Бензодіазепіни

Термін «бензодіазепіни» відображає хімічну приналежність до ліків з 5-арил-1,4-бензодиазепиновой структурою, яка з'явилася в результаті об'єднання бензольного кільця в семічленную діазепіновое. У медицині знайшли широке застосування різні бензодіазепіни. Добре вивчені і найбільш широко застосовуються для потреб анестезіології в усіх країнах три ліки: мідазолам, діазепам і лоразепам.

[1], [2], [3], [4], [5],

Бензодіазепіни: місце в терапії

У клінічній анестезіології та інтенсивної терапії бензодіазепінами використовуються для премедикації, індукції анестезії, її підтримки, з метою седації при виконанні втручань в умовах регіонарної та місцевої анестезії, при проведенні різних діагностичних маніпуляцій (наприклад, ендоскопії, ендоваскулярної хірурги), седації в ВРІТ.

Як компонент премедикації бензодиазепинами практично витіснили з ужитку барбітурати та нейролептики завдяки меншій кількості небажаних явищ. Для цієї мети ліки призначається всередину або в / м. Мідазолам відрізняє можливість його призначення ректально (перевага у дітей); крім того, всередину може призначатися не тільки його таблетована форма, але і ін'єкційний розчин. Анксиолитический і седативний ефекти найбільш виражені і наступають швидше при використанні мідазоламу. У лоразепама розвиток ефектів настає повільніше. Слід враховувати, що 10 мг діазепаму еквівалентні 1 2 мг лоразепама або 3-5 мг мідазоламу.

Широке застосування бензодіазепінів знайшли для забезпечення седації із збереженням свідомості під час регіонарної та місцевої анестезії. При цьому особливо бажаними їх властивостями є анксіолізіс, амнезія і підвищення судомного порога для місцевих анестетиків. Бензодіазепіни повинні вводитися шляхом титрування до досягнення адекватної седації або дизартрії. Це досягається введенням дози навантаження з наступними повторними болюсними введеннями або тривалої інфузією. Далеко не завжди є відповідність між рівнем седації і амнезією (видимість неспання і відсутність спогадів про це), що викликається усіма бензодиазепинами. Але особливо непередбачувана тривалість амнезії при використанні лоразепама.

В цілому серед інших седативно-гіпнотичних ліків бензодіазепіни забезпечують найкращу ступінь седації і амнезії.

У ОРИТ бензодіазепіни використовуються з метою отримання седації зі збереженим свідомістю, а також для глибокої седації для синхронізації дихання пацієнта з роботою респіратора в умовах ВРІТ. Крім того, бензодіазепіни застосовуються для запобігання і купірування судомних і деліріозних станів.

Швидкий розвиток ефекту, відсутність венозних ускладнень роблять мідазолам найкращим за всі інші бензодіазепінів для індукції загальної анестезії. Однак за швидкістю настання сну мідазолам поступається гіпнотікі з інших груп, наприклад тіопенталу натрію і пропофолу. На швидкість дії бензодіазепінів впливають використовувана доза, швидкість введення, якість премедикації, вік і загальний фізичний статус, а також поєднання з іншими ліками. Зазвичай індукційну дозу знижують на 20% і більше у пацієнтів старше 55 років і хворих з високим ризиком ускладнень (III клас ASA (Американська асоціація анестезіологів) і вище). Раціональним поєднанням двох або більше анестетиків (коіндукціей) досягають зменшення кількості введеного кожного ліки. При короткочасних втручаннях введення індукційних доз бензодіазепінів не цілком виправдано, тому що це подовжує час пробудження.

Бензодіазепіни здатні в ряді випадків захищати мозок від гіпоксії і використовуються при критичних станах. Найбільшу ефективність при цьому демонструє мідазолам, хоча вона поступається такою барбітуратів.

Антагоніст бензодіазенінових рецепторів флумазенил використовується в практиці анестезіології з терапевтичною метою - для усунення ефектів агоністів бензодіазепінових рецепторів після хірургічних втручань і діагностичних процедур. При цьому він активніше усуває сон, седацию і дихальну депресію, ніж амнезію. Вводити ліки слід в / в методом титрування до отримання бажаного ефекту. Важливо враховувати, що для більш сильних бензодіазепінів будуть потрібні великі дози. Крім того, через імовірність реседаціі для тривало діючих бензодіазепінів можуть знадобитися повторні дози або інфузійне введення флумазеніла. Використання флумазеніла для нейтралізації ефектів БД не дає підстав для дозволу пацієнтам управляти транспортним засобом.

Інше застосування флумазеніла - діагностичне. Він вводиться для диференціальної діагностики можливого отруєння бензодіазепінами. При цьому, якщо зменшення ступеня седації не відбувається, найбільш вірогідні інші причини гноблення ЦНС.

При проведенні тривалої седації за допомогою бензодіазепінів флумазенил може застосовуватися для створення «діагностичного вікна».

