Лікування шизофренії

Нейролептики є основним класом препаратів, що використовуються для лікування шизофренії. Вони поділяються на дві основні категорії: типові нейролептики та атипові нейролептики. Фармакологічні властивості, включаючи побічні ефекти, кожної з цих категорій препаратів обговорюються нижче.

Лікування шизофренії типовими нейролептиками

Більшості пацієнтів із шизофренією важко впроваджувати ефективні програми реабілітації без антипсихотичних препаратів. [ 1 ] Лікування шизофренії розпочалося в 1952 році з відкриттям антипсихотичних властивостей хлорпромазину (Delay and Deniker, 1952). Після того, як ефективність хлорпромазину була продемонстрована в багатоцентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні, почали з'являтися нові препарати для лікування шизофренії. Надзвичайно важливо розпочати медикаментозне лікування своєчасно, особливо протягом п'яти років після першого гострого епізоду, оскільки саме тоді відбувається більшість змін у мозку, пов'язаних із захворюванням. Ці засоби, що належать до типових (традиційних) нейролептиків, поділяються на п'ять груп.

Виділяють такі типові нейролептики:

• Фенотіазини
• Аліфатичні (наприклад, хлорпромазин)
• Піперазини (наприклад, лерфеназин, трифлуопереїн, флуфеназин)
• Піперидини (наприклад, тіоридазин)
• Бугерофенони (наприклад, галоперидол)
• Тіоксантени (наприклад, тіотіксен)
• Дибензоксазепіни (наприклад, локсапін)
• Дигідроіндолони (наприклад моліндон)

Механізм дії

Антипсихотичний ефект усіх нейролептиків, за винятком клозапіну, тісно корелює з їхньою здатністю блокувати дофамінові D2-рецептори. Дофамінові D2-рецептори локалізовані в базальних гангліях, прилеглому ядрі та лобовій корі, де вони відіграють провідну роль у регулюванні потоку інформації між корою головного мозку та таламусом. [ 2 ], [ 3 ] Таким чином, типові нейролептики можуть допомогти відновити гомеостаз цієї системи. Передбачається, що на клітинному рівні типові нейролептики діють, блокуючи деполяризацію нігростріатальних (група клітин А9) та мезолімбічних (група клітин А10) дофамінергічних нейронів. Однак терапевтичний ефект проявляється раніше, ніж відбувається блокада деполяризації, у зв'язку з чим передбачається, що цей фізіологічний ефект може запобігти розвитку толерантності до нейролептиків. Здатність дофаміноміметичних агентів, таких як амфетамін, метилфенідат, L-ДОФА, викликати параноїдний психоз, подібний до проявів шизофренії, є додатковим аргументом на користь припущення про ключову роль дофамінергічної системи в механізмі дії нейролептиків. Однак, враховуючи відсутність зв'язку між метаболізмом дофаміну та реакцією на нейролептики, а також резистентність низки пацієнтів до типових нейролептиків, можна зробити висновок, що дофамінергічна активність є лише одним із можливих факторів, що беруть участь у патогенезі шизофренії. [ 4 ]

Для зменшення позитивних симптомів шизофренії має бути задіяно щонайменше 60–65% D2-рецепторів. [ 5 ] Типові нейролептики також різною мірою діють на інші рецептори: серотонінові (5-HT1C та 5-HT2A), мускаринові, альфа- та бета-адренергічні рецептори, а також дофамінові D1-, D3- та D4-рецептори. Клозапін та нейролептики нового покоління мають вищу спорідненість до деяких із цих рецепторів, ніж до дофамінових D2-рецепторів.

