Лікування порушення статевого розвитку

Лікування вродженої патології статевого розвитку складається з кількох аспектів. Головним питанням є встановлення цивільної статі пацієнта, адекватної його біологічним та функціональним даним, з урахуванням прогнозу можливості статевого життя.

У випадках недорозвиненості геніталій, що відповідають певній статі, відсутності або хірургічного видалення гонад, а також порушень росту необхідно проводити гормональну корекцію розвитку, формуючи фенотип, що наближається до норми, та забезпечуючи нормальний рівень статевих гормонів.

Хірургічна зміна статі передбачає формування зовнішніх статевих органів залежно від обраної статі (фемінізуюча або маскулінізуюча реконструкція), а також рішення щодо долі гонад (їх видалення, видалення з черевної порожнини або опускання яєчок у мошонку). При виборі чоловічої статі для пацієнтів з дисгенезією яєчок, з нашої точки зору, видалення рудиментарної матки не є необхідним, оскільки її наявність не викликає жодних ускладнень у майбутньому. Деяким пацієнткам із синдромом неповної маскулінізації та тестикулярною фемінізацією потрібне створення штучної піхви.

Вибір статі, як і у всіх випадках гермафродитизму, залежить від ступеня маскулінізації зовнішніх статевих органів та андрогенпродукуючої здатності яєчок. Через зниження чутливості тканин до андрогенів, замісна андрогенна терапія не завжди дає бажаний ефект. Хірургічна корекція в чоловічому напрямку полегшується тим, що яєчка найчастіше розташовані екстраабдомінально, тому немає потреби в лапаротомії. Біопсія обох яєчок необхідна не лише за онкологічними показаннями, але й для прогнозування їх функціональних можливостей.

Хірургічна корекція в жіночому напрямку ускладнюється функціональною неповноцінністю піхви: крім фемінізуючої пластики зовнішніх статевих органів та видалення яєчок, у більшості випадків необхідно проводити операцію зі створення штучної піхви. Роботи останніх років показали виправданість одномоментних коригувальних хірургічних заходів у дитячому віці. Використовуючи метод сигмоподібного кольпопоезу, вони довели його ефективність не лише з точки зору функціональних можливостей до статевого життя в майбутньому, але й величезне деонтологічне значення повної ранньої корекції.

Тактика щодо яєчок до статевого дозрівання єдина: якщо немає пухлинних змін, їх вентрофіксують. Під час статевого дозрівання яєчка можуть проявляти небажану андрогенну активність, що спричиняє огрубіння голосу, гірсутизм. Потім їх видаляють з-під шкіри живота, де вони були фіксовані.

Гормональна корекція при виборі жіночого напрямку розвитку є замісною, але відрізняється від такої при вродженій патології статевого розвитку зі збереженими похідними мюллерових похідних. Через відсутність матки менструальна функція є незамінною, тому немає потреби в циклічному введенні жіночих статевих гормонів; їх дають постійно, щодня протягом усього періоду, що відповідає фертильному віку. Цим досягається розвиток жіночих вторинних статевих ознак, доповнюючи хірургічну реабілітацію.

Гормональна терапія для пацієнтів жіночої статі

У разі агенезії або у випадках, коли жіноча стать обрана при яєчкових формах гермафродитизму, і яєчка доводиться видаляти за онкологічними показаннями або щоб уникнути небажаної андрогенізації, виникає потреба в терапії жіночими статевими гормонами. Це лікування має замісний характер (компенсує брак ендогенних естрогенів). Тому, починаючи з періоду статевого дозрівання, лікування продовжується протягом усього періоду, що відповідає репродуктивному віку. Метою терапії жіночими статевими гормонами є сприяння правильному формуванню жіночого фенотипу, розвитку жіночих вторинних статевих ознак та геніталій, а також запобігання прояву кастраційного синдрому. У пацієнток з відсутністю гонад вміст гонадотропінів різко зростає з періоду статевого дозрівання, що відображає стан перенапруження гіпоталамо-гіпофізарної системи. Доказом адекватності замісної терапії жіночими статевими гормонами є зниження рівня гонадотропінів у крові до норми.

