Небарбітурові внутрішньовенні гіпнотики

До групи так званих небарбітуратних анестетиків належать препарати, неоднорідні за хімічною структурою та відрізняються низкою властивостей (пропофол, етомідат, натрію оксибат, кетамін). Спільним для всіх цих препаратів є їхня здатність викликати гіпнотичний стан та можливість внутрішньовенного введення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Місце в терапії

Небарбітуратні внутрішньовенні снодійні засоби використовуються переважно для індукції, підтримки анестезії та седації, деякі також для премедикації.

У сучасній анестезіології єдиними конкурентами цієї групи препаратів як індукції анестезії є барбітурати. Завдяки високій розчинності в жирах та малому розміру молекул, внутрішньовенні снодійні швидко проникають через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) та викликають сон за один цикл «передпліччя-мозок». Винятком є оксибат натрію, ефект якого розвивається повільно. Індукцію можна прискорити, призначивши премедикацію бензодіазепінами, додавши субнаркотичні дози барбітуратів та глутамінову кислоту. У педіатрії оксибат натрію можна призначати перорально або ректально як премедикацію. Його також можна використовувати при кесаревому розтині.

Усі внутрішньовенні снодійні засоби можна успішно використовувати для коіндукції анестезії.

В останні роки здійснюються спроби ще більше зменшити ймовірність побічних ефектів від внутрішньовенного введення снодійних засобів. Одним із способів є заміна розчинника препарату. Важливим кроком у запобіганні контамінації при використанні пропофолу стало додавання антисептика – етилендіамінтетраацетату (ЕДТА) у концентрації 0,005%. Частота небезпечних інфекційних ускладнень при використанні цього консерванту значно зменшилася, що послужило основою для створення нової лікарської форми пропофолу (поки що не зареєстрована в Росії). Бактеріостатичний ефект консерванту пов'язаний з утворенням хелатів з двовалентними іонами кальцію та магнію, що відповідають за стабільність та реплікацію мікробної клітини. Фармакокінетичний профіль пропофолу не змінюється. Крім того, було виявлено, що ЕДТА зв'язує іони цинку, заліза та міді та збільшує їх виведення з сечею, що обмежує можливість реалізації вільнорадикальних механізмів та системної запальної реакції.

Використання жирових емульсій як розчинників для діазепаму, пропофолу та етомідату дозволило мінімізувати ймовірність подразнюючої дії вищезазначених препаратів на стінки вен без зміни фармакокінетики та фармакодинаміки. Це пов'язано з використанням у складі емульсії не лише довголанцюгових тригліцеридів, а й середньоланцюгових, які краще розчиняють активну речовину, зменшують її «вільну фракцію», що відповідає за подразнення вен.

При використанні жирової емульсії для розчинення етомідату також рідше виникають реакції збудження та ймовірність гемолізу пропіленгліколем. Крім того, знижується ймовірність змін ліпідного спектру крові внаслідок введення тригліцеридів. Однак при використанні всіх ліпідвмісних препаратів необхідно суворо дотримуватися правил асептики. Спроби створити безжирові розчинники для пропофолу (наприклад, циклодекстрини) тривають.

Іншим способом зменшення частоти побічних реакцій є виділення активного ізомеру з рацемічної суміші. Подібно до барбітуратів та етомідату, молекула кетаміну має асиметричний хіральний центр, завдяки чому можливе існування двох оптичних ізомерів або енантіомерів – S-(+) та R-(-). Вони суттєво відрізняються фармакологічними властивостями, що підтверджує їхню взаємодію зі специфічними рецепторами. Показано, що 5-(+)-енантіомер має більшу спорідненість до NMDA- та опіоїдних рецепторів.

Найбільш широко використовується рацемічна суміш двох ізомерів в еквівалентних кількостях. Останнім часом у ряді країн став доступний чистий S-енантіомер кетаміну, який відрізняється тим, що в еквівалентних кількостях викликає більш виражену аналгезію, має швидший метаболізм та виведення, а також дещо меншу ймовірність небажаних психічних реакцій відновлення. Кліренс чистого S-(+) кетаміну вищий, ніж у рацемічного.

Незважаючи на вдвічі меншу введену дозу (еквіанестетичну силу), S-(+) ізомер має подібні побічні ефекти на кровообіг. Його висока вартість є основною перешкодою для його широкого використання.

