Криптококоз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Криптококоз– захворювання, що викликається представником дріжджоподібних грибів роду Cryptoccocus, що належить до опортуністичних інфекцій. У імунокомпетентних осіб збудник локалізується в легенях; при імунодефіцитних станах процес генералізується з ураженням мозкових оболонок, нирок, шкіри та кісткового апарату. Криптококоз належить до маркерних захворювань СНІДу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епідеміологія криптококозу

Гриби роду Cryptoccocus поширені повсюдно та постійно зустрічаються в навколишньому середовищі. Варіант neoformans зустрічається переважно в Північній Америці, Європі та Японії. Варіант gatti поширений в Австралії, В'єтнамі, Таїланді, Камбоджі, Непалі та Центральній Америці. Гриби були виділені з молока, вершкового масла, різних овочів і фруктів, а також з повітря приміщень. Вважається, що основним джерелом інфекції людини є голубиний послід та ґрунт, сильно забруднений їхнім послідом. Зараження відбувається повітряно-крапельним шляхом при вдиханні дрібних дріжджових клітин з частинками пилу, але за певних умов зараження також можливе через пошкоджену шкіру, слизові оболонки та аліментарним шляхом. Внутрішньоутробна передача, а також передача від людини до людини, не описані. Враховуючи широке поширення криптокока, загальновизнано, що майже всі люди схильні до інфекції, але ризик розвитку маніфестних клінічних форм дуже малий. До груп ризику розвитку клінічно виражених форм захворювання належать особи з різними імунодефіцитними станами.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Що викликає криптококоз?

Криптококоз спричиняють дріжджоподібні гриби роду Cryptoccocus, який включає велику кількість видів, з яких лише C. neoformans вважається патогенним для людини. Він добре росте на більшості поживних середовищ, у широкому діапазоні температур від -20 °C до +37 °C. Збудник має значну стійкість до факторів навколишнього середовища та тривалий час зберігається в ґрунті.

Існує два різновиди C. neoformans. У Європі та Північній Америці поширений C. neoformans var. neoformans, тоді як у тропічних і субтропічних зонах – C. neoformans var. gatti. Обидва різновиди є патогенними для людини. У хворих на СНІД переважає C. neoformans var. neoformans (навіть у тропічних регіонах, де раніше був поширений лише C. neoformans var. gatti, зараз C. neoformans var. neoformans переважно зустрічається у ВІЛ-інфікованих пацієнтів). Дріжджова фаза C. neoformans має сферичну, круглу або овальну форму, із середнім розміром клітин від 8 мкм до 40 мкм, причому від одного пацієнта можна виділити як дрібні, так і великі різновиди. Збудник розмножується брунькуванням. Товста стінка гриба оточена світлозаломлюючою мукополісахаридною капсулою, розмір якої варіюється від практично невиявлюваної до товщини, що дорівнює двом діаметрам самої грибкової клітини. Описано явище філаментації C. neoformans у зрізах тканини мозку та легень. У культурі можуть утворюватися міцелій та псевдоміцелій. Досконалі форми мають гіфи, на яких утворюється велика кількість латеральних та кінцевих базидій, з яких формуються гаплоїдні базидіоспори.

Найпоширенішою формою в тканинах є круглі, інкапсульовані клітини. Хоча збудник криптококозу має здатність вражати всі тканини організму, але переважно розмноження відбувається в центральній нервовій системі. Існує кілька припущень, що пояснюють нейротропізм цього паразита. Вважається, що сироватка крові людини містить антикриптококовий (за іншими джерелами, більш універсальний - фунгістатичний) фактор, який відсутній у спинномозковій рідині. Рісту збудника також сприяє наявність високої концентрації тіаміну, глутамінової кислоти, вуглеводів, які в надлишку присутні в спинномозковій рідині. Центральна нервова система не має клітинних факторів імунітету, які відіграють провідну роль в обмеженні росту грибкової флори. Однак основним фактором патогенності у криптокока є полісахаридна капсула, яка сприяє його впровадженню, розмноженню та генералізації в інфікованому організмі. Окрім капсульних антигенів, збудник має соматичні антигени, що мають властивості ендотоксину грамнегативних бактерій. Слід зазначити, що всі криптококові антигени, незважаючи на виражений патогенний ефект, мають низьку імуногенність.

Патогенез криптококозу

Вхідним місцем для інфекції є дихальні шляхи. Аерозоль, що містить збудника (пил, виділення слизової оболонки хворого або носія), потрапляючи в дихальні шляхи, призводить до утворення первинного вогнища в легенях, яке у осіб з ослабленим імунітетом може бути джерелом подальшого гематогенного поширення в органи та тканини. Вважається, що інфікуючі клітини - це дрібні, некапсулярні, дріжджоподібні клітини діаметром менше 2 мкм, здатні з потоком повітря досягати альвеол. Передбачається, що базидіоспори, завдяки своїм малим розмірам, також можна вважати патогенними. Криптококи також можуть потрапляти в організм людини через пошкоджену шкіру, слизові оболонки та шлунково-кишковий тракт. У імунокомпетентних осіб захворювання протікає латентно, локально та спонтанно завершується санацією організму. Фактором, що сприяє розвитку криптококової інфекції, є вроджений або набутий імунодефіцит, переважно його клітинної ланки. У людей зі збереженим імунним статусом збудник криптокока, потрапивши в легені, персистує там протягом місяців або років і лише за змінених умов (імуносупресія) починає розмножуватися та поширюватися в організмі, вражаючи різні тканини та органи. Непрямим доказом цього положення є висока захворюваність на криптококоз у хворих на СНІД.

