Лейкопенія

Лейкопенія або нейтропенія – це синдром, при якому абсолютна кількість циркулюючих нейтрофілів у крові нижче 1,5x10 ⁹ /л. Крайнім проявом лейкопенії є агранулоцитоз – стан, при якому кількість гранулоцитів у крові нижче 0,5x10 ⁹ /л.

Синоніми: нейтропенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз.

Код МКХ-10

D70 лейкопенія, агранулоцитоз.

Епідеміологія лейкопенії

Поширеність лейкопенії та агранулоцитозу, індукованих хіміотерапією, визначається епідеміологією онкологічних та гематологічних захворювань. Тяжка хронічна лейкопенія зустрічається з частотою 1 на 100 000 населення, вроджена та ідіопатична лейкопенія - 1 на 200 000, циклічна лейкопенія - 1 на 1 мільйон населення. Лейкопенія є частим проявом апластичної анемії. У Європі щорічно виявляється 2 нових випадки цього захворювання на 1 мільйон населення, а в країнах Східної Азії та Африки - у 2-3 рази більше.

Захворюваність на медикаментозний агранулоцитоз, спричинений нехіміотерапевтичними препаратами, у Великій Британії становить 7 випадків на 1 мільйон населення щорічно, у Європі – 3,4-5,3 випадки, у США – від 2,4 до 15,4 на 1 мільйон осіб. Ризик розвитку медикаментозного агранулоцитозу зростає з віком: лише у 10% випадків він зустрічається у дітей та молоді, а більш ніж у половині випадків – у людей старше 60 років. У жінок це ускладнення розвивається у 2 рази частіше, ніж у чоловіків. Ванкоміцин-індукована нейтропенія спостерігається у 2% пацієнтів, які отримують препарат, у пацієнтів, які приймають антитиреоїдні препарати, – у 0,23% випадків, під час лікування клозапіном – у 1% випадків.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини лейкопенії

• При вроджених формах лейкопенії причиною захворювання є той чи інший генетичний дефект, що передається аутосомно-рецесивно або аутосомно-домінантно; також відзначаються спорадичні випадки захворювання.
• При онкологічних захворюваннях, включаючи онкогематологічні, причиною розвитку лейкопенії найчастіше є хіміотерапія та променева терапія (мієлотоксичний агранулоцитоз).
• Апластична анемія, мієлофіброз – набута аплазія кровотворення.
• Пригнічення нормального кровотворення пухлинними клітинами – пухлинні захворювання системи крові, метастази пухлини в кістковий мозок, НДР.
• Метаболічні порушення, зокрема дефіцит вітаміну B12, дефіцит фолієвої кислоти, дефіцит міді, квашіоркор, синдром накопичення глікогену 2b типу призводять до лейкопенії.
• Інфекції – важкий сепсис, вірусна інфекція (вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, ВІЛ, гепатит, парвовірус B19, вірус краснухи), грибкові та протозойні (лейшманіоз, гістоплазмоз, малярія) інфекції, туберкульоз, бруцельоз – викликають нейтропенію.
• Нехіміотерапевтичні препарати, що використовуються в клінічній практиці, включаючи інтенсивну терапію, викликають тяжку нейтропенію – агранулоцитоз.