Побічні ефекти типових нейролептиків

Типові нейролептики викликають широкий спектр побічних ефектів. Високопотужні нейролептики, такі як флуфеназин та галоперидол, частіше викликають екстрапірамідні ефекти, тоді як низькопотужні нейролептики, такі як хлорпромазин або тіоридазин, частіше викликають сонливість та ортостатичну гіпотензію.[ 6 ]

Спектр побічних ефектів для кожного препарату залежить від особливостей його фармакологічної дії. Так, нейролептики з сильнішим антихолінергічним ефектом частіше викликають порушення акомодації, запор, сухість у роті та затримку сечі. Седативний ефект більш характерний для препаратів з вираженим антигістамінним ефектом, а ортостатична гіпотензія – для препаратів, що блокують альфа1-адренергічні рецептори. Толерантність зазвичай розвивається до ефектів, пов'язаних з блокадою гістаміну та альфа1-адренергічних рецепторів. Блокада холінергічної, норадренергічної або дофамінергічної передачі нейролептиками може спричинити низку розладів у статевій сфері, включаючи аменорею або дисменорею, аноргазмію, порушення змащення, галакторею, набряк та болючість молочних залоз, зниження потенції. Побічні ефекти в статевій сфері пояснюються переважно холінергічними та адренергічними блокуючими властивостями цих препаратів, а також збільшенням секреції пролактину внаслідок блокади дофамінових рецепторів.

Найсерйозніші побічні ефекти пов'язані з впливом типових нейролептиків на рухові функції. Вони є найпоширенішою причиною припинення прийому препарату. Три основні побічні ефекти, пов'язані з впливом на рухову сферу, включають ранні екстрапірамідні розлади, пізню дискінезію та злоякісний нейролептичний синдром. [ 7 ]

Основні побічні ефекти

Центральна нервова система

• Порушення терморегуляції
• Екстрапірамідні розлади
• Злоякісний нейролептичний синдром
• Сонливість
• Епілептичні напади

Серцево-судинна система

• Зміни ЕКГ
• Ортостатична гіпотензія
• Тахікардія
• Тахікардія «Пірует»

Шкіра

• Алергічні реакції
• Підвищена чутливість шкіри до світла

Ендокринні залози

• Аменорея
• Галакторея
• Сексуальна дисфункція
• Збільшення ваги

Шлунково-кишковий тракт

• Холестатична жовтяниця
• Запор

Кровоносна система

• Агранулоцитоз
• Лейкопенія

Очі

• Розлад акомодації
• Пігментний ретиніт

Сечовидільна система

• Затримка сечі

Ранні екстрапірамідні синдроми

До ранніх екстрапірамідних синдромів належать паркінсонізм, дистонія та акатизія. [ 8 ] Вважається, що симптоми паркінсонізму (маскоподібне обличчя, акінезія, тремор спокою, ригідність) пов'язані з блокадою дофамінових D2-рецепторів у базальних гангліях. Ці симптоми виникають невдовзі після початку прийому нейролептика і, якщо їх не коригувати, можуть зберігатися протягом тривалого часу. Важливо відрізняти їх від зовні схожих негативних симптомів шизофренії, таких як емоційне відчуження, притуплення афекту та апатія. Для корекції паркінсонічних симптомів призначають антихолінергічний препарат (наприклад, бензотропін або тригексифенидил), зменшують дозу нейролептика або замінюють його препаратом нового покоління.

Гостра дистонічна реакція зазвичай проявляється раптовими скороченнями м'язів обличчя, шиї або тулуба, такими як кривошия, окулогірна криза або опістотонос. Як і паркінсонізм, гостра дистонічна реакція зазвичай виникає протягом перших днів лікування. Зазвичай вона добре реагує на внутрішньом'язові ін'єкції дифенгідраміну або бензотропіну. Пізня дистонія зазвичай вражає м'язи шиї та, на відміну від гострої дистонічної реакції, гірше реагує на антихолінергічні препарати.

Акатизія характеризується відчуттям внутрішнього неспокою та потребою рухатися (наприклад, ходити по ногах) і також зазвичай з'являється на ранніх стадіях лікування. Хоча акатизія може розвиватися разом з іншими екстрапірамідними розладами, вона часто виникає ізольовано. [ 9 ] Акатизія важко переноситься пацієнтами і може бути причиною агресивної поведінки або суїцидальних спроб.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Тардивна дискінезія

