Небарбітурові внутрішньовенні гипнотики

До групи так званих небарбітурового анестетиків об'єднані різнорідні за хімічною будовою і відмінні за низкою властивостей ліки (пропофол, етомідат, натрію оксибат, кетамін). Загальним для всіх цих препаратів є їх здатність викликати гіпнотичний стан і можливість внутрішньовенного введення.

[1], [2], [3], [4], [5]

Місце в терапії

Небарбітурові внутрішньовенні гипнотики в основному застосовуються для індукції, підтримки анестезії і для проведення седації, деякі також для премедикації.

В сучасній анестезіології конкуренцію як індукції анестезії зазначеній групі ЛЗ складають лише барбітурати. Завдяки високій розчинності в жирах і невеликим розмірам молекул в / в гипнотики швидко проникають через гематоенцефалічний бар'єр і викликають наступ сну за один цикл передпліччя - мозок. Виняток становить натрію оксибат, дія якого розвивається повільно. Прискорити індукцію можна призначенням бензодиазепиновой премедикації, додаванням субнаркотіческіх доз барбітуратів, а також глутамінової кислоти. У педіатрії можливе призначення натрію окси-бата всередину або ректально в якості премедикації. Він також може використовуватися при операції кесаревого розтину.

Все внутрішньовенні гипнотики можуть бути з успіхом використані для коіндукціі анестезії.

Останні роки відзначені спробами подальшого зниження ймовірності несприятливих ефектів в / в гипнотиков. Один із шляхів - заміна розчинника ЛЗ. Важливим кроком щодо профілактики контамінації при використанні пропофолу стало додавання до нього антисептика - етилендіамінтетраацетата (ЕДТА) в концентрації 0,005%. Частота виникнення небезпечних інфекційних ускладнень при використанні цього консерванту істотно знизилася, що послужило підставою для створення нової лікарської форми пропофолу (ще не зареєстрована в Росії). Бактеріостатичний ефект консерванту пов'язаний з утворенням хелатів з двовалентними іонами кальцію і магнію, відповідальними за стабільність і реплікацію мікробної клітини. Фармакокінетичний профіль пропофолу при цьому не змінюється. До того ж з'ясувалося, що ЕДТА пов'язує іони цинку, заліза і міді і збільшує їх екскрецію з сечею, що обмежує можливість реалізації вільно-радикальних механізмів і системної запальної реакції.

Застосування жирових емульсій в якості розчинників для діазепаму, пропофолу і етомідата дозволило мінімізувати ймовірність дратівної впливу зазначених ЛЗ на стінки вен без зміни фармакокінетики і фармакодинаміки. Це пов'язано з використанням в складі емульсії не тільки тригліцеридів з довгим ланцюгом, але також среднецепочечних тригліцеридів, які краще розчиняють діючу речовину, зменшують його «вільну фракцію», що відповідає за роздратування вен.

При застосуванні жирової емульсії для розчинення етомідата також рідше відзначаються реакції збудження і ймовірність пропіленгліколевої гемолізу. Крім того, зменшується ймовірність зміни ліпідного спектра крові, обумовленого введенням тригліцеридів. Однак при використанні всіх ліпідсодержащіх ЛЗ необхідно суворо дотримуватися правил асептики. Тривають спроби створення безжирову розчинників для пропофолу (наприклад, циклодекстринов).

Інший шлях зниження частоти небажаних реакцій - виділення активного ізомеру з рацемической суміші. Аналогічно барбітуратів і етомідата молекула кетаміну має асиметричний хіральний центр, завдяки якому можливе існування двох оптичних ізомерів або енантіомерів - S - (+) і R - (-). Вони значно різняться за фармакологічними властивостями, що підтверджує їх взаємодія зі специфічними рецепторами. Показана бблипая аффинность 5 - (+) - енантіомер відносно НМДА- і опіоїдних рецепторів.

Найбільш широко застосовується рацемічну суміш двох ізомерів в еквівалентних кількостях. Останнім часом у ряді країн став доступний чистий S-енантіомер кетаміну, який відрізняється тим, що в еквівалентних кількостях викликає більш виражену аналгезию, має більш швидкий метаболізм і елімінацію і дещо меншу ймовірність небажаних психічних реакцій відновлення. Кліренс чистого S - (+) кетаміну вище, ніж рацемічного.