Нехіміотерапевтичні препарати, що викликають агранулоцитоз

Клас препаратів	Підготовка
Важкі метали	Препарати, що містять миш'як, золото, ртуть, сечогінні засоби
Анальгетики НПЗЗ	Ацетилсаліцилова кислота парацетамол, диклофенак, індометацин ібупрофен, фенілбутазон, піроксикам, теноксикам, феназон
Антипсихотики, седативні засоби, антидепресанти	Хлордіазепоксид, клозапін, діазепам, галоперидол, іміпрамін, мепробамат, фенотіазин, рисперидон, тіаприд, барбітурати
Протисудомні засоби
Антитиреоїдні препарати	Тіамазолу калію перхлорат, похідні тіоурацилу
Антигістамінні препарати	Бромфенірамін, міансерин
Різні ЛС	Ацетазоламід, алопуринол, колхіцин, фамотидин, циметидин, ранітидин, метоклопрамід, леводопа, пероральні гіпоглікемічні засоби (глібенкламід), усі препарати ретиноєвої кислоти, тамоксифен, аміноглутетимід, флутамид, сульфасалазин, пеніциламін, глюкокортикоїди
Різні хімічні речовини та ліки	Фарба для волосся, інсектициди, гірчичний газ, DCT, лікарські трави
Ліки, що використовуються в кардіології	Каптоприл, флурбіпрофен, фуросемід, гідралазин, метилдопа, ніфедипін, феніндіон, прокаїнамід, пропафенон, пропранолол, спіронолактон, тіазидові діуретики, лізиноприл, тиклопідин, хінідин, етамбутол, тинідазол, гентаміцин, ізоніазид, лінкоміцин, метронідазол, нітрофурани, пеніцилін, рифампіцин, стрептоміцин, тіоацетазон, ванкоміцин, флуцитозин, дапсон, хлорохін, гідроксихлорохін, левамізол, мебендазол, піриметамін, хінін, ацикловір, зидовудин, тербінафін, сульфаніламіди (салазосульфапіридин тощо)

Ризик розвитку агранулоцитозу особливо високий при прийомі сульфасалазину, антитиреоїдних препаратів, тиклопідину, солей золота, пеніциламіну, дипіридону, метамізолу натрію, сульфаметоксазолу + триметоприму (бісептолу). Для деяких препаратів ризик агранулоцитозу пов'язаний з наявністю антигену гістосумісності. Агранулоцитоз, спричинений левамізолом, виникає у осіб з HLA-B27. У євреїв, які приймають клозапін, медикаментозний агранулоцитоз пов'язаний з гаплотипами HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, у європейців, які приймають клозапін, агранулоцитоз виникає з HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Важливе значення має також захворювання, на тлі якого розвивається агранулоцитоз. Ризик розвитку агранулоцитозу високий у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримують каптоприл, у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують пробенецид.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Як розвивається лейкопенія?

Лейкопенія може виникати через порушення вироблення, кровообігу або перерозподілу нейтрофілів. Нейтрофіли в організмі розподілені у трьох просторах – кістковому мозку, периферичній крові та тканинах. Нейтрофіли виробляються в кістковому мозку, залишаючи який, вони потрапляють у кров. У крові є два пули нейтрофілів – вільно циркулюючий та маргінальний, прикріплений до судинної стінки. Останні складають приблизно половину нейтрофілів у крові. Нейтрофіли залишають кровотік протягом 6-8 годин і проникають у тканини.

Під час хіміотерапії та променевої терапії гинуть молоді, активно проліферуючі клітини, тобто кістковомозковий пул, і розвивається мієлотоксичний агранулоцитоз. Кістковомозкове кровотворення також порушується при пухлинних ураженнях кісткового мозку, при яких кістковомозкове кровотворення витісняється та пригнічується пухлинними клітинами. При апластичній анемії спостерігається зменшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, а решта клітин є функціонально неповноцінними, не мають достатньої проліферативної здатності та підлягають апоптозу.

При сепсисі внутрішньосудинна стимуляція нейтрофілів активованим комплементом 5 (C5a) та ендотоксином викликає посилену міграцію нейтрофілів до судинного ендотелію та зменшення кількості циркулюючих нейтрофілів. При сепсисі також знижується експресія рецепторів G-CSF, а також порушується мієлоїдна диференціація.

При деяких вроджених формах лейкопенії, апластичної анемії, гострого лейкозу та мієлодиспластичного синдрому відбувається порушення роботи плюрипотентних мієлоїдних стовбурових клітин, що призводить до зниження продукції нейтрофілів.