Тардивна дискінезія (ТД) проявляється мимовільними рухами, які можуть залучати будь-яку групу м'язів, але найчастіше м'язи язика та рота. Протягом перших 8 років лікування нейролептиками ТД виникає приблизно у 3-5% пацієнтів. Встановлено, що у 20-25% пацієнтів молодого та середнього віку, які отримують типові нейролептики, розвиваються принаймні легкі прояви ТД, і її поширеність ще вища у людей похилого віку. Тардивна дискінезія зазвичай є ускладненням тривалого застосування типових нейролептиків, а тривалість терапії є основним фактором ризику її розвитку. Однак описані випадки, коли прояви ТД виникали у пацієнтів, які не лікувалися від шизофренії. [ 22 ] ТД частіше розвивається у літніх жінок та пацієнтів з афективними розладами. Вважається, що ТД викликана збільшенням кількості дофамінових рецепторів у стріатумі, хоча ГАМКергічна та інші нейромедіаторні системи також можуть бути задіяні в її патогенезі. Тяжкість ПД варіюється, але в більшості випадків вона легка. У важких випадках хвороба Паркінсона може призвести до інвалідності пацієнта та часто є незворотною. [ 23 ]

Хоча для лікування хвороби Паркінсона було запропоновано низку засобів та методів, універсально ефективної терапії хвороби Паркінсона не існує. Вважається, що вітамін Е може мати помірний ефект при цьому стані. Найефективнішим заходом при хворобі Паркінсона є зниження дози нейролептика, але це не завжди можливо. Тому помірна або тяжка хвороба Паркінсона може служити показанням для переходу на клозапін або інший атиповий нейролептик. [ 24 ]

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) – це рідкісне ускладнення нейролептичної терапії, що загрожує життю. Він характеризується м’язовою ригідністю, гіпертермією, вегетативною дисфункцією та змінами психічного стану. ЗНС характеризується лейкоцитозом та підвищеною активністю креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові. [ 25 ] Цей стан може призвести до рабдоміолізу та гострої ниркової недостатності. Фактори ризику ЗНС включають інфекції, зневоднення, фізичне виснаження, дитячий або похилий вік та швидку зміну дози нейролептиків. Частота виникнення ЗНС становить від 0,2% до 3,2%. [ 26 ]

Патогенез цього синдрому незрозумілий, але передбачається, що він розвивається в результаті надмірної блокади дофамінових рецепторів та зниження активності дофамінергічної системи. ЗНС слід диференціювати від інсульту, фебрильної кататонії та злоякісної гіпертермії. [ 27 ]

Злоякісний нейролептичний синдром – це гострий невідкладний стан, що потребує негайної госпіталізації та замісної терапії рідиною. Будь-які нейролептики, що наразі призначаються пацієнту, слід припинити. Агоністи дофаміну (наприклад, бромокриптин), амантадин або міорелаксанти (наприклад, дантролен) можуть бути корисними в деяких випадках, але їхня ефективність систематично не вивчалася. Адекватна гідратація та симптоматична терапія є найважливішими в лікуванні ЗНС. Після зникнення епізоду ЗНС прийом нейролептиків не слід відновлювати протягом щонайменше двох тижнів. Згодом може бути призначений нейролептик низької дії або препарат нового покоління, який менш схильний до екстрапірамідних побічних ефектів. [ 28 ] Дозу щойно призначеного препарату слід збільшувати поступово, регулярно контролюючи життєво важливі показники, кількість лейкоцитів та рівень креатинфосфорної кисню (КФК) у крові.

Токсичність типових нейролептиків

Типові нейролептики рідко викликають ускладнення, що загрожують життю. Прояви передозування препаратами залежать головним чином від їх антиадренергічної та антихолінергічної дії. Оскільки нейролептики мають сильну протиблювотну дію, для виведення препарату з організму доцільно промивання шлунка, а не призначення блювотних засобів. Артеріальна гіпотензія, як правило, є наслідком блокади альфа1-адренергічних рецепторів, її слід коригувати введенням дофаміну та норадреналіну. У разі серцевої аритмії показаний лідокаїн. Передозування нейролептика з тривалою дією вимагає моніторингу серцевої діяльності протягом кількох днів. [ 29 ]

Лікування шизофренії клозапіном

Клозапін – це дибензодіазепін, вперше синтезований у 1959 році. Він з'явився на європейському фармацевтичному ринку в 1960-х роках і майже одразу був визнаний ефективнішим за типові нейролептики. Але в 1975 році у Фінляндії вісім пацієнтів померли через інфекційні ускладнення, спричинені агранулоцитозом, викликаним клозапіном.