У пацієнтів, які поступили на спостереження у препубертатному віці, лікування естрогенами рекомендується розпочинати не раніше періоду, що відповідає фізіологічному статевому дозріванню, враховуючи ріст дитини та ступінь відставання кісткового віку від фактичного. При високому зрості та різкому відставанні кісткового віку (що частіше спостерігається при «чистій» агенезії гонад та євнухоїдній формі синдрому неповної маскулінізації) терапію естрогенами слід розпочинати вже в 11-12 років. Це сприяє швидшому дозріванню скелета та запобігає розвитку субгігантизму та євнухоїдних пропорцій тіла. При низькому зрості («турнероїдні» форми) та незначному відставанні кісткового віку від фактичного лікування бажано розпочинати у 14-16 років, щоб закриття «зон росту» відбулося якомога пізніше.

Оскільки лікування є тривалим, бажано призначати пероральні препарати. Лише у випадках, коли їх застосування з якихось причин небажане (погана переносимість, низька ефективність), доводиться вдаватися до парентерального введення естрогенних препаратів пролонгованої дії (естрадіолу дипропіонат, естрадіолу бензоат тощо). Зазвичай під час естрогенної терапії намагаються імітувати поступове підвищення їх рівня в період статевого дозрівання. Лікування можна розпочати як одразу за циклічною (періодичною) схемою, так і спочатку безперервно, до появи індукованої менструації. Ми віддаємо перевагу безперервному типу початку естрогенної терапії, оскільки на цьому тлі зазвичай з'являються менструальноподібні кровотечі, що, на нашу думку, відображає власні гіпоталамічні цикли пацієнтки. «Адаптуючись» до виявлених циклів, подальше лікування можна проводити за циклічною схемою з 5-го по 26-й цикл. Природно, що поява індукованої менструації можлива лише у пацієнток зі збереженими мюллеровими похідними, тобто з агенезією гонад та синдромом дисгенезісу яєчок. У інших пацієнток немає потреби переходити на цей режим терапії.

Біогорманальне лікування естрогенами та гестагенами проводиться пізніше, коли розвиток естрогензалежних органів-мішеней (молочних залоз, зовнішніх та внутрішніх статевих органів) стає достатнім та імітуються природні двофазні цикли. Враховуючи психіку пацієнток, які змушені проходити лікування протягом багатьох років, схеми слід максимально спростити. Найкращий ефект досягається за допомогою замісної терапії біогормональними естроген-гестагенними препаратами, що широко використовуються у здорових жінок для контрацепції (інфекундин, бісекурин, нон-овлон тощо). Вміст естрогенів у них достатній для викликання індукованої менструації та подальшого розвитку вторинних статевих ознак. Гестагенний компонент запобігає патологічним проявам відносної гіперестрогенії (гіперпластичні процеси в ендометрії та молочних залозах).

Ми спостерігали хороший ефект від комбінації синтетичних естрогенів із введенням 12,5% розчину оксипрогестерону капронату, 1 мл внутрішньом'язово на 17-й день індукованого циклу. Переривання замісної терапії жіночими статевими гормонами у пацієнток з агенезією гонад та після кастрації ми вважаємо категорично протипоказаними: відміна гормональної терапії негайно призводить до підвищення гонадотропної активності гіпофіза за типом посткастраційного синдрому та сприяє розвитку характерних для нього ендокринно-обмінних та судинних порушень. Високий рівень гонадотропінів може стимулювати виникнення метастазів пухлин гонад. Водночас замісна терапія естрогенами при агенезії гонад та кастрації, на відміну від застосування цих гормонів при збережених яєчниках (наприклад, як контрацептиви або при клімактеричних розладах), не призводить до ризику розвитку раку ендометрію або раку молочної залози, оскільки дозування естрогенних препаратів не поєднуються з ендогенними естрогенами та не забезпечують високого насичення організму цими гормонами.

У разі недостатнього розвитку лобкового волосся в деяких випадках виправдане додаткове введення андрогенів, таких як метилтестостерон (5-10 мг сублінгвально протягом 3-4 місяців з 5-го по 26-й цикл, імітується препаратами естрогенів). При збереженій чутливості до андрогенів у цей період розвивається задовільний статевий оволосіння, хоча розвиток молочних залоз може бути пригнічений. Наші спостереження за цією групою тривають близько 30 років. Вона включає кілька сотень пацієнток з різними формами препубертатної відсутності яєчників та в посткастраційних станах.

