Пропофол

Пропофол – один із нещодавно введених у клінічну практику внутрішньовенних анестетиків. Це похідна алкілфенолу (2,6-діізопропілфенол), що готується у вигляді 1% емульсії, що містить 10% соєвої олії, 2,25% гліцерину та 1,2% яєчного фосфатиду. Хоча пропофол не є ідеальним анестетиком, він здобув заслужене визнання анестезіологів усього світу завдяки своїм унікальним фармакокінетичним властивостям. Його ширше використання обмежується лише високою вартістю.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Пропофол: місце в терапії

Пошуки ідеального анестетика призвели до створення пропофолу. Він характеризується швидким і плавним початком снодійного ефекту, створенням оптимальних умов для маскової вентиляції легень, ларингоскопії, встановлення ларингеального повітропроводу. На відміну від барбітуратів, БД, кетаміну, оксибату натрію, пропофол вводять лише внутрішньовенно болюсно (бажано титруванням) або інфузійно (крапельно або інфузійно за допомогою помпи). Як і у випадку з іншими анестетиками, на вибір дози та швидкість настання сну після введення пропофолу впливають такі фактори, як наявність премедикації, швидкість введення, похилий та старечий вік, тяжкість стану пацієнта та комбінація з іншими препаратами. У дітей індукційна доза пропофолу вища, ніж у дорослих, через фармакокінетичні відмінності.

Для підтримки анестезії пропофол використовується як базовий снодійний засіб у поєднанні з інгаляційним або іншим внутрішньовенним анестетиком (ІВАА). Його вводять або болюсно невеликими порціями по 10-40 мг кожні кілька хвилин залежно від клінічних потреб, або у вигляді інфузії, що, безумовно, є кращим завдяки створенню стабільної концентрації препарату в крові та більшій зручності. Класичний режим введення 1980-х років 10-8-6 мг/кг/год (після болюсу 1 мг/кг, інфузія протягом 10 хвилин зі швидкістю 10 мг/кг/год, наступні 10 хвилин - 8 мг/кг/год, потім - 6 мг/кг/год) наразі використовується рідше, оскільки не дозволяє швидко збільшити концентрацію пропофолу в крові, кількість болюсу не завжди легко визначити, а за необхідності зменшити глибину анестезії, зупинивши інфузію; важко визначити відповідний час для її відновлення.

Порівняно з іншими препаратами для анестезії, фармакокінетика пропофолу добре змодельована. Це було передумовою для практичної реалізації методу інфузії пропофолу за цільовою концентрацією в крові (ЦКК) шляхом створення шприцевих перфузорів із вбудованими мікропроцесорами. Така система звільняє анестезіолога від складних арифметичних розрахунків для створення потрібної концентрації препарату в крові (тобто вибору швидкостей інфузії), дозволяє використовувати широкий діапазон швидкостей введення, чітко демонструє ефект титрування та орієнтується у часі пробудження при зупинці інфузії, поєднує в собі зручність використання та контрольованість глибини анестезії.

Пропофол добре зарекомендував себе в кардіологічній анестезіології завдяки інтра- та післяопераційній гемодинамічній стабільності, зниженню частоти ішемічних епізодів. При операціях на головному, хребті та спинному мозку використання пропофолу дозволяє за необхідності провести тест пробудження, що робить його альтернативою інгаляційній анестезії.

Пропофол є препаратом першого вибору для забезпечення анестезії в амбулаторних умовах завдяки швидкості пробудження, відновлення орієнтації та активації, характеристикам, порівнянним з характеристиками найкращих представників інгаляційних анестетиків, а також низькій ймовірності ПОНБ. Швидке відновлення ковтального рефлексу сприяє більш ранньому безпечному прийому їжі.

Ще однією сферою застосування внутрішньовенних небарбітуратних снодійних засобів є седація під час операцій під регіонарною анестезією, під час короткочасних терапевтичних та діагностичних процедур, а також у відділеннях інтенсивної терапії.

Пропофол вважається одним із найкращих препаратів для седації. Він характеризується швидким досягненням бажаного рівня седації шляхом титрування та швидким відновленням свідомості навіть при тривалих періодах інфузії. Він також використовується для седації, контрольованої пацієнтом, маючи переваги над мідазоламом.