В результаті застосування клозапіну було обмеженим, і його призначали лише окремим пацієнтам, для яких інші препарати були неефективними. Успішне застосування клозапіну в цій категорії пацієнтів спонукало до проведення багатоцентрового дослідження в Сполучених Штатах, щоб визначити, чи є клозапін ефективнішим за типові нейролептики у пацієнтів, резистентних до лікування. Після отримання позитивних результатів клозапін був схвалений для застосування в Сполучених Штатах FDA (Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами) у 1990 році. Препарат був схвалений для застосування у випадках резистентності позитивних симптомів до типових нейролептиків або їх непереносимості. Клозапін – єдиний препарат, перевага якого над типовими нейролептиками при резистентній до лікування шизофренії була твердо доведена. Крім того, він полегшує прояви ворожості та агресії, тардивної дискінезії та знижує ризик самогубства.

Механізм дії клозапіну

Клозапін модулює активність низки нейромедіаторних систем. Він є антагоністом дофамінових рецепторів D1 та D2. Однак, на відміну від типових нейролептиків, клозапін має найвищу спорідненість до ЕМ-рецепторів, а його спорідненість до D1-рецепторів вища, ніж до D2-рецепторів. Крім того, клозапін є потужним блокатором серотонінових рецепторів, його спорідненість до 5-HT2a-рецепторів вища, ніж до будь-якого типу дофамінових рецепторів. Клозапін також блокує серотонінові 5-HT2Ca-, 5-HT6- та 5-HT7-рецептори, альфа1- та альфа2-адренергічні рецептори, холінергічні рецептори (як нікотинові, так і мускаринові) та гістамінові (H1) рецептори. [ 30 ]

Клозапін відрізняється від типових нейролептиків низкою інших властивостей. У лабораторних тварин клозапін не викликає каталепсії, не блокує стереотипії, індуковані апоморфіном або амфетаміном, і не підвищує рівень пролактину в сироватці крові або чутливість дофамінових рецепторів. Крім того, клозапін блокує деполяризацію лише дофамінових нейронів A10, що узгоджується з даними, отриманими під час оцінки індукованого клозапіном збільшення експресії білка c-fos. Клозапін збільшує експресію c-fos (нового маркера клітинної активності) у прилеглому ядрі, вентральному стріатумі, передній поясній долі та медіальній префронтальній корі. На відміну від клозапіну, галоперидол активує експресію c-fos у структурах, іннервованих дофамінергічними нейронами, що належать до групи A9, таких як дорсальний стріатум. Але донині залишається незрозумілим, яким фармакологічним властивостям клозапін завдячує своєю високою антипсихотичною активністю.

Побічні ефекти клозапіну

Незважаючи на високу ефективність, клозапін застосовується економно через ризик деяких побічних ефектів, хоча в багатьох відношеннях цей препарат безпечніший за інші антипсихотики. Порівняно з типовими нейролептиками, клозапін дуже рідко викликає ранні або пізні екстрапірамідні ускладнення. Паркінсонізм або акатизія рідко виникають при застосуванні клозапіну, а випадки гострої дистонічної реакції взагалі не повідомлялися. Крім того, клозапін, здається, не викликає пізню дискінезію; хоча було зареєстровано кілька таких випадків, їхній зв'язок із застосуванням клозапіну залишається неясним. Більше того, було відзначено зв'язок між широким застосуванням препарату та зниженням частоти пізньої дискінезії. Клозапін також показав свою корисність у лікуванні пізньої дистонії та тяжкої акатизії. Через низький ризик злоякісного нейролептичного синдрому клозапін слід вважати препаратом вибору для пацієнтів, які раніше мали це ускладнення. [ 31 ]