Симптоми криптококозу

Симптоми криптококозу визначаються станом імунної системи інфікованої людини. Серед маніфестних форм розрізняють хронічний перебіг інфекції у практично здорових осіб (хронічний рецидивуючий менінгоенцефаліт) та гострий, часто фульмінантний перебіг у осіб з різними дефектами імунної системи.

Перебіг інфекції у імунокомпетентних осіб зазвичай латентний, симптоми криптококозу неспецифічні – головні болі, спочатку періодичні, а потім постійні, запаморочення, нудота, блювота, дратівливість, втома, втрата пам'яті, психічні розлади. Внаслідок підвищення внутрішньочерепного тиску виявляються застій диска зорового нерва та симптоми менінгізму. Через ураження черепних нервів може знижуватися гострота зору, з'являтися диплопія, нейроретиніт, ністагм, анізокарія, птоз, атрофія зорового нерва, параліч лицевого нерва. Температура може бути дещо підвищеною, але іноді спостерігається стійкий субфебрилітет; спостерігаються нічна пітливість, біль у грудях. У здорових осіб іноді можливі прояви з боку дихальних шляхів – легкий кашель, зрідка з мокротинням. У багатьох випадках захворювання самостійно ліквідується, виявляється переважно під час профілактичного рентгенологічного обстеження як залишкові явища в легенях. У людей без імунодефіциту можуть виникати ураження шкіри, якщо вони пошкоджені. Загалом, криптококова інфекція у людей з нормальним імунним статусом протікає доброякісно, закінчується одужанням і залишає залишкові зміни, особливо після менінгоенцефаліту.

Перебіг криптококозу у осіб з імуносупресією гострий. Найчастіше криптококоз починається з гострого менінгоенцефаліту з лихоманкою та швидко наростаючими ознаками дисфункції мозку: апатією, атаксією, порушенням свідомості, сонливістю, комою. Процес швидко набуває генералізованого характеру. У пацієнта швидко розвивається гіпотензія, ацидоз зі швидко наростаючим дисбалансом перфузійно-вентиляційних параметрів, що пов'язано з вторинним залученням до процесу легеневого інтерстицію. Іноді первинне ураження локалізується в легенях, і в цьому випадку процес починається з появи тупого, ниючого болю в грудях, кашлю з мокротинням та прожилками крові. Враховуючи, що процес залучає інтерстицій легеневої тканини, на перший план виходить швидко наростаюча дихальна недостатність (тахіпное, задуха, швидко наростаючий акроціаноз). Рентгенограми легеневого криптококозу виявляють ізольовані паренхіматозні інфільтрати, дуже характерна поява ізольованих інфільтратів у вигляді добре окреслених «монеток» у середній або нижній частках легені (2-7 см у діаметрі). Але можуть виявлятися й великі, неяскраві інфільтрати, що часто нагадують злоякісне ураження легень. Казеозні порожнини трапляються вкрай рідко та нехарактерно, але іноді виявляються дрібні вогнищеві поширені ураження легень, що нагадують міліарний туберкульоз. Водночас кальцифікація не характерна для криптококозу, а фіброз відсутній. У пацієнтів з генералізованою формою шкіра на обличчі, шиї, тулубі, кінцівках може бути уражена у вигляді дрібних папул, пустул, виразково-вегетативних вогнищ або виразкових дефектів, подібних до базаліоми шкіри. Лімфатичні вузли не збільшені. При дисемінованих ураженнях криптококи можуть впроваджуватися в кістки черепа, ребер, великих трубчастих кісток. У місці ураження виявляються набряк і болючість, можуть з'являтися так звані холодні абсцеси, як при туберкульозі кісток. Рентгенологічне дослідження, як правило, візуалізує деструктивні вогнищеві зміни. При дисемінованому криптококозі можливе ураження надниркових залоз, міокарда, печінки, нирок, передміхурової залози.