Пропофол має добрі властивості як індукційний засіб, контрольований снодійний засіб під час підтримуючої фази та найкращі характеристики відновлення після анестезії. Однак його використання у пацієнтів з дефіцитом базальноклітинної крові та пригніченням кровообігу є небезпечним.

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Вважається, що пропофол стимулює бета-субодиницю ГАМК-рецептора шляхом активації хлоридних іонних каналів. Крім того, він також пригнічує NMDA-рецептори.

Основний механізм дії етомідату, ймовірно, пов'язаний з системою ГАМК. У цьому випадку особливо чутливими є альфа-, гамма-, бета1- та бета2-субодиниці рецептора ГАМК. Механізм седативної та снодійної дії стероїдів також пов'язаний з модуляцією рецепторів ГАМК.

Вплив на центральну нервову систему

Пропофол не має аналгетичної активності і тому вважається переважно снодійним засобом. За відсутності інших препаратів (опіоїдів, міорелаксантів), навіть при відносно високих дозах, можуть спостерігатися мимовільні рухи кінцівок, особливо при будь-якій травматичній стимуляції. Концентрація пропофолу, при якій у 50% пацієнтів не спостерігається реакції на розріз шкіри, дуже висока і становить 16 мкг/мл крові. Для порівняння: за наявності 66% оксиду азоту вона знижується до 2,5 мкг/мл, а при премедикації морфіном - до 1,7 мкг/мл.

Залежно від застосованої дози, пропофол викликає седативний ефект, амнезію та сон. Засинання відбувається поступово, без збудження. Після пробудження пацієнти зазвичай відчувають задоволення від анестезії, самовдоволені та іноді повідомляють про галюцинації та сексуальні сни. За своєю здатністю викликати амнезію пропофол близький до мідазоламу та перевершує тіопентал натрію.

Вплив на мозковий кровотік

Після введення пропофолу пацієнтам з нормальним внутрішньочерепним тиском він знижується приблизно на 30%, а ЦПТ дещо знижується (на 10%). У пацієнтів з підвищеним внутрішньочерепним тиском його зниження більш виражене (30-50%); зниження ЦПТ також більш помітне. Для запобігання підвищенню цих параметрів під час інтубації трахеї необхідно вводити опіоїди або додаткову дозу пропофолу. Пропофол не змінює ауторегуляцію судин головного мозку у відповідь на зміни системного артеріального тиску та рівня вуглекислого газу. При незмінних основних константах церебрального метаболізму (глюкоза, лактат) PM02 знижується в середньому на 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Електроенцефалографічна картина

При застосуванні пропофолу ЕЕГ характеризується початковим посиленням os-ритму з подальшим переважанням y- та 9-хвильової активності. При значному збільшенні концентрації препарату в крові (більше 8 мкг/мл) амплітуда хвиль помітно зменшується, періодично з'являються сплески пригнічення. Загалом, зміни на ЕЕГ подібні до таких при застосуванні барбітуратів.

Концентрація пропофолу в крові, здатність реагувати на подразники та наявність спогадів добре корелюють зі значеннями BIS. Пропофол викликає зменшення амплітуди ранніх кортикальних реакцій та незначно збільшує латентність SSEP та MEP. Вплив пропофолу на MEP вираженіший, ніж етомідату. Пропофол викликає дозозалежне зменшення амплітуди та збільшення латентності SEP середньої латентності. Слід зазначити, що це один з тих препаратів, які забезпечують найвищу інформативність з вищезазначених варіантів обробки сигналів електричної активності мозку під час анестезії.

Інформація щодо впливу пропофолу на судомну та епілептиформну активність ЕЕГ значною мірою суперечлива. Різні дослідники приписують йому як протисудомні властивості, так і, навпаки, здатність викликати великі епілептичні напади. Загалом слід визнати, що ймовірність судомної активності на тлі застосування пропофолу низька, у тому числі у пацієнтів з епілепсією.