Отримані результати дають підстави говорити про високу ефективність принципу замісної терапії обраними нами препаратами жіночих статевих гормонів. Як правило, досягається повна фемінізація фенотипу: усуваються вегетативні розлади, характерні для кастраційного синдрому; зникає комплекс неповноцінності, спричинений відсутністю статевого розвитку; пацієнтка може створити сім'ю.

Протипоказання до замісної терапії такими препаратами у цієї групи пацієнтів дуже обмежені: індивідуальна непереносимість та тяжкі захворювання печінки.

Після видалення гонад через гоноцитому, дисгерміному немає протипоказань до післяопераційної замісної терапії жіночими статевими гормонами. Навпаки, ці стани є підставою для посиленого лікування, оскільки пухлини гонад є гормонозалежними, а підвищена гонадотропна активність після кастрації небажана.

Ускладнення під час замісної гормональної терапії обмежувалися індивідуальною непереносимістю препарату, що вимагала його заміни або переходу на парентеральне введення естрогенів. Спостерігалися рідкісні явища відносної гіперестрогенізації (мастопатія, тривала менорагія). Як правило, додавання гестагенів усувало ці явища.

Гормональна терапія пацієнтів з чоловічою цивільною статтю. Якщо пацієнти з різними формами гермафродитизму обирають чоловічу стать, а розвиток чоловічих вторинних статевих ознак відбувається повільно або недостатньо, спостерігається відставання «кісткового віку» від фактичного, існує ризик розвитку євнухоїдизму та таких розладів, як синдром кастрації, є скарги на статеву слабкість, тоді необхідно вдатися до лікування андрогенними препаратами.

На відміну від пацієнток з дисгенезією гонад із жіночим фенотипом, яким потрібна постійна замісна терапія естрогенами через відсутність гонад, чоловіча стать зазвичай обирається у випадках, коли є підстави припускати наявність андрогенної активності власних гонад. Терапія у цих пацієнток полягає не лише у заміщенні. Іноді необхідно стимулювати функцію власних гонад гонадотропінами. Слід пам'ятати, що надмірно активна андрогенна терапія може спричинити небажане пригнічення ендогенної гонадотропної активності та, як наслідок, зниження функції вже дефектних яєчок. Тому краще обмежитися мінімальними для даного пацієнта дозами андрогенів, призначаючи їх періодичними курсами. У деяких випадках виправдане чергування лікування андрогенами та препаратами гонадотропінів. Згідно з літературними даними та нашими спостереженнями, хоріонічний гонадотропін не тільки стимулює клітини Лейдіга, але й підвищує чутливість тканин-мішеней до дії андрогенів. Однак високі дози гонадотропінів можуть сприяти розвитку гіалінозу сім'яних канальців.

Приблизні схеми гормональної терапії.