Лейкопенія при паразитарних інфекціях зі спленомегалією (малярія, кала-азар) виникає в результаті посиленої секвестрації нейтрофілів у селезінці. При ВІЛ-інфекції інфікуються гемопоетичні клітини-попередники та стромальні клітини кісткового мозку, що призводить до зниження продукції нейтрофілів, розвитку аутоантитіл та посилення апоптозу зрілих лейкоцитів.

При вродженій лейкопенії спостерігається мутація в гені рецептора G-CSF, а також дефект інших молекул, відповідальних за передачу сигналу при дії G-CSF. В результаті G-CSF у фізіологічних дозах не стимулює гранулоцитопоез. Циклічна нейтропенія спричинена мутацією в гені, що кодує нейтрофільну еластазу, внаслідок чого порушується взаємодія між нейтрофільною еластазою, серпінами та іншими речовинами, що впливають на кровотворення.

Розвиток медикаментозного агранулоцитозу, не пов'язаного з хіміотерапією, може бути спричинений токсичними, імунними та алергічними механізмами.

Симптоми лейкопенії

Лейкопенія не має специфічних проявів і може протікати безсимптомно, її прояви зумовлені приєднанням інфекційних ускладнень, ризик розвитку яких залежить від глибини та тривалості лейкопенії. При кількості нейтрофілів нижче 0,1x10 ⁹ /л протягом першого тижня інфекція виявляється у 25% пацієнтів, а протягом 6 тижнів - у 100% пацієнтів. Важливим є темп розвитку лейкопенії - пацієнти, у яких кількість нейтрофілів швидко знизилася, більш схильні до інфекційних ускладнень, ніж пацієнти з тривалою нейтропенією (наприклад, хронічна нейтропенія, апластична анемія, циклічна нейтропенія тощо).

Поява лихоманки при лейкопенії є першою і часто єдиною ознакою інфекції. У 90% пацієнтів з нейтропенією лихоманка є проявом інфекції, у 10% вона виникає внаслідок неінфекційних процесів (реакція на ліки, пухлинна лихоманка тощо). У пацієнтів, які отримують глюкокортикоїдні гормони, інфекція може протікати без підвищення температури тіла. Майже у половини пацієнтів з лейкопенією спостерігається лихоманка з невстановленим джерелом інфекції. У 25% пацієнтів з лихоманкою та нейтропенією є мікробіологічно доведена інфекція, у більшості з них спостерігається бактеріємія. Ще у 25% пацієнтів інфекція діагностується клінічно, але її не можна підтвердити мікробіологічно. Інфікування пацієнтів з лейкопенією відбувається переважно за рахунок ендогенної флори, яка колонізувала вогнища інфекції.

Ізольовану лейкопенію слід відрізняти від нейтропенії при цитостатичному захворюванні, спричиненому хіміотерапією. Цитостатичне захворювання викликається загибеллю клітин, що діляться, кісткового мозку, шлунково-кишкового епітелію, кишечника та шкіри. Частим проявом цитостатичного захворювання є ураження печінки. Поряд з інфекційними ускладненнями виявляються анемія, тромбоцитопенія, геморагічний синдром, оральний синдром (набряк слизової оболонки рота, виразковий стоматит) та кишковий синдром (некротична ентеропатія або нейтропенічний ентероколіт). Некротична ентеропатія – це гострий запальний процес, спричинений загибеллю клітин кишкового епітелію, який проявляється метеоризмом, частим рідким стільцем та болем у животі. Ентеропатія призводить до транслокації мікробної флори з подальшим розвитком сепсису та септичного шоку. Розвитку септичного шоку в стані агранулоцитозу передує некротична ентеропатія у 46% пацієнтів.

Перебіг інфекційного процесу у хворих на лейкопенію має свої відмінні риси.

Швидкоплинність

Від перших ознак інфекції до розвитку тяжкого сепсису минає кілька годин. При септичному шоці в стані агранулоцитозу у третини пацієнтів лихоманка починає підвищуватися лише за добу до початку артеріальної гіпотензії. Вихід із септичного шоку у пацієнтів з гемобластозами в стані агранулоцитозу настає у 2 рази швидше, ніж у тій самій категорії пацієнтів без лейкопенії.