Багато досліджень підтвердили протиблювотні властивості субгіпнотичних доз пропофолу, зокрема під час хіміотерапії. Це відрізняє його від усіх інших анестетиків, що використовуються. Механізм протиблювотної дії пропофолу не зовсім зрозумілий. Є дані про відсутність його впливу на B2-дофамінові рецептори та неучасть жирової емульсії в цьому ефекті. На відміну від інших внутрішньовенних снодійних (наприклад, тіопенталу натрію), пропофол пригнічує підкіркові центри. Існують припущення, що пропофол змінює підкіркові зв'язки або безпосередньо пригнічує блювотний центр.

Звичайно, при багатокомпонентній анестезії, особливо із застосуванням опіоїдів, здатність пропофолу запобігати ПОНВ знижується. Багато в чому також визначається іншими факторами ризику виникнення ПОНВ (особливості самого пацієнта, вид хірургічного втручання). За інших рівних умов частота синдрому ПОНВ значно нижча при використанні пропофолу як базового снодійного засобу, але збільшення тривалості пропофол-опіоїдної анестезії нівелює його заявлену перевагу над тіопентал-ізофлурановою анестезією.

Є повідомлення про зменшення свербежу при холестазі та при застосуванні опіоїдів на тлі введення субгіпнотичних доз пропофолу. Цей ефект, можливо, пов'язаний зі здатністю препарату пригнічувати активність спинного мозку.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Вплив на серцево-судинну систему

Під час індукції анестезії пропофол викликає вазодилатацію та пригнічення міокарда. Незалежно від наявності супутніх серцево-судинних захворювань, введення пропофолу викликає значне зниження артеріального тиску (систолічного, діастолічного та середнього), зменшення ударного об'єму (УО) (приблизно на 20%), серцевого індексу (СІ) (приблизно на 15%), загального периферичного судинного опору (ЗПСО) (на 15-25%) та індексу ударної роботи лівого шлуночка (ІУЛШ) (приблизно на 30%). У пацієнтів з вадами клапанів серця він зменшує як перед-, так і післянавантаження. Розслаблення гладком'язових волокон артеріол і вен відбувається внаслідок пригнічення симпатичної вазоконстрикції. Негативний інотропний ефект може бути пов'язаний зі зниженням внутрішньоклітинного рівня кальцію.

Гіпотензія може бути більш вираженою у пацієнтів з гіповолемією, лівошлуночковою недостатністю та у людей похилого віку, і безпосередньо залежить від введеної дози та концентрації препарату в плазмі, швидкості введення, наявності премедикації та одночасного застосування інших препаратів для коіндукції. Пікова концентрація пропофолу в плазмі після болюсного введення дози значно вища, ніж при інфузійному методі введення, тому зниження артеріального тиску більш виражене при болюсному введенні розрахованої дози.

У відповідь на пряму ларингоскопію та інтубацію трахеї спостерігається підвищення артеріального тиску, але ступінь цієї пресорної реакції менший, ніж при застосуванні барбітуратів. Пропофол є найкращим внутрішньовенним снодійним засобом, що запобігає гемодинамічній реакції на встановлення ларингеальної маски. Відразу після введення анестезії внутрішньоочний тиск значно знижується (на 30-40%) та нормалізується після інтубації трахеї.

Характерно, що при застосуванні пропофолу захисний барорефлекс пригнічується у відповідь на гіпотензію. Пропофол пригнічує активність симпатичної нервової системи суттєвіше, ніж парасимпатичної. Він не впливає на провідність та функцію синусового та атріовентрикулярного вузлів.

Після застосування пропофолу повідомлялося про рідкісні випадки тяжкої брадикардії та асистолії. Слід зазначити, що це були здорові дорослі пацієнти, які отримували антихолінергічну профілактику. Рівень смертності, пов'язаної з брадикардією, становить 1,4:100 000 випадків застосування пропофолу.

Під час підтримки анестезії АТ залишається зниженим на 20-30% порівняно з початковим рівнем. При ізольованому застосуванні пропофолу ОПСС знижується до 30% від початкового рівня, а СОС та КІ не змінюються. При комбінованому застосуванні оксиду азоту або опіоїдів, навпаки, СОС та КІ знижуються при незначній зміні ОПСС. Таким чином, зберігається пригнічення симпатичної рефлекторної реакції у відповідь на гіпотензію. Пропофол знижує коронарний кровотік та споживання кисню міокардом, тоді як співвідношення доставки/споживання залишається незмінним.