[6], [7], [8], [9]

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Бензодіазепіни мають багато властивостей, які бажані для анестезіологів. На рівні центральної нервової системи вони надають різні фармакологічні ефекти, з яких принципово важливими є седативний, анксіолітичний (зменшення тривожності), гіпнотичний, протисудомний, міорелаксуючий і амнестический (антероградна амнезія).

Всі свої фармакологічні ефекти бензодіазепінів виявляють шляхом полегшення дії ГАМК - головного ингибирующего нейротрансмітера в ЦНС, врівноважує вплив активують нейротрансмітерів. Відкриття в 1970-х роках бензодіазепінового рецептора багато в чому пояснило механізм дії бензодіазепінів на ЦНС. Один з двох ГАМК-рецепторів - ГАМКА-рецепторний пентаметріческій комплекс являє собою велику макромолекулу і містить протеїнові підрозділу (альфа, бета і гамма), які включають різні ділянки зв'язування лігандів для ГАМК, бензодіазепінів, барбітуратів, алкоголю. Виявлено кілька різних субодиниць одного типу (шість різних а, чотири бета і три гамма) з різною здатністю формувати хлорідний канал. Будова рецепторів в різних ділянках ЦНС може бути різним (наприклад, альфа 1, бета і гамма2 або альфа3, бета1 і гамма2), що визначає і різні фармакологічні властивості. Для аффинности до БД в рецепторі повинна бути у2-субодиниця. Є певний структурний відповідність між ГАМКА-рецептором і нікотиновим ацетилхолінових рецептором.

Зв'язуючись із специфічними ділянками ГАМКА-рецепторного комплексу, розташованими на субсінаптіческой мембрані ефекторних нейрона, бензодіазепіни зміцнюють зв'язок рецептора з ГАМК, що підсилює відкриття каналів для іонів хлору. Посилене проникнення іонів хлору всередину клітини призводить до гіперполяризації постсинаптичної мембрани і стійкості нейронів до порушення. На відміну від барбітуратів, які збільшують тривалість розкриття іонних каналів, бензодіазепіни підвищують частоту їх відкриття.

Ефект бензодіазепінів багато в чому залежить від використовуваної дози ліків. Порядок появи центральних ефектів наступний: протисудомний ефект, анксиолитический, легка седація, зменшення концентрації уваги, інтелектуальне гальмування, амнезія, глибока седація, релаксація, сон. Передбачається, що зв'язування бензодіазепінового рецептора на 20% забезпечує анксіолізіс, захоплення 30-50% рецептора супроводжується седацией, а для виключення свідомості потрібна стимуляція> 60% рецептора. Можливо, відмінність ефектів бензодіазепінів на ЦНС пов'язано з впливом на різні підтипи рецепторів і / або на різні кількості зайнятих рецепторів.

Не виключається також, що анксиолитический, протисудомний і міорелаксуючий ефекти реалізуються через ГАМКА-рецептор, а гіпнотичну дію опосередковується шляхом зміни потоку іонів кальцію через потенціалзалежні канали. Сон близький до фізіологічного з характерними для нього ЕЕГ-фазами.

Найбільша щільність бензодіазепінових рецепторів представлена в корі мозку, гіпоталамусі, мозочку, гіпокампі, нюхової цибулини, чорної субстанції і нижньому горбку; менша щільність виявлена в смугастому тілі, нижньої частини стовбура мозку і спинному мозку. Ступінь модуляції ГАМК-рецептора обмежена (так званий «граничний ефект» бензодіазепінів щодо пригнічення ЦНС), що визначає досить високу безпеку застосування БД. Переважна локалізація ГАМКА-рецепторів в ЦНС визначає мінімальні ефекти ліків за її межами (мінімальні циркуляторні впливу).

Виділяють 3 типи лігандів, що впливають на бензодіазепінових рецептор: агоністи, антагоністи і інверсірованного агоністи. Дія агоністів (наприклад, діазепаму) описано вище. Агоністи і антагоністи пов'язують одні й ті ж (або перекриваються) ділянки рецептора, формуючи різні оборотні зв'язку з ним. Антагоністи (наприклад, флумазенил) займають рецептор, але не володіють власною активністю і тому блокують дію і агоністів, і інверсірованного агоністів. Інверсірованного агоністи (наприклад, бета-карболіни) знижують гальмівний вплив ГАМК, що призводить до виникнення тривоги і судом. Існують також ендогенні агоністи з бензодіазепіноподобнимі властивостями.

Бензодіазепіни розрізняються по ефективності щодо кожного фармакологічної дії, що залежить від спорідненості, стереоспеціфічность і інтенсивності зв'язування з рецептором. Сила лиганда визначається його спорідненістю з бензодіазепінових рецептором, а тривалість ефекту - швидкістю видалення ліки з рецептора За силою свого гіпнотичного дії бензодіазепінів розташовуються в наступному порядку, лоразепам> мідазолам> флунитразепам> діазепам.