Особливості запального процесу в умовах лейкопенії

При інфекції м’яких тканин нагноєння відсутнє, місцеві прояви запалення (почервоніння, набряк, біль) можуть бути незначними, тоді як загальна інтоксикація виражена. Некротична ентеропатія часто призводить до періанального ураження та запалення, які виявляються у 12% пацієнтів при агранулоцитозі. Пневмонія в стані агранулоцитозу протікає без нейтрофільної інфільтрації легеневої тканини. У 18% випадків у перші 3 дні бактеріальної пневмонії зміни на рентгенограмах відсутні, її можна виявити лише за допомогою КТ. Перитоніт, що ускладнює перебіг некротичної ентеропатії, часто протікає стерто, без вираженого больового синдрому, перитонеальні симптоми можуть бути відсутніми.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Особливості патогенів

У стані агранулоцитозу, поряд із поширеними бактеріальними збудниками, інфекційні ускладнення можуть бути спричинені збудниками, які рідко зустрічаються у пацієнтів без лейкопенії. При тривалій лейкопенії може виникати спонтанний міоклостридіальний некроз, що проявляється м'язовим болем, набряком, фульмінантним сепсисом та септичним шоком. Діагноз встановлюється шляхом виявлення вільного газу в міжм'язовій тканині на рентгенівському знімку або ультразвуковому дослідженні, ідентифікації збудника в крові та уражених тканинах. Часто реєструються герпесвірусні ускладнення, спричинені вірусами простого герпесу, цитомегаловірусом та вірусом Епштейна-Барр. Висока частота мікотичних інфекцій, спричинених Candida spp та Aspergillus spp. У кожного десятого пацієнта з ГНН, що розвинулася при агранулоцитозі, причиною ураження легень є Pneumocystis carinii. У більш ніж половини пацієнтів з агранулоцитозом пневмонія, що призводить до ГНН, викликається одночасно кількома збудниками.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Класифікація лейкопенії

За тривалістю:

• Гостра лейкопенія – тривалість не перевищує 3 місяців.
• Хронічна лейкопенія – якщо її тривалість перевищує 3 місяці.

Існує чотири основні типи хронічної нейтропенії:

1. вроджені,
2. ідіопатичний,
3. аутоімунний,
4. циклічний.

За часом виникнення:

• Лейкопенія може бути вродженою (синдром Костмана, циклічна нейтропенія) або набутою протягом життя.

За ступенем тяжкості лейкопенії:

• Глибина зниження рівня нейтрофілів визначає ризик розвитку інфекційних ускладнень.

Класифікація лейкопенії за ступенем тяжкості

Абсолютна кількість нейтрофілів	Ступінь лейкопенії	Ризик інфекційних ускладнень
1-1,5x109 / л	Легко	Мінімум
0,5-1x109 / л	Помірний	Помірний
<0,5x109 / л	Тяжкий (агранулоцитоз)	Високий ризик

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Етіопатогенетична класифікація лейкопенії

Порушення утворення нейтрофілів у кістковому мозку

• спадкові захворювання (вроджена, циклічна лейкопенія),
• пухлинні захворювання,
• деякі ліки (ліки), радіація,
• дефіцит вітаміну B12 або фолієвої кислоти,
• апластична анемія.

Підвищене руйнування нейтрофілів

• аутоімунна лейкопенія,
• хіміотерапія,
• секвестрація нейтрофілів - в апараті штучного кровообігу, в апараті "штучної нирки" під час ГД,
• лейкопенія при вірусних інфекціях.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Діагностика лейкопенії