Однак, при застосуванні клозапіну можливий ряд серйозних побічних ефектів, найнебезпечнішим з яких є агранулоцитоз, який виникає у 0,25-1,0% пацієнтів. Найчастіше він розвивається протягом перших 4-18 тижнів терапії, хоча описані випадки його виникнення більш ніж через рік після початку лікування. Агранулоцитоз може розвиватися швидко або поступово. Це ускладнення частіше зустрічається у літніх жінок та людей, які приймають інші препарати, що можуть пригнічувати кровотворення. Механізм агранулоцитозу невідомий, але передбачається, що він розвивається в результаті прямого токсичного впливу, імунної реакції або комбінованого токсично-імунного механізму. Існують непідтверджені дані про можливий зв'язок між гаплотипом HLA та підвищеним ризиком агранулоцитозу. [ 32 ] Крім того, передбачається, що метаболіт клозапіну норклозапін має токсичну дію на клітини кісткового мозку. Згідно з рекомендаціями, розробленими FDA, необхідний щотижневий моніторинг рівня лейкоцитів під час прийому препарату. Ризик агранулоцитозу найбільший протягом перших 6 місяців лікування, тому ці рекомендації можуть потребувати перегляду для тривалішого лікування. Пацієнтам не слід супутньо приймати препарати, що пригнічують функцію кісткового мозку, такі як карбамазепін. Якщо кількість лейкоцитів падає нижче 2000/мм3 ⁽ а кількість гранулоцитів нижче 1000/мм3 ⁾, прийом клозапіну слід негайно припинити, а пацієнта госпіталізувати в ізолятор (для запобігання інфекції). Під час госпіталізації кількість лейкоцитів слід вимірювати принаймні через день. Для посилення регенерації гранулоцитів можна використовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор філгастрим. Пацієнтам, у яких розвинувся агранулоцитоз, не слід повторно призначати клозапін. Немає даних, які б свідчили про підвищений ризик агранулоцитозу через вплив інших препаратів у пацієнтів з цим ускладненням лікування клозапіном.

Інші важливі побічні ефекти, які можуть виникнути при застосуванні клозапіну, включають сонливість, гіперсалівацію та збільшення ваги, яка зазвичай вже підвищена на момент призначення клозапіну через попередню антипсихотичну терапію. [ 33 ], [ 34 ] Інші побічні ефекти, які слід згадати, включають тахікардію, ортостатичну гіпотензію та епілептичні напади. Ризик генералізованих нападів при застосуванні клозапіну є відносно високим (до 10%); він також може викликати міоклонічні та атонічні пароксизми. Міоклонічні судоми часто передують розвитку генералізованого нападу. Ймовірність змін електроенцефалографії (ЕЕГ) та нападів залежить від дози. Ризик значно зростає при дозах клозапіну, що перевищують 600 мг/добу. Розвиток нападів не є протипоказанням для подальшого застосування клозапіну, але вимагає зниження дози до половини останньої дози без нападів. Крім того, слід враховувати застосування протиепілептичних препаратів, таких як вальпроєва кислота. Карбамазепін не слід застосовувати через ризик агранулоцитозу.

Токсичність клозапіну

Передозування клозапіну може спричинити пригнічення свідомості аж до розвитку коми, а також симптоми, пов'язані з холінолітичною дією (тахікардія, делірій), епілептичні напади, пригнічення дихання, екстрапірамідні розлади. Прийом дози, що перевищує 2500 мг, може призвести до смерті.

Висока ефективність клозапіну з низьким ризиком екстрапірамідних розладів спонукала до розробки нового покоління антипсихотичних препаратів. Ці препарати були наділені однією або кількома фармакологічними властивостями – характеристиками клозапіну – з метою отримання не менш ефективного засобу, при застосуванні якого ризик екстрапірамідних розладів та агранулоцитозу був би мінімізований. Хоча нові нейролептики перевершили клозапін за безпекою, на сьогоднішній день не вдалося створити препарат, який був би таким же ефективним, як клозапін (Conley, 1997). Клозапін та препарати нового покоління називають атиповими, враховуючи особливості їхньої фармакологічної дії та рідкість екстрапірамідних ускладнень. [ 35 ]