Більшість бензодіазепінів на відміну від всіх інших седативно-гіпнотичних засобів мають специфічний рецепторний антагоніст - флумазенил. Він належить до групи імідобензодіазепінов. При структурному схожості з основними бензодиазепинами фенільна група у флумазеніла заміщена карбонильной.

Як конкурентний антагоніст, флумазенил НЕ витісняє агонист з рецептора, а займає рецептор в момент відділення від нього агоніста. У зв'язку з тим що період зв'язку ліганда з рецептором триває до декількох секунд, відбувається динамічне оновлення зв'язку рецептора з агоністом або антагоністом. Рецептор займає той ліганд, який має більшу спорідненість з рецептором і чия концентрація вище. Афінність флумазеніла з бензодіазепіновими рецепторами надзвичайно висока і перевищує таку для агоністів, особливо діазепаму. Концентрація ліки в зоні рецептора визначається використовуваної дозою і швидкістю його елімінації.

Вплив на мозковий кровотік

Ступінь зменшення МК, метаболічного ПМОа і зниження внутрішньочерепного тиску залежать від дози бензодіазепіну і поступаються такої для барбітуратів. Незважаючи на легке підвищення РаСО2, бензодіазепіни в індукційних дозах викликають зменшення МК, але співвідношення МК і ПМО2 не змінюється.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Електроенцефалографічну картина

Електроенцефалографічну картина при бензодиазепиновой анестезії характеризується появою ритмічної бета-активності. Чи не відзначається толерантність до ефектів бензодіазепінів на ЕЕГ. На відміну від барбітуратів і пропофолу, мідазолам не викликає ізоелектричної ЕЕГ.

При введенні БД зменшується амплітуда коркових ССВП, відбувається вкорочення латентності раннього потенціалу та подовження пікової латентності. Мідазолам також зменшує амплітуду піків середньолатентних СВП мозку. Іншими критеріями глибини бензодиазепиновой анестезії можуть служити реєстрація BIS і індексу AAI ™ ARX (вдосконалений варіант обробки СВП).

Бензодіазепіни в рідкісних випадках провокують нудоту і блювоту. Приписуване їм деякими авторами Антиеметична дію невелика і швидше обумовлено ефектом седації.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Вплив на серцево-судинну систему

При ізольованому використанні бензодіазепінів надають помірний вплив на серцево-судинну систему. І у здорових суб'єктів, і у пацієнтів із захворюваннями серця переважаючими змінами гемодинаміки є деяке зменшення артеріального тиску внаслідок зниження ОПСС. ЧСС, СВ і тиск наповнення шлуночків змінюються в меншому ступені.

Крім того, після досягнення рівноважної концентрації ліки в плазмі подальшого зниження артеріального тиску не відбувається. Передбачається, що таке щодо м'яку дію на гемодинаміку пов'язано зі збереженням захисних рефлекторних механізмів, хоча барорефлексов змінюється. Вплив на кров'яний тиск залежить від дози ліків і найбільш виражено у мідазоламу. Але при цьому навіть у високих дозах і у кардіохірургічних пацієнтів гіпотензія не буває надмірною. Знижуючи перед- і постнавантаження у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю бензодіазепіну можуть навіть збільшити СВ.

Ситуація змінюється при комбінації бензодіазепінів з опадами. В цьому випадку зниження артеріального тиску більш значне, ніж для кожного ліки, завдяки вираженому адитивного ефекту. Не виключається, що подібний синергізм обумовлений зниженням тонусу симпатичної нервової системи. Більш значуще пригнічення гемодинаміки спостерігається у пацієнтів з гіповолемією.

Бензодіазепіни володіють незначними анальгетическими властивостями і не запобігають реакцію на травматичні маніпуляції, зокрема на інтубаціютрахеї. Найбільш виправдано в подібних етапах додаткове використання опіоїдів.

Вплив на дихальну систему

Бензодіазепіни надають на дихання центральну дію і так само, як і більшість в / в анестетиків, підвищують пороговий рівень вуглекислоти для стимуляції дихального центру. Результатом є зменшення дихального об'єму (ДО) і хвилинного обсягу дихання (МОД). Швидкість розвитку депресії дихання і ступінь її вираженості вище у мідазоламу. Крім того, більш швидке введення ліків призводить до більш швидкому розвитку пригнічення дихання. Депресія дихання більш виражена і триває довше у пацієнтів з ХОЗЛ. Лоразепам в меншій мірі, ніж мідазолам і діазепам, пригнічує дихання, але в комбінації з опадами все бензодіазепіни надають сінергічное переважна дію на дихальну систему. Бензодіазепіни пригнічують ковтальний рефлекс і рефлекторну активність верхніх дихальних шляхів. Як і інші гипнотики, бензодіазепіни можуть викликати зупинку дихання. Імовірність апное залежить від використовуваної дози бензодіазепіну і комбінації з іншими ліками (опадами). Крім того, частота і вираженість дихальної депресії збільшуються при виснажують захворюваннях і у пацієнтів старечого віку. Є дані про легке синергічно вплив на дихання мідазоламу і місцевих анестетиків, введених субарахноїдальний.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Бензодіазепіни не роблять несприятливого впливу на шлунково-кишкового тракту, в т.ч. При прийомі всередину і при ректальному введенні (мідазолам). Вони не викликають індукцію ферментів печінки.