Через вазодилатацію пропофол пригнічує здатність до терморегуляції, що призводить до гіпотермії.

Вплив на дихальну систему

Після введення пропофолу спостерігається помітне зниження VO2 та короткочасне збільшення ЧДД. Пропофол викликає зупинку дихання, ймовірність та тривалість якої залежать від дози, швидкості введення та наявності премедикації. Апное після введення індукційної дози виникає у 25-35% випадків і може тривати більше 30 секунд. Тривалість апное збільшується при додаванні опіоїдів до премедикації або індукції.

Пропофол має триваліший вплив на правий шлуночок (ПШ), ніж на частоту дихання (ЧД). Як і інші анестетики, він викликає зниження реакції дихального центру на рівень вуглекислого газу. Однак, на відміну від інгаляційних анестетиків, подвоєння концентрації пропофолу в плазмі не призводить до подальшого збільшення PaCOa. Як і у випадку з барбітуратами, PaO2 суттєво не змінюється, але вентиляційна реакція на гіпоксію пригнічується. Пропофол не пригнічує гіпоксичну вазоконстрикцію під час вентиляції однієї легені. При тривалій інфузії, включаючи седативні дози, ПШ та ЧД залишаються зниженими.

Пропофол має певний бронходилатуючий ефект, зокрема у пацієнтів із ХОЗЛ. Але в цьому він значно поступається галотану. Ларингоспазм малоймовірний.

Вплив на шлунково-кишковий тракт та нирки

Пропофол суттєво не змінює моторику шлунково-кишкового тракту або функцію печінки. Зниження печінкового кровотоку відбувається через зниження системного артеріального тиску. При тривалій інфузії можлива зміна кольору сечі (зелений відтінок через наявність фенолів) та її прозорості (помутніння через кристали сечової кислоти), але це не змінює функцію нирок.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Вплив на ендокринну відповідь

Пропофол не чинить суттєвого впливу на вироблення кортизолу, альдостерону, реніну або на реакцію на зміни концентрації АКТГ.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Вплив на нервово-м'язову передачу

Як і тіопентал натрію, пропофол не впливає на нервово-м’язову передачу, блоковану міорелаксантами. Він не викликає м’язової напруги та пригнічує фарингеальні рефлекси, що забезпечує хороші умови для встановлення ларингеальної маски та інтубації трахеї після застосування лише пропофолу. Однак, він збільшує ймовірність аспірації у пацієнтів з ризиком блювання та регургітації.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Інші ефекти

Пропофол має антиоксидантні властивості, подібні до вітаміну Е. Цей ефект може бути частково пов'язаний з фенольною структурою препарату. Фенольні радикали пропофолу мають гальмівну дію на процеси перекисного окислення ліпідів. Пропофол обмежує надходження іонів кальцію в клітини, тим самим забезпечуючи захисний ефект проти кальцій-індукованого клітинного апоптозу.

Оксибат натрію має виражені системні антигіпоксичні, радіопротекторні властивості, підвищує стійкість до ацидозу та гіпотермії. Препарат ефективний при локальній гіпоксії, зокрема при гіпоксії сітківки. Після введення він активно вступає в клітинний метаболізм, тому його називають метаболічним снодійним засобом.

Пропофол не провокує злоякісну гіпертермію. Застосування пропофолу та етомідату у пацієнтів зі спадковою порфірією є безпечним.

Толерантність і залежність

Толерантність до пропофолу може виникнути при повторній анестезії або багатоденній інфузії для седації. Були повідомлення про залежність від пропофолу.

Фармакокінетика

Пропофол вводять внутрішньовенно, що дозволяє швидко досягти високих концентрацій у крові. Його надзвичайно висока розчинність у жирах зумовлює швидке проникнення препарату в мозок та досягнення рівноважних концентрацій. Початок дії відповідає одному колу кровообігу передпліччя-мозку. Після введення індукційної дози піковий ефект настає приблизно через 90 секунд, анестезія триває 5-10 хвилин.