Незважаючи на вдвічі меншу вводиться дозу (еквіанестетіческая сила), ізомер S - (+) надає аналогічні побічні ефекти на кровообіг. Його широкому застосуванню в чому перешкоджає висока вартість.

Для цілей седації добре підходить пропофол, що випускається у вигляді 2% розчину. Його використання супроводжується меншою метаболічної (через меншу кількість ліпідів) і водним навантаженням, ніж традиційного 1% розчину.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Точний механізм дії в / в гипнотиков повністю не ясний. Але більшість даних свідчать, що вони впливають на різні ділянки ЦНС. Основні гіпотези пов'язані або з активацією гальмують (ГАМК-рецептори), або з блокадою активують (катіон-селективний n-метил-b-аспартатного (НМДА) підтип глутаматного рецептора) ЦНС факторів.

Все анестетики (інгаляційні та неінгаляційного) прийнято також оцінювати за здатністю захищати мозок від гіпоксії. На тлі гострого ішемічного інсульту пропофол демонструє церебропротектівний ефект, який можна порівняти з такими у галотана або тіопенталу натрію. Можливо, захист нейронів відбувається завдяки стабілізації концентрацій АТФ і електролітів. Проте хороші нейропротекторні властивості пропофолу і етомідата підтверджуються не всіма дослідниками. Є дані про їх слабкою протиішемічного захисту стовбурових структур мозку. Незаперечно лише те, що пропофол і етомідат, подібно барбітуратів, знижують МК і ПМО2. Але нейропротективні властивості антагоніста цих рецепторів кетаміну в клініці не доведені. До того ж він (як і інші антагоністи НМДА-рецепторів) може проявляти нейротоксическое дію.

Фармакокінетика

Основною особливістю фармакокінетики внутрівенне гипнотиков є відсутність залежності між величиною введеної дози ЛЗ, його концентрацією в крові і виразністю терапевтичного ефекту. На практиці це проявляється в значній варіабельності (до 2-5 разів) індивідуальної потреби в ЛЗ і в слабкій передбачуваності ефекту, що створює труднощі при підборі доз.

На фармакокінетику внутрішньовенних гипнотиков впливає ряд факторів.