Є дані про зниження нічної секреції шлункового соку і уповільненні моторики кишечника на тлі прийому діазепаму і мідазоламу, але ці прояви вірогідні при тривалому прийомі ліків. У рідкісних випадках при прийомі бензодіазепіну всередину можуть спостерігатися нудота, блювання, гикавка, сухість у роті.

[28], [29], [30], [31], [32]

Вплив на ендокринний відповідь

Є дані про те, що бензодіазепіни зменшують рівень катехоламінів (кортизолу). Це властивість не однаково у всіх бензодіазепінів. Вважають, що підвищена здатність алпразолама пригнічувати секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ) і кортизолу сприяє його вираженою ефективності в лікуванні депресивних синдромів.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Вплив на нейром'язову передачу

Бензодіазепіни не володіють прямим впливом на нейром'язову передачу. Їх міорелаксуючу дію здійснюється на рівні вставних нейронів спинного мозку, а не на периферії. Однак вираженість спричиненої бензодіазепінами миорелаксации недостатня для виконання хірургічних втручань. Бензодіазепіни не визначають режим введення релаксантів, хоча можуть в деякій мірі потенціювати їх дію. В експериментах на тваринах високі дози бензодіазепіну придушували проведення імпульсів по нервово-м'язового з'єднання.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Інші ефекти

Бензодіазепіни підвищують первинний судомний поріг (важливо при використанні місцевих анестетиків) і здатні в деякій мірі захищати мозок від гіпоксії.

Толерантність

Тривале призначення бензодіазепінів викликає зниження їх ефективності. Механізм розвитку толерантності зрозумілий не повністю, але передбачається, що тривала експозиція бензодіазепінів є причиною зниження зв'язування з ГАМКА-рецептором. Це пояснює потребу у використанні підвищених доз бензодіазепінів для анестезії пацієнтів, які приймали їх довго.

Виражена толерантність до бензодіазепінами типова для наркоманів. Можна очікувати її появи у хворих з опіками, яким проводяться часті перев'язки в умовах анестезії. В цілому толерантність до бензодіазепінами менш імовірна, ніж до барбітуратів.

Фармакокінетика

Відповідно до тривалістю елімінації з організму бензодіазепіни підрозділяються на 3 групи. До ліків з тривалим Т1 / 2 (> 24 год) відносяться хлордиазепоксид, діазепам, медазепам, нітразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Середню тривалість елімінації (Т1 / 2 (3 від 5 до 24 год) мають оксазепам, лоразепам, флунитразепам. Найбільш короткий Т1 / 2 (<5 ч) мають мідазолам, триазолам і темазепам.

Бензодіазепіни можуть вводитися всередину, ректально, в / м або в / в.

Всі бензодіазепіни є жиророзчинними сполуками. При прийомі всередину таблетованих форм вони добре і повністю всмоктуються, переважно в дванадцятипалій кишці. Їх біодоступність становить 70-90%. Мідазолам у вигляді ін'єкційного розчину добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту при прийомі всередину, що має значення в дитячій практиці. Мідазолам швидко всмоктується і при ректальному введенні і протягом 30 хв досягає максимальної концентрації в плазмі. Його біодоступність при цьому шляху введення наближається до 50%.

За винятком лоразепама і мідазоламу, всмоктуваність бензодіазепінів з м'язової тканини неповна і нерівномірна і через необхідність використовувати розчинник пов'язана з розвитком місцевих реакцій при в / м введенні.

У практиці анестезіології та інтенсивної терапії кращий в / в шлях введення бензодіазепіну. Діазепам і лоразепам в воді нерозчинні. Як розчинник використовується пропіленгліколь, який відповідальний за місцеві реакції при введенні ліків. Імідазольного кільце мідазоламу надає йому стабільність в розчині, швидкий метаболізм, найбільшу жиророзчинні, а також розчинність в воді при низькому рН. Мідазолам спеціально готується в кислотному буфері з рН 3,5, тому що розкриття имидазольного кільця залежить від рН: при рН <4 кільце відкрито і ЛЗ водорозчинні, при рН> 4 (фізіологічні значення) кільце закривається і ЛС стає жиророзчинних. Водорастворимость мідазоламу не вимагає використання органічного розчинника, що викликає біль при в / в введенні і перешкоджає всмоктуванню при в / м ін'єкції. У системному кровотоці бензодіазепіни, за винятком флумазеніла, виражено зв'язуються з білками плазми (80-99%). Молекули бензодіазепіну відносно малі і мають високу жиророзчинний при фізіологічному рН. Це пояснює досить високий обсяг розподілу і їх швидкий ефект на ЦНС. Максимальні концентрації ліки (Стах) в системному кровотоці досягаються через 1-2 год. Завдяки більшій розчинності в жирах при в / в введенні мідазолам і діазепам мають більш швидкий початок дії, ніж лоразепам. Але швидкість встановлення рівноважної концентрації мідазоламу в ефекторних зоні головного мозку значно поступається такому в тіопенталу натрію і пропофолу. Початок і тривалість дії одиночної болюсної дози бензодіазепіну залежать від їх розчинності в жирах.