Тривалість ефекту більшості внутрішньовенних снодійних засобів значною мірою залежить від введеної дози та визначається швидкістю перерозподілу з мозку та крові в інші тканини. Фармакокінетика пропофолу при використанні різних доз описується за допомогою дво- або трисекторної (трикамерної) моделі, незалежно від розміру введеного болюсу. При використанні двокамерної моделі початковий T1/2 пропофолу у фазі розподілу становить від 2 до 8 хв, T1/2 у фазі елімінації – від 1 до 3 годин. Трисекторна кінетична модель представлена триекспоненціальним рівнянням та включає первинний швидкий розподіл, повільний перерозподіл, міжсекторний розподіл з урахуванням неминучого накопичення препаратів. T1/2 пропофолу у початковій фазі швидкого розподілу варіюється від 1 до 8 хв, у фазі повільного розподілу – 30-70 хв, а у фазі елімінації коливається від 4 до 23 год. Цей довший T1/2 у фазі елімінації точніше відображає повільне повернення препарату з погано перфузованих тканин до центрального сектору для подальшого елімінування. Але це не впливає на швидкість пробудження. При тривалій інфузії важливо враховувати контекстно-залежний T1/2 препарату.

Об'єм розподілу пропофолу одразу після ін'єкції не дуже високий і становить приблизно 20-40 л, але в стаціонарному стані він збільшується та коливається від 150 до 700 л у здорових добровольців, а у людей похилого віку може досягати 1900 л. Препарати характеризуються високим кліренсом з центрального сектору та повільним поверненням з погано перфузованих тканин назад. Основний метаболізм відбувається в печінці, де пропофол утворює водорозчинні неактивні метаболіти (глюкуронід та сульфат). До 2% препарату виводиться у незміненому вигляді з калом, а менше 1% - з сечею. Пропофол характеризується високим загальним кліренсом (1,5-2,2 л/хв), що перевищує печінковий кровотік, що вказує на позапечінкові шляхи метаболізму (можливо, через легені).

Таким чином, раннє припинення снодійного ефекту пропофолу зумовлене швидким розподілом у великий об'єм фармакологічно неактивних тканин та інтенсивним метаболізмом, який випереджає його повільне повернення до центрального сектора.

На фармакокінетику пропофолу впливають такі фактори, як вік, стать, супутні захворювання, маса тіла та супутні ліки. У пацієнтів літнього віку об'єм центральної камери та кліренс пропофолу нижчі, ніж у дорослих. У дітей, навпаки, об'єм центральної камери більший (на 50%), а кліренс вищий (на 25%) при розрахунку на масу тіла. Таким чином, дози пропофолу слід зменшувати у пацієнтів літнього віку та збільшувати у дітей. Хоча слід зазначити, що дані про зміни індукційних доз пропофолу у людей літнього віку не такі переконливі, як у випадку бензодіазепінів. У жінок значення об'єму розподілу та кліренсу вищі, хоча T1/2 не відрізняється від такого у чоловіків. При захворюваннях печінки об'єм центральної камери та об'єм розподілу пропофолу збільшуються, тоді як T1/2 дещо подовжується, а кліренс не змінюється. Зменшуючи печінковий кровотік, пропофол може уповільнювати власний кліренс. Але важливішим є його вплив на власний перерозподіл між тканинами шляхом зниження УВ. Слід враховувати, що при використанні ІЧ-пристрою збільшується об'єм центральної камери, а отже, і необхідна початкова доза препарату.

Вплив опіоїдів на кінетику пропофолу значною мірою суперечливий та індивідуальний. Є дані, що одноразове болюсне введення фентанілу не змінює фармакокінетику пропофолу. За іншими даними, фентаніл може зменшувати об'єм розподілу та загальний кліренс пропофолу, а також зменшувати поглинання пропофолу легенями.

Час, необхідний для зменшення концентрації пропофолу вдвічі після 8-годинної інфузії, становить менше 40 хвилин. А оскільки клінічно використовувані швидкості інфузії зазвичай вимагають зниження концентрації пропофолу до менш ніж 50% від необхідної для підтримки анестезії або седації, відновлення свідомості відбувається швидко навіть після тривалих інфузій. Таким чином, разом з етомідатом, пропофол краще підходить, ніж інші снодійні засоби, для тривалої інфузії з метою анестезії або седації.