• Безперервна замісна терапія (для жіночого фенотипу):
  • а) синестрол 0,001 г (1 таблетка) на день протягом 3-6-12 місяців;
  • б) мікрофолін-форте 0,05 мг (1 таблетка) на день безперервно;
  • в) мікрофолін-форте 0,05 мг (1 таблетка) на день постійно, 12,5% розчин оксипрогестерону капронату 1 мл внутрішньом'язово кожні 10 днів протягом 3-6 місяців (якщо мастопатія виникає у пацієнток без похідних мюллерових структур).
• Циклічна замісна терапія (для жіночого фенотипу):
  • а) мікрофолін-форте 0,05 мг (1 таблетка) на день з 1-го по 20-й день кожного місяця або з 5-го по 26-й день циклу;
  • б) мікрофолін-форте 0,05 мг (1 таблетка) на день з 1-го по 15-й день кожного місяця або з 5-го по 20-й день циклу, прегнін 0,01 г (1 таблетка) 3 рази на день сублінгвально з 16-го по 21-й день або з 21-го по 26-й день циклу;
  • в) інфекундін (бісекурін, нон-овлон тощо), по 1 таблетці на день з 1-го по 21-й день кожного місяця або з 5-го по 26-й день циклу;
  • г) інфекундін (бісекурін, нон-овлон), 1 таблетка на день з 1-го по 21-е число кожного місяця або з 5-го по 26-й день циклу, 12,5% розчин оксипрогестерону капронату, 1 мл внутрішньом’язово на 16-й день введення інфекундину;
  • г) метилтестостерон по 0,005 г 1-2 рази на день з 1-го по 21-й або з 5-го по 26-й день циклу протягом 3-4 місяців під язик (для розвитку вторинного росту волосся).
• Андрогенізація (у чоловічому фенотипі):
  • а) метилтестостерон 0,005-0,01 г 2-3 рази на день сублінгвально протягом 1 місяця. Перерви між курсами - 2-4 тижні;
  • б) хоріонічний гонадотропін людини (хоріогонін) 500-1500 МО внутрішньом'язово 2-3 рази на тиждень, курсом 10-20 ін'єкцій, 2-3 курси на рік;
  • в) сустанон-250 (омнадрен-250) 1 мл внутрішньом’язово 1 раз на місяць, постійно (при тяжкій тестикулярній недостатності як замісна терапія);
  • г) 10% розчин тестенату, 1 мл внутрішньом’язово один раз на 10-15 днів безперервно (замісна терапія).

Медичний огляд пацієнтів з вродженою патологією статевого розвитку є необхідною умовою лікування. У препубертатному віці частота відвідувань лікаря може бути не більше одного разу на рік. Медичне спостереження має особливе значення в препубертатному та статевому віці, коли постає питання гормональної корекції фізичного та статевого розвитку. Починаючи з 7-8 років, необхідна щорічна рентгенографія кистей та зап'ясть для оцінки динаміки дозрівання скелета. Якщо кістковий вік значно відстає від фактичного віку, гормональну терапію слід розпочинати раніше. Динаміка кісткового віку має особливе значення у пацієнтів із затримкою росту, які отримують анаболічні або статеві препарати: при швидкому дозріванні скелета потрібне зниження дозування або припинення лікування. На тлі прийому статевих гормонів у період статевого дозрівання пацієнти повинні проходити обстеження не рідше 3-4 разів на рік, у постпубертатному та дорослому віці - 2-3 рази на рік.

Психологічне та сексологічне спостереження відіграє важливу роль у диспансерному спостереженні. Такі пацієнти мають труднощі зі зміною лікарів та спілкуванням з іншими спеціалістами. Для них особливо важливий конфіденційний контакт зі своїм постійним лікарем. Слід наголосити на необхідності суворого дотримання лікарської таємниці діагнозу: мимовільне його розголошення може призвести до серйозних ексцесів з боку пацієнтів, включаючи суїцидальні дії.

Амбулаторне спостереження має здійснювати ендокринолог за участю гінеколога, уролога та нейропсихіатра.

Прогноз для життя сприятливий, з точки зору соціальної адаптації визначається правильністю вибору статі (в інтерсексуальних умовах), адекватністю замісної та/або стимулюючої гормональної терапії, що забезпечує розвиток фенотипу, що відповідає обраній статі, можливість адаптації в суспільстві, нормального статевого життя та створення сім'ї. Прогноз щодо стимуляції фертильності у абсолютної більшості пацієнтів несприятливий. Пацієнти, які зберігають фертильність, є рідкісним винятком.

Працездатність пацієнтів з вродженою патологією статевого розвитку, безсумнівно, обмежена через абсолютну або відносну недостатність анаболічної дії статевих гормонів. При систематичному адекватному лікуванні вона покращується. Більш значні обмеження іноді спостерігаються при хромосомних захворюваннях, синдромах Шерешевського-Тернера та Клайнфельтера, "Тернероїдній" формі синдрому дисгенезісу яєчок. У деяких з цих пацієнтів спостерігаються вади не лише соматичного, а й психічного розвитку, що вимагає вибору спеціальності, що відповідає їхнім можливостям. Однак дисципліна, старанність та сумлінність, характерні для більшості цих пацієнтів, як правило, забезпечують їхню трудову адаптацію. Лише окремі пацієнти, через особливості свого психічного стану, потребують переведення на інвалідність.