Подібно початку дії, тривалість ефекту також пов'язана з жиророзчинних і концентрацією ліки в плазмі. Зв'язування бензодіазепіну з білками плазми паралельно їх розчинності в жирах, тобто висока жиророзчинні збільшує зв'язування з білками. Високий ступінь зв'язування з білками обмежує ефективність гемодіалізу при передозуванні діазепаму.

Тривалий Т1 / 2 в фазі елімінації діазепаму пояснюється його великим об'ємом розподілу і повільної екстракцією в печінці. Більш короткий у порівнянні з диазепамом Т1 / 2 бета лоразепама пояснюється його меншою жиророзчинних і меншим об'ємом розподілу. Незважаючи на високу жиророзчинні і великий обсяг розподілу, мідазолам має найкоротший Т1 / 2 бета тому він з більшою, ніж у інших бензодіазепінів, швидкістю екстрагується печінкою.

Т1 / 2 бензодіазепіну у дітей (крім немовлят) дещо коротший. У літніх і пацієнтів з порушенням функції печінки (в т.ч. Застійного характеру) Т1 / 2 може значно збільшуватися. Особливо істотно збільшення Т1 / 2 (до 6 разів навіть для мідазоламу) при високих рівноважних концентраціях бензодіазепіну, що створюються при постійній інфузії з метою седації. Обсяг розподілу підвищений у пацієнтів з ожирінням.

На початку ІК концентрація бензодіазепіну в плазмі знижується, а після закінчення - збільшується. Подібні зміни пов'язані е перерозподілом складу рідини з апарату в тканини, зміною частки не пов'язаної з білком фракції ліки. В результаті Т1 / 2 бензодіазепіну після процедури ІК подовжується.

Елімінація бензодіазепінів багато в чому залежить від швидкості біотрансформації, яка відбувається в печінці. Бензодіазепіни метаболізуються двома головними шляхами: мікросомальним окисленням (N-деалкілування, або аліфатичні гидроксилирование) або зв'язуванням (кон'югацією) з утворенням більш водорозчинних глюкуронідів. Переважання одного з шляхів біотрансформації клінічно важливо, оскільки окислювальні процеси можуть змінюватися під впливом зовнішніх факторів (наприклад, віку, захворювань печінки, дією інших ліків), а кон'югація від цих чинників менш залежна.

Завдяки наявності имидазольного кільця мідазолам окислюється швидше за інших і має більш значний печінковий кліренс в порівнянні з диазепамом. Вік зменшує, а куріння збільшує печінковий кліренс діазепаму. Для мідазоламу ці фактори не істотні, зате його кліренс збільшується при зловживанні алкоголем. Пригнічення функції окислювальних ферментів (наприклад, циметидином) зменшує кліренс діазепаму, але не впливає на перетворення лоразепама. Печінковий кліренс мідазоламу в 5 разів вище, ніж лоразепама, і в 10 разів вище, ніж діазепам. Печінковий кліренс мідазоламу пригнічується фентанилом, тому що його метаболізм також пов'язаний з участю ферментів системи цитохрому Р450. Слід враховувати, що на активність ферментів впливають багато факторів, в т.ч. Гіпоксія, медіатори запалення, тому елімінація мідазоламу у пацієнтів в ОРИТ стає слабо прогнозованою. Є також дані про генетичні расових особливостях метаболізму бензодіазепіну, зокрема зниженні печінкового кліренсу діазепаму у азіатів.

Метаболіти бензодіазепінів мають різну фармакологічну активність і можуть обумовлювати тривалий ефект при тривалому застосуванні. Лоразепам утворює п'ять метаболітів, з яких тільки основний зв'язується з глюкуронідом, метаболічно неактивний і швидко виводиться з сечею. Діазепам має три активних метаболіти: десметілдіазепам, оксазепам і темазепам. Десметілдіазепам метаболізується значно довше оксазепаму і темазепаму і лише трохи поступається силі діазепаму. Його Т1 / 2 дорівнює 80-100 годинах, завдяки чому він визначає загальну тривалість дії діазепаму. При прийомі всередину до 90% діазепаму виводиться нирками у вигляді глюкуронідів, до 10% - з калом і тільки близько 2% екскретується з сечею в незміненому вигляді. Флунітразепам окислюється до трьох активних метаболітів, основним з яких є деметілфлунітразепам. Основний метаболіт мідазоламу альфа-гідроксіметілмідазолам (альфа-гідроксімідазолам) володіє 20-30% активністю попередника. Він швидко кон'югується і на 60-80% виводиться з сечею в межах доби. Два інших метаболіти виявляються в незначних кількостях. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і печінки значення метаболітів мідазоламу невелика.