Для діагностики лейкопенії необхідно підрахувати абсолютну кількість нейтрофілів у крові; визначення лише кількості лейкоцитів недостатньо. При ряді захворювань абсолютна кількість нейтрофілів може бути різко знижена, тоді як кількість лейкоцитів у крові залишається нормальною або навіть підвищеною за рахунок, наприклад, лімфоцитів, бластних клітин тощо. Для цього потрібно розрахувати лейкоцитарну формулу, потім підсумувати відсоток усіх гранулоцитів і отримати суму поділити на 100, помноживши її на кількість лейкоцитів. Нейтропенія діагностується, коли кількість нейтрофілів нижче 1,5x10 ⁹ /л. Також необхідно підрахувати еритроцити та тромбоцити. Зв'язок лейкопенії з анемією, тромбоцитопенією вказує на можливе пухлинне захворювання системи крові. Діагноз підтверджується виявленням бластних клітин у периферичній крові або кістковому мозку.

Дослідження пункції кісткового мозку та трепанобіопсії дозволяє провести диференціальну діагностику та встановити механізм розвитку лейкопенії (порушення вироблення нейтрофілів у кістковому мозку, посилене руйнування в крові, виявлення атипових або бластних клітин тощо).

Якщо діагноз незрозумілий, необхідно додатково перевірити кров на наявність антинуклеарних антитіл, ревматоїдного фактора, антигранулоцитарних антитіл, провести печінкові проби (трансамінази, білірубін, маркери вірусного гепатиту тощо), а також дослідити рівень вітаміну В12 та фолатів.

Труднощі можуть виникнути при діагностиці медикаментозного агранулоцитозу, не пов'язаного з прийомом хіміотерапевтичних препаратів. Майже 2/3 пацієнтів приймають більше двох препаратів, тому завжди важко чітко визначити, який з них призвів до агранулоцитозу.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Критерії агранулоцитозу, індукованого нехіміотерапевтичними препаратами

• Кількість нейтрофілів <0,5x109 ^/ л з лихоманкою або без неї, клінічними ознаками інфекції та/або септичним шоком.
• Початок агранулоцитозу під час лікування або протягом 7 днів після першої дози препарату та повне відновлення гранулоцитопоезу (>1,5x109 ^/ л нейтрофілів у крові) не пізніше одного місяця після припинення прийому препарату.
• Критерії виключення: вроджена або імунна лейкопенія в анамнезі, нещодавно перенесене інфекційне захворювання (зокрема, вірусна інфекція), нещодавня хіміотерапія або променева терапія, імунотерапія, захворювання крові.
• При нецитотоксичному агранулоцитозі, індукованому лікарськими засобами, кількість тромбоцитів, кількість еритроцитів та рівень гемоглобіну зазвичай нормальні. Дослідження кісткового мозку може виключити інші можливі причини агранулоцитозу.
• При медикаментозно-індукованому агранулоцитозі кістковий мозок зазвичай має нормальну або помірно знижену загальну клітинність і відсутні мієлоїдні клітини-попередники.
• У деяких випадках спостерігається дефіцит зрілих мієлоїдних клітин при збереженні незрілих форм (до стадії мієлоцитів) – так званий «мієлоїдний блок», який може бути наслідком селективної взаємодії препарату/антитіла на зрілих клітинах або являти собою початкову стадію відновлення.
• Відсутність мієлоїдних попередників означає, що для відновлення кількості лейкоцитів у периферичній крові має пройти щонайменше 14 днів.
• На відміну від цього, при мієлоїдному блокаді відновлення кількості лейкоцитів можна очікувати протягом 2-7 днів.

Виникнення лихоманки у пацієнтів з агранулоцитозом є показанням до діагностичного пошуку інфекційного агента. Мікробіологічна діагностика визначає вибір адекватних схем антибактеріальної терапії. Інфекція у пацієнтів з агранулоцитозом часто є поліетіологічною, тому виявлення лише одного збудника не повинно зупиняти діагностичний пошук. Поряд з традиційними мікробіологічними дослідженнями, обстеження пацієнта з агранулоцитозом включає:

• виявлення грибкових антигенів (мананів, галактомананів) у крові, БАЛ, спинномозковій рідині,
• виявлення вірусу простого герпесу, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр, а також антитіл до них у сироватці крові, у клітинах крові, лаважній рідині та спинномозковій рідині.