Протипоказання

Абсолютним протипоказанням до застосування пропофолу є непереносимість цього препарату або його компонентів. Відносним протипоказанням є гіповолемія різного походження, тяжкий коронарний та церебральний атеросклероз, стани, при яких зниження ЦПТ небажане. Пропофол не рекомендується застосовувати під час вагітності та для анестезії в акушерстві (за винятком переривання вагітності).

Пропофол не застосовується для анестезії у дітей віком до 3 років та для седації у відділенні інтенсивної терапії у дітей різного віку, оскільки його участь у кількох летальних наслідках у цій віковій групі все ще вивчається. Використання нової лікарської форми пропофолу, що містить суміш довго- та середньоланцюгових тригліцеридів, дозволено, починаючи з одномісячного віку. Застосування етомідату протипоказано пацієнтам з недостатністю надниркових залоз. Через пригнічення вироблення кортикостероїдів та мінералокортикоїдів він протипоказаний для тривалої седації у відділенні інтенсивної терапії. Вважається недоцільним використовувати етомідат пацієнтам з високим ризиком розвитку посттравматичної чи нудоти (ПОНБ).

[ 30 ], [ 31 ]

Переносимість та побічні ефекти

Пропофол та етомідат зазвичай добре переносяться пацієнтами. Однак у багатьох випадках пацієнти відчувають слабкість та втому протягом деякого часу після анестезії етомідатом. Більшість побічних ефектів пропофолу пов'язані з передозуванням та початковою гіповолемією.

Біль при введенні

Пропофол та прегненолон викликають помірний біль.

При введенні пропофолу біль менший, ніж при етомідаті, але сильніший, ніж при тіопенталі натрію. Біль зменшується шляхом використання вен більшого діаметра, попереднього введення (20-30 сек) 1% лідокаїну, інших місцевих анестетиків (прилокаїн, прокаїн) або швидкодіючих опіоїдів (альфентаніл, реміфентаніл). Можливе змішування пропофолу з лідокаїном (0,1 мг/кг). Дещо менший ефект досягається попереднім (1 година) нанесенням крему, що містить 2,5% лідокаїну та 2,5% прилокаїну, на ділянку передбачуваного введення пропофолу. Біль зменшується попереднім введенням 10 мг лабеталолу або 20 мг кетаміну. Тромбофлебіт зустрічається рідко (< 1%). Спроби створити неліпідний розчинник для пропофолу досі не увінчалися успіхом через високу частоту тромбофлебіту, спричиненого розчинником (до 93%). Паравазальне введення препарату викликає еритему, яка минає без лікування. Випадкове внутрішньоартеріальне введення пропофолу супроводжується сильним болем, але не призводить до пошкодження судинного ендотелію.

Пригнічення дихання

При застосуванні пропофолу апное виникає з тією ж частотою, що й після введення барбітуратів, але частіше триває більше 30 секунд, особливо при поєднанні з опіоїдами.

Гемодинамічні зрушення

Під час індукції анестезії пропофолом найбільше клінічне значення має зниження артеріального тиску, ступінь якого вищий у пацієнтів з гіповолемією, у людей похилого віку та при комбінованому введенні опіоїдів. Більше того, подальша ларингоскопія та інтубація не викликають такої вираженої гіпердинамічної реакції, як під час індукції барбітуратами. Гіпотензія запобігається та усувається інфузійним навантаженням. У разі неефективності профілактики ваготонічних ефектів антихолінергічними препаратами необхідно використовувати симпатоміметики, такі як ізопротеренол або адреналін. Під час тривалої седації пропофолом у дітей у відділенні інтенсивної терапії описано розвиток метаболічного ацидозу, «ліпідної плазми», рефрактерної брадикардії з прогресуючою серцевою недостатністю, що в деяких випадках призводило до летального результату.