У зв'язку з тим що зміна концентрації бензодіазепіну в крові не відповідає кінетиці першого порядку, при інфузійному способі їх введення необхідно керуватися контекст-чутливим Т1 / 2. З малюнка зрозуміло, що кумуляція діазепаму така, що після нетривалої інфузії Т1 / 2 кратно збільшується. Час припинення ефекту може бути приблизно передбачене лише при інфузії мідазоламу.

Останнім часом вивчаються можливості клінічного застосування двох агоністів бензодіазепінових рецепторів - RO 48-6791 і RO 48-8684, які мають великі обсяг розподілу і кліренс в порівнянні з мідазоламом. Тому відновлення після анестезії відбувається швидше (приблизно в 2 рази). Поява подібних ліків наблизить бензодіазепіни до пропофолу за швидкістю розвитку і закінчення дії. У більш віддаленій перспективі - створення бензодіазепінів, швидко метаболізуються естеразами крові.

Специфічний антагоніст бензодіазепінових рецепторів флумазенил здатний розчинятися і в жирах, і в воді, що дозволяє випускати його у вигляді водного розчину. Можливо, відносно низька зв'язок з білками плазми сприяє швидкому початку дії флумазеніла. Флумазеніл має найбільш короткий Т1 / 2 і найвищий кліренс. Ця особливість фармакокінетики пояснює можливість реседаціі при відносно високих доз введеного агоніста з великим T1 / 2 T1 / 2 більш варіабельний у дітей старше 1 року (від 20 до 75 хв), але в цілому коротше, ніж у дорослих.

Флумазеніл майже цілком метаболізується в печінці. Деталі метаболізму ще недостатньо вивчені. Вважається, що метаболіти флумазеніла (N-десметілфлумазеніл, N-десметіфлумазеніловая кислота і флумазеніловая кислота) утворюють відповідні глюкуроніди, які виводяться з сечею. Є також дані про кінцевий метаболізмі флумазеніла до фармакологічно нейтральної вугільної кислоти. Сумарний кліренс флумазеніла наближається до швидкості печінкового кровотоку. Його метаболізм і елімінація сповільнюються у пацієнтів з порушенням функції печінки. Агоністи і антагоністи бензодіазепінових рецепторів не впливають на фармакокінетику один одного.

Залежність від бензодіазепінів і синдром відміни

Бензодіазепіни навіть в терапевтичних дозах можуть викликати залежність, що підтверджується появою фізичних і психологічних симптомів після зниження дози або відміни ліки. Симптоми залежності можуть формуватися через 6 місяців і більше вживання зазвичай призначаються слабких бензодіазепінів. Виразність проявів залежності і синдрому відміни значно поступаються таким у інших психотропних ліків (наприклад, у опадів і барбітуратів).

Симптоми відміни зазвичай проявляються дратівливістю, безсонням, тремором, втратою апетиту, пітливістю, сплутаністю свідомості. Терміни розвитку синдрому відміни відповідають тривалості Т1 / 2 ліки. Зазвичай симптоми відміни з'являються протягом 1-2 днів для короткодіючих і протягом 2-5 днів (іноді до декількох тижнів) для довготривалих ліків. У пацієнтів з епілепсією різка відміна бензодиазепина може привести до нападів судом.

[56], [57], [58], [59]

Фармакологічні ефекти флумазеніла

Флумазеніл має слабкі фармакологічними ефектами на ЦНС. Він не впливає на ЕЕГ і метаболізм у мозку. Порядок усунення ефектів бензодіазепіну зворотний порядку їх настання. Снодійні та седативну дію бензодіазепіну після в / в введення усувається швидко (протягом 1-2 хв).

Флумазеніл не викликає депресії дихання, не впливає на кровообіг навіть у високих дозах і у пацієнтів з ІХС. Надзвичайно важливо, що він не викликає гипердинамии (як, наприклад, налоксон) і не збільшує рівень катехоламінів. Його вплив на рецептори бензодіазепінів селективно, тому він не усуває аналгезию і депресію дихання, викликані опадами, не змінює МАК летючих анестетиків, не впливає на ефекти барбітуратів і етанолу.

Протівопоказаніяк застосування бензодіазепінів

Протипоказаннями до використання бензодіазепінів є індивідуальна непереносимість або підвищена чутливість до компонентів лікарської форми, зокрема до пропіленгліколю. В анестезіології більшість протипоказань відносні. Ними є міастенія, важка печінково-ниркова недостатність, I триместр вагітності, годування груддю, закритокутова глаукома.