Діагноз сепсису у цієї категорії пацієнтів часто є ймовірнісним. Достовірний діагноз сепсису ґрунтується на таких ознаках:

• клінічні прояви інфекції або виділення збудника,
• ССВР,
• виявлення лабораторних маркерів системного запалення.

Однак у 44% пацієнтів з агранулоцитозом розвивається лихоманка без встановленого джерела інфекції, і лише у 25% пацієнтів з лихоманкою та нейтропенією є мікробіологічно доведена інфекція. Один з критеріїв SIRS, нейтропенія, завжди присутній у цих пацієнтів. Розвиток лихоманки у пацієнта з агранулоцитозом, навіть за відсутності джерела інфекції, слід розглядати як можливий прояв сепсису. Такий лабораторний маркер запальної реакції, як прокальцитонін крові, може бути використаний для діагностики сепсису у пацієнтів з агранулоцитозом. Однак приєднання грибкових або вірусних інфекцій, які протікають з клінічною картиною тяжкого сепсису, може супроводжуватися нормальним або незначно підвищеним рівнем прокальцитоніну крові.

Найпоширенішим інфекційним ускладненням у пацієнтів з агранулоцитозом є пневмонія. Діагностика інфекційних уражень легень у пацієнтів з агранулоцитозом також повинна включати найімовірніші збудники.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Скринінг на лейкопенію

Підрахунок кількості лейкоцитів у крові, лейкоцитарна формула, абсолютна кількість гранулоцитів у крові.

Лікування лейкопенії

Пацієнта розміщують в окремій палаті (ізоляторі). Під час спілкування з пацієнтом персонал повинен ретельно дотримуватися асептичних та антисептичних заходів (носіння масок для обличчя, миття рук антисептиками тощо).

У більшості випадків лейкопенії та агранулоцитозу немає потреби в специфічному лікуванні. Основні профілактичні та терапевтичні заходи обмежуються запобіганням інфекції, лікуванням інфекційних ускладнень, що вже виникли, та основного захворювання, яке призвело до лейкопенії. Переливання цільної крові або еритроцитарної маси, лейкоцитарної суспензії та введення глюкокортикоїдних гормонів, що проводяться для лікування лейкопенії, слід вважати помилковими. Останні можуть бути використані лише як частина лікування основного захворювання, що призвело до розвитку лейкопенії, такого як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, деякі форми гострого лейкозу, аутоімунна лейкопенія тощо. Слід враховувати, що введення глюкокортикоїдів при агранулоцитозі різко підвищує ризик інфекційних ускладнень. Залежно від основного захворювання (наприклад, апластична анемія, синдром Фелті, аутоімунний агранулоцитоз) для лікування лейкопенії можуть бути використані спленектомія та імуносупресивна терапія (циклоспорин, циклофосфамід, азатіоприн, метотрексат тощо).

При дефіциті фолатів показані вітамін В12, вітамін В12, фолієва кислота в дозі до 1 мг/добу, лейковорин по 15 мг на добу. При медикаментозно-індукованому нехіміотерапевтичному агранулоцитозі необхідно припинити прийом препарату, який міг його спричинити.

Особливості лікування інфекційних ускладнень

Основним методом боротьби з ускладненнями, спричиненими нейтропенією, є проведення заходів, спрямованих на профілактику та лікування інфекції. Пацієнтів з агранулоцитозом у разі інфекційних ускладнень необхідно розміщувати в ізольованих палатах. У більшості випадків джерелом інфекції, переважно бактеріальної та грибкової етіології, є шлунково-кишковий тракт, тому при розвитку агранулоцитозу проводять дезінфекцію кишечника. Для цього використовують антибактеріальні препарати, чутливі до грамнегативної флори (ципрофлоксацин), триметоприм/сульфаметоксазол. Останній також активний проти пневмоцистної інфекції.