Алергічні реакції

Хоча після введення пропофолу не було виявлено змін рівнів імуноглобулінів, комплементу або гістаміну, препарат може спричинити анафілактоїдні реакції у вигляді припливів, гіпотензії та бронхоспазму. Повідомляється, що частота таких реакцій становить менше 1:250 000. Ймовірність анафілаксії вища у пацієнтів з алергічними реакціями в анамнезі, включаючи реакції на міорелаксанти. За алергічні реакції відповідають фенольне ядро та диізопропіловий бічний ланцюг пропофолу, а не жирова емульсія. Анафілаксія під час першого застосування можлива у пацієнтів, сенсибілізованих до диізопропілового радикала, який присутній у деяких дерматологічних препаратах (фіналгон, зинерит). Фенольне ядро також входить до складу багатьох препаратів. Пропофол не протипоказаний пацієнтам з алергією на яєчний білок, оскільки вона реалізується через альбумінову фракцію.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Післяопераційний синдром нудоти та блювання

Пропофол рідко пов'язують з провокацією ПОНБ. Натомість багато дослідників вважають його снодійним засобом з протиблювотними властивостями.

Реакції пробудження

При пропофоловій анестезії пробудження відбувається найшвидше, з чіткою орієнтацією, чітким відновленням свідомості та психічних функцій. У рідкісних випадках можливі збудження, неврологічні та психічні розлади, астенія.

Вплив на імунітет

Пропофол не змінює хемотаксис поліморфноядерних лейкоцитів, але пригнічує фагоцитоз, особливо щодо Staphylococcus aureus та Escherichia coli. Крім того, жирове середовище, створене розчинником, сприяє швидкому росту патогенної мікрофлори, якщо не дотримуватися асептичних заходів. Ці обставини роблять пропофол потенційно відповідальним за системні інфекції при тривалому застосуванні.

Інші ефекти

Пропофол не має клінічно значущого впливу на гемостаз та фібриноліз, хоча in vitro агрегація тромбоцитів зменшується жировою емульсією.

Взаємодія

Пропофол найчастіше використовується як снодійний засіб у поєднанні з іншими препаратами для анестезії (інші внутрішньовенні анестетики, опіоїди, інгаляційні анестетики, міорелаксанти, допоміжні препарати). Фармакокінетичні взаємодії між анестетиками можуть виникати через зміни розподілу та кліренсу, спричинені гемодинамічними зрушеннями, змінами зв'язування з білками або метаболізму внаслідок активації або пригнічення ферментів. Але фармакодинамічні взаємодії анестетиків мають набагато більше клінічне значення.

Рекомендовані розраховані дози зменшуються у пацієнтів з премедикацією, з коіндукцією. Комбінація з кетаміном дозволяє уникнути властивого пропофолу пригнічення гемодинаміки та нейтралізує його негативні гемодинамічні ефекти. Коіндукція з мідазоламом також зменшує кількість введеного пропофолу, що зменшує пригнічувальний вплив пропофолу на гемодинаміку та не уповільнює період пробудження. Комбінація пропофолу з БД запобігає можливій спонтанній м'язовій активності. При застосуванні пропофолу з тіопенталом натрію або БД спостерігається синергізм щодо седативного, снодійного та амнестичного ефектів. Однак, очевидно, небажано використовувати пропофол разом з препаратами, що мають подібний вплив на гемодинаміку (барбітурати).

Використання оксиду азоту та ізофлурану також зменшує споживання пропофолу. Наприклад, на тлі інгаляції суміші з 60% оксиду азоту, EC50 пропофолу знижується з 14,3 до 3,85 мкг/мл. Це важливо з економічної точки зору, але позбавляє TIVA її основних переваг. Есмолол також зменшує потребу в пропофолі на стадії індукції.

Потужні опіоїди фентанілової групи (суфентаніл, реміфентаніл) при спільному застосуванні знижують як розподіл, так і кліренс пропофолу. Це вимагає їх обережного поєднання у пацієнтів з дефіцитом ОЦК через ризик розвитку тяжкої гіпотензії та брадикардії. З цих же причин можливості спільного застосування пропофолу та вегетостабілізуючих препаратів (клонідин, дроперидол) обмежені. При застосуванні суксаметонію під час індукції необхідно враховувати ваготонічний ефект пропофолу. Синергізм опіоїдів та пропофолу дозволяє зменшити кількість введеного пропофолу, що не погіршує параметри виходу з анестезії у разі короткочасних втручань. При продовженні інфузії пробудження при застосуванні реміфентанілу відбувається швидше, ніж при комбінації пропофолу з альфентанілом, суфентанілом або фентанілом. Це дозволяє використовувати відносно нижчі швидкості інфузії пропофолу та вищі швидкості реміфентанілу.