Протипоказанням до призначення антагоніста бензадіазенінових рецепторів служить підвищена чутливість до флумазенілом. Хоча немає переконливих підтверджень виникнення реакцій скасування при його введенні, флумазенил не рекомендується застосовувати в ситуаціях, коли бензодіазепіни використовуються при потенційно загрожують життю станах (наприклад, епілепсії, внутрішньочерепної гіпертензії, черепно-мозковій травмі). Обережно його слід застосовувати у випадках змішаної передозування препарату, коли бензодіазепіни «прикривають» токсичну дію інших засобів (наприклад, циклічних антидепресантів).

Фактором, помітно обмежує використання флумазеніла, є його дорожнеча. Доступність ліки може збільшити частоту використання бензодіазепінів, хоча не вплине на їх безпеку.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Переносимість та побічні ефекти

В цілому бензодіазепіни є відносно безпечними ліками, наприклад, в порівнянні з барбітуратами. Найкращою переносимість відрізняється мідазолам.

Спектр і вираженість побічних ефектів бензодіазепінів залежить від мети, тривалості використання і способів введення. При постійному прийомі типові сонливість і стомлюваність. При використанні бензодіазепінів з метою седації, індукції або підтримки анестезії вони можуть викликати депресію дихання, виражену і тривалу післяопераційну амнезію, седацию. Ці залишкові ефекти можуть бути усунені флумазенілом. Депресія дихання усувається респіраторної підтримкою і / або введенням флумазеніла. Депресія кровообігу рідко вимагає специфічних заходів.

Значущими побічними ефектами діазепаму і лоразепама є роздратування вен і відстрочений тромбофлебіт, що пов'язано з поганою водорозчинністю ліки і використанням розчинників. З тієї ж причини не можна вводити нерозчинні в воді бензодіазепінів в артерію. За вираженості місцевоподразнюючої дії бензодіазепінів розташовуються в наступному порядку:

Діазепам> лоразепам> флунитразепам> мідазолам. Зменшити вираженість цього побічного ефекту можна шляхом достатнього розведення ліки, введенням препарату в великі вени або зниженням швидкості введення лікарського засобу. Введення до складу лікарської форми діазепаму в якості розчинника жирової емульсії також знижує його подразнюючу дію. Випадкове внутрішньоартеріальне введення (зокрема, флунітразепаму) може привести до некрозу.

Важливою перевагою використання бензодіазепінів (особливо мідазоламу) є мала ймовірність алергічних реакцій.

У рідкісних випадках при застосуванні бензодіазепінів можливі парадоксальні реакції (збудження, надмірна активність, агресивність, судомна готовність, галюцинації, безсоння).

Бензодіазепіни не роблять ембріотоксичної, тератогенної або мутагенного впливу. Всі інші токсичні ефекти пов'язані з передозуванням.

Безпека флумазеніла перевищує таку ЛС-агоністів. Він добре переноситься усіма віковими групами пацієнтів, не володіє местнораздражающим дією. У дозах, в 10 разів перевищують рекомендовані для клінічного використання, він не викликає агонистического ефекту. Флумазеніл не викликає токсичних реакцій у тварин, хоча вплив на плід людини не встановлено.

Взаємодія

Бензодіазепіни взаємодіють з різними групами ліків, які використовуються як для забезпечення операції, так і з метою терапії основного і супутніх захворювань.

Сприятливі поєднання

Спільне застосування бензодіазепінів та інших ліків для анестезії багато в чому сприятливо, тому що їх синергізм дозволяє зменшувати кількість кожного ліки окремо, а значить, зменшити і їх побічні ефекти. Крім того, можлива істотна економія дорогих препаратів без погіршення якості анестезії.

Найчастіше використання діазепаму для премедикації не забезпечує бажаного ефекту. Тому його доцільно комбінувати з іншими ліками. Якість же премедикації багато в чому визначає кількість вводяться індукційних агентів, а значить, і ймовірність розвитку побічних ефектів.

Бензодіазепіни скорочують потребу в опіоїдах, барбітурати, пропофол. Вони нівелюють несприятливі ефекти кетаміну (псіхоміметіческіе), гамма-оксимасляної кислоти (ГОМК) і етомідата (миоклонии). Все це служить підставою для використання раціональних сполучень зазначених ліків для проведення конндукціі. На етапі підтримки анестезії подібні комбінації забезпечують більшу стабільність анестезії і також дозволяють скоротити час пробудження. Мідазолам знижує МАК летючих анестетиків (зокрема, галотана на 30%).

[60], [61]

Сполучення, що вимагають особливої уваги

Седативно-гіпнотичну дію бензодіазепінів посилюється на тлі спільного застосування ліків, що викликають пригнічення ЦНС (інших снодійних, седативних, протисудомних ліків, нейролептиків, антидепресантів). Наркотичні анальгетики і алкоголь, крім того, посилюють депресію дихання і кровообігу (більш виражене зниження ОПСС і АТ).