За відсутності бактеріальної інфекції антибіотики з профілактичною метою не призначають. При появі ознак інфекції негайно розпочинають емпіричну антибактеріальну терапію, яку потім можна модифікувати з урахуванням клінічно виявленого джерела інфекції та/або мікробіологічно підтверджених збудників. Затримка введення антибіотиків на тлі агранулоцитозу, особливо при грамнегативних інфекціях, значно підвищує смертність від сепсису та септичного шоку.

Лікування сепсису та септичного шоку проводиться за прийнятими правилами. При септичному шоці для проведення інвазивного моніторингу навіть за наявності тромбоцитопенії після переливання концентрату тромбоцитів катетеризують променеву або стегнову артерію, обов'язково – центральну вену. Для проведення інвазивного моніторингу у цих пацієнтів, незважаючи на лейкопенію, може бути використана катетеризація легеневої артерії за допомогою катетера Свана-Ганца, транспульмональна термодилюція за допомогою спеціального артеріального катетера.

У 16% пацієнтів, які померли від септичного шоку, масивні крововиливи в надниркові залози виявляються у стані агранулоцитозу; у переважної більшості пацієнтів, які отримували глюкокортикоїдні гормони на курсах хіміотерапії, при септичному шоці виявляється відносна надниркова недостатність. Отже, включення малих доз (250-300 мг на добу) гідрокортизону в терапію септичного шоку є патогенетично виправданим.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Особливості респіраторної терапії

Успіх респіраторної терапії при ГНН у пацієнтів з лейкопенією пов'язаний, перш за все, із застосуванням неінвазивної вентиляції легень. Вона дозволяє уникнути інтубації трахеї у третини пацієнтів, агранулоцитоз яких ускладнюється розвитком ГНН.

При інтубації трахеї та переведенні пацієнта на штучну вентиляцію легень рекомендується виконати ранню (у перші 3-4 дні) трахеостомію, що особливо важливо, якщо у пацієнта є супутній геморагічний синдром, зумовлений тромбоцитопенією.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Особливості харчової підтримки

Лейкопенія не є протипоказанням до ентерального харчування. Пацієнтам з агранулоцитозом призначають щадну дієту без консервів та надлишку клітковини. Як і у пацієнтів без лейкопенії, ентеральне харчування запобігає транслокації мікрофлори з кишечника, розвитку дисбактеріозу, підвищує захисні властивості слизової оболонки, зменшуючи ризик вторинних інфекційних ускладнень. Окрім загальноприйнятих показань для переведення пацієнтів на повне парентеральне харчування, у пацієнтів з агранулоцитозом його призначають при тяжкому мукозиті, некротичній ентеропатії, клостридіальному ентероколіті.

Важливим є питання доступу для ентерального харчування. У випадках тяжкого мукозиту та езофагіту, які часто виникають у пацієнтів з агранулоцитозом, ентеральне харчування може проводитися через назогастральний зонд, а у випадках супутнього гастропарезу, що виникає після курсів хіміотерапії, особливо із застосуванням вінкристину, метотрексату, а при сепсисі – через назоінтестинальний зонд. У випадках тривалого мукозиту та езофагіту методом вибору для ентерального харчування є гастростомія. У деяких випадках після курсів хіміотерапії (особливо з метотрексатом) мукозит, слиновиділення та зниження кашльового рефлексу настільки виражені, що трахеостомію проводять пацієнтам навіть без ознак дихальної недостатності для розділення дихальних шляхів та запобігання аспірації. Використання колонієстимулюючих факторів.

Тривалість та глибину лейкопенії можна зменшити за допомогою використання спинномозкової рідини (СМР), зокрема Г-КСФ. Ефективність та показання до застосування СМР варіюються залежно від причини агранулоцитозу та стану пацієнта.

В онкології показання до застосування ЦСФ для профілактики лейкопенії та у разі фебрильної лейкопенії залежать від стану пацієнта, віку, інтенсивності хіміотерапії, нозології та стадії основного захворювання.

