженому барорефлексі на тлі прийому бета-адреноблокаторів або антигіпертензивних препаратів центральної дії ефект буде більш вираженим. Зменшення швидкості введення індукційної дози не оптимізує ситуацію. Гексобарбітал стимулює блукаючий нерв, тому при його застосуванні доцільно профілактичне призначення М-холінолітиків;
• супутні захворювання дихальних шляхів. Тіопентал натрію та метогекситал вважаються безпечними для пацієнтів з бронхіальною астмою, хоча, на відміну від кетаміну, вони не викликають бронходилатації. Однак барбітурати слід застосовувати з обережністю пацієнтам з бронхіальною астмою та хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ);
• супутні захворювання печінки. Барбітурати метаболізуються переважно в печінці, тому їх не рекомендується застосовувати у випадках тяжкого порушення функції печінки. Тіопентал натрію також може знижувати печінковий кровотік. Гіпопротеїнемія на тлі захворювань печінки призводить до збільшення частки незв'язаної фракції та посилення ефекту препарату. Тому пацієнтам з цирозом печінки барбітурати слід вводити повільніше, у дозах, зменшених на 25-50%. У пацієнтів з печінковою недостатністю тривалість ефекту може бути довшим;
• супутні захворювання нирок. Гіпоальбумінемія на тлі уремії є причиною нижчого зв'язування з білками та більшої чутливості до препаратів. Супутні захворювання нирок впливають на виведення гексаметонію;
• Знеболення під час пологів, вплив на плід. Тіопентал натрію не змінює тонус вагітної матки. Барбітурати проникають через плацентарний бар'єр, і їх вплив на плід залежить від введеної дози. У індукційній дозі 6 мг/кг під час кесаревого розтину тіопентал натрію не має шкідливого впливу на плід. Але у дозі 8 мг/кг активність плода пригнічується. Обмежене надходження барбітуратів у мозок плода пояснюється їх швидким розподілом в організмі матері, плацентарним кровообігом, печінковим кліренсом плода, а також розведенням препаратів у крові плода. Застосування тіопенталу натрію вважається безпечним для плода, якщо його видалити протягом 10 хвилин після індукції. T1/2 тіопенталу натрію у новонароджених після введення матері під час кесаревого розтину коливається від 11 до 43 годин. Застосування тіопенталу натрію супроводжується меншим пригніченням функції центральної нервової системи новонароджених, ніж індукція мідазоламом, але більшим, ніж при застосуванні кетаміну; Об'єм розподілу тіопенталу натрію змінюється вже на 7-13-му тижні вагітності, і, незважаючи на збільшення УВ, потреба в барбітуратах у вагітних жінок зменшується приблизно на 20%. Застосування барбітуратів у матерів, що годують груддю, вимагає обережності;
• внутрішньочерепна патологія. Барбітурати широко використовуються в нейрохірургії та нейроанестезіології завдяки їхньому позитивному впливу на середній тиск, серцевий тиск, артеріальний тиск, внутрішньочерепний тиск та протисудомну активність. Метогекситал не слід застосовувати пацієнтам з епілепсією;
• амбулаторна анестезія. Після одноразової болюсної дози метогекситалу пробудження відбувається швидше, ніж після введення тіопенталу натрію. Незважаючи на це, відновлення психофізіологічних тестів та картини ЕЕГ при введенні метогекситалу відбувається повільніше, ніж при введенні тіопенталу натрію. Це є підставою для рекомендації пацієнтам утримуватися від керування транспортними засобами протягом 24 годин після загальної анестезії.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]