Пропофол, доступний у вигляді 2% розчину, добре підходить для седативних цілей. Його застосування супроводжується нижчим метаболічним (через меншу кількість ліпідів) та водним навантаженням, ніж традиційний 1% розчин.

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Точний механізм дії внутрішньовенних снодійних засобів до кінця не з'ясований. Але більшість даних свідчать про те, що вони діють на різні частини ЦНС. Основні гіпотези пов'язані або з активацією інгібіторних (ГАМКА-рецепторів), або з блокадою активуючих (катіоноселективний n-метил-b-аспартатний (NMDA) підтип глутаматних рецепторів) факторів ЦНС.

Усі анестетики (інгаляційні та неінгаляційні) також зазвичай оцінюють за їхньою здатністю захищати мозок від гіпоксії. На тлі гострого ішемічного інсульту пропофол демонструє церебропротекторний ефект, порівнянний з ефектом галотану або тіопенталу натрію. Можливо, захист нейронів відбувається завдяки стабілізації концентрації АТФ та електролітів. Однак добрі нейропротекторні властивості пропофолу та етомідату підтверджені не всіма дослідниками. Є дані про їх слабкий антиішемічний захист структур стовбура мозку. Єдиним незаперечним фактом є те, що пропофол та етомідат, як і барбітурати, знижують МК та ФМО2. Але нейропротекторні властивості антагоніста цих рецепторів, кетаміну, не доведені в клініці. Крім того, він (як і інші антагоністи NMDA-рецепторів) може проявляти нейротоксичну дію.

Фармакокінетика

Головною особливістю фармакокінетики внутрішньовенних снодійних засобів є відсутність залежності між розміром введеної дози препарату, його концентрацією в крові та вираженістю терапевтичного ефекту. На практиці це проявляється у значній варіабельності (до 2-5 разів) індивідуальної потреби в препаратах та у слабкій передбачуваності ефекту, що створює труднощі у підборі доз.

Фармакокінетика внутрішньовенних снодійних засобів залежить від низки факторів.