• рН. Більшість внутрішньовенних гипнотиков є або слабкими підставами, або слабкими кислотами. У плазмі крові і тканинах організму вони існують в іонізованої і неионизированной формах в співвідношенні, що залежить від їх рКа і рН середовища. У неионизированной формі ліки легше зв'язуються з білками плазми і проникають через тканинні бар'єри, зокрема в мозок, що зменшує їх доступність для подальшого метаболізму. Зміна рН плазми має неоднозначний вплив на кінетику ліки. Так, ацидоз збільшує ступінь іонізації ЛС-поверхні і зменшує їх проникнення в тканини мозку. Іонізація кисліших препаратів в умовах закислення середовища, навпаки, знижується, що сприяє їх більшому проникненню в ЦНС.
• Зв'язування з білками. Ліки, які є слабкими підставами, зв'язуються з альбуміном, альфа-кислим глікопротеїном і ліпопротеїнами, що обмежує доступ ліки до рецепторних ділянок. Приклади високого зв'язування з білками плазми демонструють пропофол і прегнанолон (до 98%). Тільки половина або менша частина цих препаратів зв'язується з альбумінами плазми, а інша частина переважно з альфа-кислим глікопротеїном. При таких станах, як запальні захворювання, інфаркт міокарда, ниркова недостатність, поширений рак, недавно перенесена операція, ревматоїдний артрит, може відбуватися збільшення вмісту альфа-кислого глікопротеїну і підвищення зв'язування ліків. Збільшення пов'язаної фракції препарату призводить до зменшення обсягу їх розподілу і одночасно до зниження кліренсу, так що Т1 / 2Р може залишатися незмінним. Вагітність і прийом оральних контрацептивів, навпаки, можуть знизити вміст а1-кислого глікопротеїну. Дилюції плазмових білків збільшує вільну фракцію ліки.
• Доза. Внутрішньовенні гипнотики в клінічно прийнятних дозах зазвичай елімінуються шляхом кінетики першого порядку (залежить від концентрації ліки). Однак повторні дози або тривала інфузія можуть істотно змінювати фармакокінетику. Т1 / 2р найменше змінюється на тлі тривалої інфузії етомідата і пропофолу. Якщо при одноразовому введенні концентрації ліків в крові і мозку швидко знижуються завдяки перерозподілу в тканинах і тривалість дії визначається швидкістю перерозподілу гіпнотіка, то при введенні високих або повторних доз плазмові концентрації ліки залишаються на клінічно значущому рівні навіть після перерозподілу. У цьому випадку тривалість дії визначається швидкістю елімінації ліки з організму, що вимагає більш тривалого часу.
• Вік. З віком фармакокінетика препарату стає схильною до впливу різних чинників, таких як збільшена кількість жирової тканини, знижене зв'язування з білками, знижений печінковий кровотік і активність печінкових ферментів. У новонароджених знижений кліренс препарату і подовжений Т1 / 2бета внаслідок зниження печінкового кровотоку і недорозвинення печінкових ферментів. Посилені ефекти можуть бути внаслідок поганого розвитку гематоенцефалічний бар'єр і кращого проходження лікарського засобу в мозок. Низькі рівні вмісту а2-кислого глікопротеїну у новонароджених і немовлят також призводять до посилення ефектів анестетиків, підвищенню обсягу розподілу і уповільнення елімінації.
• Печінковий кровотік. Печінковий кровотік в нормі становить приблизно 20 мл / кг / хв. Препарат з низьким кліренсом (нижче 10 мл / кг / хв), такі як тіопентал натрій, діазепам, лоразепам, схильні до меншої залежності від змін печінкового кровотоку. Гіпнотікі з кліренсом, що наближається до печеночному кровотоку, такі як пропофол і етомідат, чутливі до зменшення печінкового кровотоку. Великі абдомінальні операції можуть призводити до зниження кровотоку в печінці і зменшувати кліренс препарату, що подовжує їх Т1 / 2бета. Більшість гипнотиков можуть викликати дозозалежну гіпотензію, що також може сприяти зниженню кровотоку в печінці.
• Захворювання печінки можуть змінювати фармакокінетику декількома механізмами. При захворюваннях печінки можуть бути знижені рівні білків плазми і підвищена загальна вода організму. Вірусний гепатит і цироз впливають на періцентральная зони печінкових часточок і знижують окислювальні процеси метаболізму ліки. Хронічний активний гепатит і первинний біліарний цироз впливають на перипортального зону і надають порівняно невелике пригнічуючий вплив на метаболізм ліків. Кінетика деяких препаратів, наприклад пропофолу, для яких характерний позапечінкові метаболізм, менше залежить від захворювань печінки. Гипербилирубинемия і гіпоальбумінемія можуть підвищувати чутливість до багатьох в / в анестетиків, особливо до гіпнотікі з високим білковим зв'язуванням. Білірубін конкурує за ділянки зв'язування на альбумине і веде до збільшення вільної фракції препарату. Хронічним алкоголікам можуть знадобитися більш високі дози анестетиків, що, мабуть, пов'язано зі стимулюючою дією алкоголю на мікросомальні окислювальні ферменти системи цитохрому Р450, які беруть участь у метаболізмі.
• Захворювання нирок. Так як в / в анестетики зазвичай жірорастворіми, їх екскреція прямо не залежить від функції нирок. Однак їх активні метаболіти, які зазвичай водорозчинні, можуть бути дуже чутливі до погіршення ниркової функції. Ниркова недостатність не є значущою проблемою для більшості ліків, що застосовуються для в / в індукції анестезії, так як їх метаболіти зазвичай неактивні і нетоксичні.
• Ожиріння. Так як в / в анестетики зазвичай високо ліпофільних, вони можуть в підвищеній кількості накопичуватися в жировій тканині і, отже, мають більший об'єм розподілу, знижений кліренс і більш тривалий Т1 / 2 в фазу елімінації. Тому дозування ліків правильніше проводити в розрахунку на худу (коригувати) масу тіла.
• Плацентарний бар'єр. Інтенсивність переходу ліки через плаценту визначається багатьма факторами: сумарною поверхнею плацентарної мембрани і її товщиною, матково-плацентарних кровотоком, терміном вагітності, тонусом матки, розмірами молекул ліків, їх розчинність в ліпідах, зв'язуванням з білками, ступенем іонізації, концентраційним градієнтом і ін. При інших рівних умов в / в анестетики легко проникають через плацентарний бар'єр і можуть надавати фармакологічна дія на плід і новонародженого.