При медикаментозному агранулоцитозі застосування ЦСФ може скоротити тривалість медикаментозного агранулоцитозу в середньому на 3-4 дні. Г-ЦСФ або гранулоцитарно-макрофагальний ЦСФ (ГМ-ЦСФ, філграстим, молграмостим) призначають у дозі 5 мкг/кг на добу, доки рівень гранулоцитів (лейкоцитів) не підвищиться вище 1,5-2x109/л. Однак Г-ЦСФ не може бути рекомендований для рутинного застосування при медикаментозному агранулоцитозі, оскільки поряд з даними, що підтверджують ефективність цього препарату, є також результати його незадовільного застосування при медикаментозному агранулоцитозі. Застосування трансфузій гранулоцитарного концентрату.

Тяжкість інфекційних ускладнень під час агранулоцитозу можна зменшити шляхом переливання гранулоцитарного концентрату. Гранулоцитарний концентрат, на відміну від лейкоцитарного концентрату та лейкоцитарної суспензії, отримують після спеціальної підготовки донорів. Донорам за 12 годин до забору гранулоцитів підшкірно вводять глюкокортикоїдні гормони (зазвичай 8 мг дексаметазону) та 5-10 мкг/кг Г-КСФ, після чого на спеціальних автоматичних фракціонерах крові проводять гранулоцитарний аферез. Такий режим дозволяє зібрати до (70-80)x10 ⁹ клітин від одного донора. У Росії відсутні законодавчі норми, що дозволяють введення донорам гормональних препаратів та КСФ. Дані щодо ефективності використання гранулоцитарних трансфузій для лікування сепсису у пацієнтів з агранулоцитозом суперечливі. Крім того, цей метод лікування має велику кількість побічних ефектів (ризик передачі вірусної інфекції, алоімунізація, легеневі ускладнення). Таким чином, переливання гранулоцитарних концентратів поки що не може бути рекомендовано для рутинного використання при лікуванні сепсису у пацієнтів з агранулоцитозом.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Як запобігти лейкопенії?

Профілактика лейкопенії, викликаної хіміотерапією, зазвичай не проводиться. У разі порушення функції нирок та/або печінки дози хіміотерапевтичних препаратів слід зменшити, оскільки можливе накопичення препаратів, що може призвести до тривалого, іноді незворотного агранулоцитозу. У певних категорій онкологічних та онкогематологічних пацієнтів під час хіміотерапії проводиться профілактичне введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) для запобігання лейкопенії та/або скорочення її тривалості.

Для запобігання агранулоцитозу, спричиненому нехіміотерапевтичними препаратами, необхідно враховувати дані анамнезу, вказівки на розвиток лейкопенії при призначенні ліків.

Прогноз лейкопенії

Смертність від ускладнень лейкопенії, що виникають під час лікування онкологічних захворювань, коливається від 4 до 30%. Смертність від медикаментозного нехіміотерапевтичного агранулоцитозу знизилася за останні десятиліття з 10-22% у 1990-х роках до 5-10% на даний момент. Це зниження відбулося завдяки кращому догляду за пацієнтами, адекватній антибактеріальній терапії інфекційних ускладнень, а в деяких випадках і використанню спинномозкової рідини. Вища смертність спостерігається при медикаментозному агранулоцитозі у людей похилого віку, а також у пацієнтів, у яких він розвинувся на тлі ниркової недостатності або ускладнився бактеріємією, септичним шоком.

Інформація для пацієнта

При підтвердженні наявності у пацієнта лейкопенії або агранулоцитозу лікар повинен повідомити пацієнта, що йому слід уникати недостатньо термічно обробленого м’яса, сирої води, вживати соки, молочні продукти лише у заводській упаковці та пастеризовані продукти. Заборонено вживати немиті сирі фрукти та овочі. Під час відвідування громадських місць пацієнт повинен носити маску для обличчя та уникати контакту з людьми, які страждають на респіраторні захворювання. При появі високої температури тіла слід негайно звернутися до медичного персоналу та, як правило, до екстреної госпіталізації.