Перебіг інфекції у ВІЛ-інфікованих пацієнтів є унікальним. Криптококоз ЦНС становить від 60 до 90% усіх випадків криптококозу при ВІЛ. Ураження ЦНС розвивається у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на стадії СНІДу на тлі генералізованої форми криптококозу. Температурна реакція рідко перевищує 39 °C, основним симптомом є сильний, виснажливий головний біль. Швидко приєднуються симптоми криптококозу: нудота, блювання, судоми, гіперестезія (світлова, слухова, тактильна). Ознаки менінгіту можуть виявлятися або не виявлятися. Клінічна картина менінгіту подібна до клінічної картини бактеріального менінгіту. При криптококозі ЦНС процес охоплює менінгеальну оболонку, субарахноїдальний простір, периваскулярні ділянки, що типово для менінгоенцефаліту. Відмінною рисою криптококового менінгоенцефаліту є характерна картина спинномозкової рідини: вона злегка каламутна або кремового кольору і не має гнійного характеру; за наявності в ній великої кількості криптококів вона може набувати желеподібного характеру. В результаті всіх цих змін спинномозкової рідини порушується відтік спинномозкової рідини зі шлуночків у субарахноїдальний простір з розвитком оклюзійної гідроцефалії та епендиматиту. Локалізоване ураження ЦНС може мати вигляд чітко окресленої гранульоми, що нагадує гумму.

Криптококоз легень у пацієнтів з ВІЛ протікає зі втратою ваги, підвищенням температури, кашлем, іноді з відділенням мізерного мокротиння, задишкою, появою болю в грудях, спричиненого ураженням плеври. Рентгенологічно виявляються як поодинокі, так і дифузні інтерстиціальні інфільтрати з ураженням коренів легені та іноді наявністю плеврального випоту. У разі дисемінованого криптококозу легень розвивається гостра інтерстиціальна пневмонія з накопиченням криптококів в альвеолярному інтерстиції.

Ураження шкіри криптококом у пацієнтів з ВІЛ представлені пігментованими папулами, пустулами, виразково-некротичними вогнищами. Ураження шкіри бувають як локальними, так і дифузними.

У пацієнтів з ВІЛ часто спостерігається ураження нирок, причому процес протікає безсимптомно, але може протікати як пієлонефрит з медулярним некрозом нирок. Більше того, після первинного лікування передміхурова залоза може стати джерелом стійкої інфекції.

Діагностика криптококозу

Симптоми криптококозу настільки поліморфні, що диференціальну діагностику необхідно проводити залежно від локалізації ураження, і необхідно пам'ятати, що це захворювання може просто відображати імуносупресивний стан, спричинений основним захворюванням або несприятливими факторами, що призводять до імуносупресії, або ж воно може виступати маркером ВІЛ-інфекції. Криптококовий менінгіт диференціюють від туберкульозного менінгіту, вірусного менінгоенцефаліту, метастатичного процесу, менінгіту різного мікотичного походження, бактеріального менінгіту. Ураження легень змушують виключити пухлину легень, метастази злоякісних новоутворень, туберкульоз, саркому. Ураження шкіри при криптококозі, через їх непатогномонічний характер, вимагають виключення сифілісу, туберкульозу шкіри, базальноклітинного раку шкіри. Ураження кісток слід відрізняти від остеомієліту, періоститу бактеріального або туберкульозного походження.

Діагностика криптококозу базується на сукупності клінічних та лабораторних даних. Пацієнтам з ВІЛ-інфекцією, якщо розвивається менінгоенцефаліт та менінгіт, завжди показано обстеження на криптококоз, оскільки цей збудник є однією з основних причин ураження ЦНС у цих пацієнтів. Лабораторні діагностичні методи включають мікроскопічне дослідження препаратів спинномозкової рідини, мокротиння, гною, інших біологічних виділень та тканин організму, забарвлених чорнилом. Виявити антиген C. neoformans можливо за допомогою реакції латекс-аглютинації в тих самих біологічних середовищах.

Діагноз ставиться шляхом виявлення брунькуючих дріжджових клітин, оточених прозорою капсулою, при забарвленні тушшю. Діагноз можна підтвердити, отримавши чисту культуру та ідентифікувавши збудника, оскільки C. neoformans легко виділяється з крові хворих на СНІД.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лікування криптококозу

При розвитку криптококового менінгіту в осіб без ВІЛ-інфекції рекомендується амфотерицин В внутрішньовенно 0,7-1,0 мг/кг один раз на день у поєднанні з флуцитозином внутрішньовенно 25 мг/кг 4 рази на день протягом 2 тижнів, потім флуконазол перорально 0,4 г один раз на день протягом 10 тижнів, потім призначається підтримуюча терапія флуконазолом перорально протягом 6-12 місяців по 0,2-0,4 г один раз на день або інтраконазол перорально 0,2 г 2 рази на день або амфотерицин В внутрішньовенно 1 мг/кг 1-3 рази на тиждень. На тлі ВІЛ-інфекції призначають: амфотерицин В внутрішньовенно 0,7-1,0 мг/кг один раз на день у поєднанні з флуцитозином внутрішньовенно 25 мг/кг 4 рази на день - 3 тижні, потім флуконазол перорально призначають 0,4 г один раз на день - 10 тижнів, потім застосовується підтримуюче лікування криптококозу флуконазолом перорально 0,2 г один раз на день довічно. Легеневий криптококоз без ВІЛ-інфекції лікують флуконазолом перорально по 0,2-0,4 г один раз на день протягом 3-6 місяців. У разі легеневого криптококозу на тлі ВІЛ-інфекції показаний флуконазол перорально по 0,2-0,4 г один раз на день або ітраконазол перорально по 0,2 г 2 рази на день довічно.