Пропофол, залежно від дози, пригнічує активність цитохрому Р450, що може знижувати швидкість біотрансформації та посилювати дію препаратів, що метаболізуються за участю цієї ферментативної системи.

Застереження

Незважаючи на очевидні індивідуальні переваги та відносну безпеку седативно-снодійних препаратів небарбітуратного ряду, необхідно враховувати такі фактори:

• вік. Для забезпечення адекватної анестезії у пацієнтів літнього віку потрібна нижча концентрація пропофолу в крові (на 25-50%). У дітей індукційні та підтримуючі дози пропофолу залежно від маси тіла повинні бути вищими, ніж у дорослих;
• тривалість втручання. Унікальні фармакокінетичні властивості пропофолу дозволяють використовувати його як снодійний компонент для підтримки тривалої анестезії з низьким ризиком тривалого пригнічення свідомості. Однак певною мірою відбувається накопичення препарату. Це пояснює необхідність зниження швидкості інфузії зі збільшенням тривалості втручання. Застосування пропофолу для тривалої седації у пацієнтів відділення інтенсивної терапії вимагає періодичного контролю рівня ліпідів крові;
• супутні серцево-судинні захворювання. Застосування пропофолу пацієнтам із серцево-судинними та виснажливими захворюваннями вимагає обережності через його пригнічувальний вплив на гемодинаміку. Компенсаторне збільшення частоти серцевих скорочень може не відбутися через певну ваготонічна активність пропофолу. Ступінь пригнічення гемодинаміки під час введення пропофолу можна зменшити шляхом попередньої гідратації, повільного введення шляхом титрування. Пропофол не слід застосовувати пацієнтам у стані шоку та у випадках підозри на масивну крововтрату. Пропофол слід застосовувати з обережністю дітям під час операції з корекції косоокості через ймовірність посилення окулокардіального рефлексу;
• супутні захворювання дихальних шляхів не мають суттєвого впливу на режим дозування пропофолу. Бронхіальна астма не є протипоказанням до застосування пропофолу, але служить показанням до застосування кетаміну;
• супутні захворювання печінки. Хоча при цирозі печінки змін у фармакокінетиці пропофолу не спостерігається, одужання після його застосування у таких пацієнтів відбувається повільніше. Хронічна алкогольна залежність не завжди вимагає збільшення доз пропофолу. Хронічний алкоголізм викликає лише незначні зміни у фармакокінетиці пропофолу, але одужання також може бути дещо повільнішим;
• супутні захворювання нирок суттєво не змінюють фармакокінетику та режим дозування пропофолу;
• знеболення під час пологів, вплив на плід, ГОМК нешкідливий для плода, не пригнічує скоротливість матки, сприяє розкриттю її шийки матки, тому може бути використаний для знеболення під час пологів. Пропофол знижує базальний тонус матки та її скоротливість, проникає через плацентарний бар'єр і може спричинити пригнічення плода. Тому його не слід застосовувати під час вагітності та для анестезії під час пологів. Його можна використовувати для переривання вагітності в першому триместрі. Безпека препарату для новонароджених під час грудного вигодовування невідома;
• внутрішньочерепна патологія. Загалом, пропофол завоював симпатії нейроанестезіологів завдяки своїй керованості, церебропротекторним властивостям та можливості нейрофізіологічного моніторингу під час операцій. Його використання в лікуванні паркінсонізму не рекомендується, оскільки він може спотворювати ефективність стереотаксичної хірургії;
• Ризик контамінації. Застосування пропофолу, особливо під час тривалих операцій або для седації (понад 8-12 годин), пов'язане з ризиком інфекції, оскільки інтраліпід (розчинник ліпідів пропофолу) є сприятливим середовищем для росту культур мікроорганізмів. Найпоширенішими збудниками є Staphylococcus epidermidis та Staphylococcus aureus, гриби Candida albicans, рідше спостерігається ріст Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella та змішаної флори. Тому необхідне суворе дотримання правил асептики. Неприпустимо зберігати препарати у відкритих ампулах або шприцах, а також багаторазове використання шприців. Кожні 12 годин необхідно міняти інфузійні системи та триходові крани. При суворому дотриманні цих вимог частота контамінації від застосування пропофолу низька.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]