Елімінацію більшості бензодіазепінів і їх активних метаболітів подовжують деякі інгібітори ферментів печінки (еритроміцин, циметидин, омепразол, верапаміл, дилтіазем, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол). При цьому циметидин не змінює метаболізм мідазоламу, а інші препарати із зазначених груп (наприклад, ранітидин, нітрендіпін) або циклоспорин не пригнічують активності ізоферментів цитохрому Р450. Вальпроат натрію витісняє мідазолам із зв'язку з білками плазми і тим самим може посилити його ефекти. Аналептики, психостимулятори та рифампіцин можуть зменшувати активність діазепаму, прискорюючи його метаболізм. Скополамин підсилює седацию і провокує галюцинації при поєднанні з лоразепамом.

[62], [63], [64], [65]

Небажані поєднання

Діазепам не можна змішувати в шприці з іншими ліками (утворює осад). З тієї ж причини мідазолам несумісний з лужними розчинами.

Застереження

Незважаючи на широкі межі безпеки бензодіазепінів, необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів, пов'язані з наступними факторами:

• вік. Чутливість літніх пацієнтів до бензодіазепінами, як і до більшості інших ліків, вище, ніж у молодих. Це пояснюється більшою чутливістю рецепторів ЦНС, віковими змінами фармакокінетики бензодіазепінів (зміна зв'язування з білками, зниження печінкового кровотоку, метаболізму і екскреції). Дози бензодіазепінів для премедикації і анестезії тому повинні бути значно знижені. Вікові зміни менше впливають на глюкуронідацію, ніж на окислювальний шлях метаболізму бензодіазепінів. Тому у літніх краще використовувати мідазолам і лоразепам, що піддаються в печінці глюкуронізації, а не діазепам, метаболізуються шляхом окислення. При призначенні премедикації важливо враховувати, що мідазолам у літніх може швидко викликати пригнічення дихання;
• тривалість втручання. Різна тривалість дії бензодіазепінів передбачає диференційований підхід до їх вибору при короткочасних втручаннях (вибір на користь мідазоламу, особливо при діагностичних процедурах) і свідомо тривалих операціях (будь-які бензодіазепіни), в т.ч. При передбачуваної продовженої штучної вентиляції легенів (ШВЛ);
• супутні захворювання органів дихання. Пригнічення дихання при призначенні бензодіазепінів пацієнтам з ХОЗЛ більш виражено за ступенем і тривалості, особливо при одночасному застосуванні з опадами. Вимагає обережності призначення бензодіазепінів в складі премедикації у пацієнтів з синдромом нічного апное;
• супутні захворювання печінки. В силу того, що бензодіазепіни практично повністю біотрансформуються в печінці, виражене порушення функції мікросомальних ферментних систем і зниження печінкового кровотоку (наприклад, при цирозі) уповільнює метаболізм ліки (окислення, але не глюкуронідацію). Крім того, збільшуються частка вільної фракції бензодіазепінів в плазмі обсяг розподілу ліків. Т1 / 2 діазепаму може збільшуватися в 5 разів. Посилюється і пролонгується в основному седативний ефект бензодіазепінів. Слід також враховувати, що якщо одноразове болюсне введення бензодіазепінів не супроводжується значущими змінами фармакокінетики, то при повторних введеннях або тривалої інфузії ці фармакокінетичні зміни можуть проявитися клінічно. У пацієнтів, які зловживають алкоголем і наркотиками, можливий розвиток толерантності до бензодіазепінами і поява парадоксальних реакцій збудження. Навпаки, в осіб, які перебувають у стані сп'яніння, найбільш ймовірне посилення ефекту препарату;
• захворювання нирок, що супроводжуються гіперпротеінуріей, підвищують вільну фракціію бензодіазепінів і таким чином можуть посилювати їх ефект. Це є підставою для титрування дози ліків до бажаного ефекту. При нирковій недостатності тривале використання бензодіазепінів, як правило, призводить до накопичення лікарського засобу та їх активних метаболітів. Тому зі збільшенням тривалості седації загальна вводиться доза повинна бути зменшена і режим дозування повинен бути змінений. На Т1 / 2, об'єм розподілу і нирковий кліренс мідазоламу ниркова недостатність не впливає;
• знеболення в пологах, вплив на плід. Мідазолам і флунитразепам проникають через плаценту, а також в малих кількостях виявляються в материнському молоці. Тому не рекомендується їх застосування в I триместрі вагітності і використання в високих дозах під час пологів, а також під час годування грудьми;
• внутрішньочерепна патологія. Пригнічення дихання під дією бензодіазепінів з розвитком гіперкапнії призводить до розширення судин головного мозку і підвищення ВЧД, чого не рекомендується допускати у пацієнтів з внутрішньочерепними об'ємними утвореннями;
• анестезія в амбулаторних умовах.

При використанні бензодіазепінів для анестезії в умовах поліклініки слід уважно оцінювати критерії безпечної виписки і рекомендувати пацієнтам утриматися від керування транспортним засобом.

[66], [67], [68],