• pH. Більшість внутрішньовенних снодійних засобів є або слабкими основами, або слабкими кислотами. У плазмі крові та тканинах організму вони існують в іонізованій та неіонізованій формах у співвідношенні, яке залежить від їх pKa та pH середовища. У неіонізованій формі препарати легше зв'язуються з білками плазми та проникають крізь тканинні бар'єри, зокрема в мозок, що знижує їх доступність для подальшого метаболізму. Зміни pH плазми мають неоднозначний вплив на кінетику препаратів. Таким чином, ацидоз підвищує ступінь іонізації основ препаратів та зменшує їх проникнення в тканини мозку. Навпаки, іонізація більш кислих препаратів в умовах підкислення зменшується, що сприяє їх більшому проникненню в центральну нервову систему.
• Зв'язування з білками. Препарати, що є слабкими основами, зв'язуються з альбуміном, альфа-кислим глікопротеїном та ліпопротеїнами, що обмежує доступ препаратів до рецепторних ділянок. Прикладами високого зв'язування з білками плазми є пропофол та прегнанолон (до 98%). Лише половина або менше цих препаратів зв'язується з альбуміном плазми, а решта переважно з альфа-кислим глікопротеїном. При таких станах, як запальні захворювання, інфаркт міокарда, ниркова недостатність, запущений рак, нещодавно перенесене хірургічне втручання, ревматоїдний артрит, може спостерігатися збільшення вмісту альфа-кислого глікопротеїну та збільшення зв'язування з препаратом. Збільшення зв'язаної фракції препарату призводить до зменшення їх об'єму розподілу та одночасно до зниження кліренсу, так що T1/2P може залишатися незмінним. Вагітність та прийом пероральних контрацептивів, навпаки, можуть знижувати вміст альфа-кислого глікопротеїну. Розведення білків плазми збільшує вільну фракцію препарату.
• Доза. Внутрішньовенні снодійні засоби в клінічно прийнятних дозах зазвичай виводяться за кінетикою першого порядку (залежить від концентрації препарату). Однак повторні дози або тривала інфузія можуть суттєво змінити фармакокінетику. T1/2p найменше змінюється на тлі тривалої інфузії етомідату та пропофолу. Якщо після одноразового введення концентрації препарату в крові та мозку швидко знижуються через перерозподіл у тканинах і тривалість дії визначається швидкістю перерозподілу снодійного засобу, то при введенні високих або повторних доз концентрації препарату в плазмі залишаються на клінічно значущому рівні навіть після перерозподілу. У цьому випадку тривалість дії визначається швидкістю виведення препарату з організму, що вимагає більшого часу.
• Вік. З віком фармакокінетика препарату стає чутливою до впливу різних факторів, таких як збільшення жирової тканини, зниження зв'язування з білками, зниження печінкового кровотоку та активності печінкових ферментів. У новонароджених кліренс препарату знижується, а T1/2β подовжується через зниження печінкового кровотоку та недорозвинені печінкові ферменти. Посилення ефектів може бути пов'язане з поганим розвитком гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) та кращим проникненням препарату в мозок. Низький рівень альфа2-кислого глікопротеїну у новонароджених та немовлят також призводить до посилення ефектів анестетиків, збільшення об'єму розподілу та уповільнення виведення.
• Печінковий кровотік. Печінковий кровотік зазвичай становить приблизно 20 мл/кг/хв. Препарати з низьким кліренсом (нижче 10 мл/кг/хв), такі як тіопентал натрію, діазепам, лоразепам, як правило, менше зазнають змін печінкового кровотоку. Снодійні засоби з кліренсом, що наближається до печінкового кровотоку, такі як пропофол та етомідат, чутливі до зниження печінкового кровотоку. Великі операції на черевній порожнині можуть зменшити печінковий кровотік і зменшити кліренс препарату, подовжуючи їх T1/2β. Більшість снодійних засобів можуть викликати дозозалежну гіпотензію, що також може сприяти зниженню печінкового кровотоку.
• Захворювання печінки можуть змінювати фармакокінетику кількома механізмами. Захворювання печінки можуть знижувати рівень білків плазми та збільшувати загальний вміст води в організмі. Вірусний гепатит та цироз впливають на перицентральну зону часточок печінки та знижують окислювальні процеси метаболізму ліків. Хронічний активний гепатит та первинний біліарний цироз впливають на перипортальну зону та мають відносно невеликий гальмівний вплив на метаболізм ліків. Кінетика деяких препаратів, таких як пропофол, що метаболізуються позапечінково, менше залежить від захворювань печінки. Гіпербілірубінемія та гіпоальбумінемія можуть підвищувати чутливість до багатьох внутрішньовенних анестетиків, особливо до снодійних, що сильно зв'язуються з білками. Білірубін конкурує за місця зв'язування з альбуміном і призводить до збільшення вільної фракції препарату. Хронічним алкоголікам можуть знадобитися вищі дози анестетиків, що, очевидно, пов'язано зі стимулюючим впливом алкоголю на мікросомальні окислювальні ферменти системи цитохрому Р450, що беруть участь у метаболізмі.
• Захворювання нирок. Оскільки внутрішньовенні анестетики зазвичай розчинні в ліпідах, їх виведення не залежить безпосередньо від функції нирок. Однак їхні активні метаболіти, які зазвичай розчинні у воді, можуть бути дуже чутливими до погіршення функції нирок. Ниркова недостатність не є значною проблемою для більшості препаратів, що використовуються для індукції внутрішньовенної анестезії, оскільки їхні метаболіти зазвичай неактивні та нетоксичні.
• Ожиріння. Оскільки внутрішньовенні анестетики зазвичай є високоліпофільними, вони можуть накопичуватися у підвищеній кількості в жировій тканині і, отже, мати більший об'єм розподілу, знижений кліренс і довший T1/2 у фазі виведення. Тому більш правильно дозувати препарат на основі скоригованої (безжирової) маси тіла.
• Плацентарний бар'єр. Інтенсивність проходження ліків через плаценту визначається багатьма факторами: загальною площею поверхні плацентарної оболонки та її товщиною, матково-плацентарним кровотоком, терміном вагітності, тонусом матки, розміром молекул ліків, їх розчинністю в ліпідах, зв'язуванням з білками, ступенем іонізації, градієнтом концентрації тощо. За інших рівних умов внутрішньовенні анестетики легко проникають через плацентарний бар'єр і можуть мати фармакологічний вплив на плід та новонародженого.