Прояви передозування клозапіну

• Тяжкі екстрапірамідні розлади (включаючи дистонію та виражену м'язову ригідність), сонливість
• Мідріаз, зниження глибоких сухожильних рефлексів
• Тахікардія (низькопотенційні нейролептики); артеріальна гіпотензія (блокада альфа-адренорецепторів за відсутності дії на бета-адренорецептори)
• ЕЕП дифузні повільні хвилі низької амплітуди; епілептичні напади (нейролептики низького потенціалу)
• Подовження інтервалу QT; атипова шлуночкова (torsades de pointes) тахікардія з вторинною блокадою провідності або фібриляцією шлуночків

Лікування шизофренії рисперидоном

Рисперидон використовується з 1994 року. Рисперидон є похідним бензізоксазолу з високою спорідненістю до 5-HT2a та дофамінових D2-рецепторів, і він блокує серотонінові рецептори більшою мірою, ніж дофамінові. Крім того, рисперидон ефективно блокує альфа1-адренергічні рецептори та гістамінові H1-рецептори, але менш активний проти альфа2-адренергічних рецепторів. Препарат не має значного впливу на дофамінові D1-рецептори та холінергічні рецептори. Як і типові нейролептики, рисперидон блокує деполяризацію дофамінових нейронів, що належать до груп A9 та A10, а у високих дозах викликає каталепсію та м'язову дистонію у експериментальних тварин. [ 36 ]

Ці фармакологічні властивості рисперидону відображаються в спектрі побічних ефектів. Ризик розвитку паркінсонізму залежить від дози – зазвичай симптоми паркінсонізму стають вираженими при дозі щонайменше 10 мг/добу. При лікуванні рисперидоном повідомлялося про випадки розвитку паркінсонізму та нервово-психічного синдрому (НМС), але відносний ризик розвитку паркінсонізму при застосуванні цього препарату (порівняно з типовими нейролептиками) чітко не встановлений. Інші побічні ефекти включають нудоту, блювання, збудження, тривогу, безсоння, сонливість, підвищення рівня пролактину в сироватці крові та збільшення ваги. Однак загалом рисперидон переноситься відносно добре. [ 37 ]

Передозування може спричинити сонливість, епілептичні напади, подовження інтервалу QT та розширення комплексу QRS, артеріальну гіпотензію та екстрапірамідні розлади. Описано летальні випадки, спричинені передозуванням рисперидоном. [ 38 ]

Лікування оланзапіном

Оланзапін використовується для лікування шизофренії з 1996 року. За спектром фармакологічної дії він дуже близький до клозапіну – оланзапін ефективно блокує дофамінові (як D1, так і D2), а також серотонінові (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) рецептори, альфа1-адренергічні рецептори, гістамінові (H1) та мускаринові (M1) рецептори. Однак, на відміну від клозапіну, він має відносно слабкий вплив на серотонінові рецептори, а також на альфа2-адренергічні рецептори та інші холінергічні рецептори. Як і клозапін, рисперидон та інші атипові нейролептики, оланзапін має вищу спорідненість до 5-HT2A рецепторів, ніж до дофамінових D2 рецепторів. Як і клозапін, він блокує деполяризацію дофамінергічних нейронів групи A10, але не групи A9. Каталепсія та дистонія у експериментальних тварин викликаються лише високими дозами препарату. [ 39 ]

Завдяки своїм фармакологічним властивостям, оланзапін, навіть при застосуванні у високих дозах, викликає екстрапірамідні побічні ефекти набагато рідше, ніж типові нейролептики. Крім того, оланзапін практично не впливає на рівень пролактину в крові та, очевидно, не викликає жодних побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, включаючи тахікардію. Однак, оланзапін може викликати сонливість, запаморочення, сухість у роті, запор та помірне збільшення ваги. [ 40 ]

Передозування може призвести до седації, токсичних антихолінергічних ефектів (включаючи тахікардію та делірій), епілептичних нападів, артеріальної гіпотензії та екстрапірамідних розладів. Наразі недостатньо даних для оцінки ризику смерті від передозування. [ 41 ]

Лікування кветіапіном

Кветіапін слабо блокує дофамінові D1- та D2-рецептори, а також серотонінові 5-HT2a- та 5-HT1c-рецептори, але його спорідненість до 5-HT2a-рецепторів вища, ніж до дофамінових D2-рецепторів. Крім того, він здатний блокувати альфа1- та альфа2-адренорецептори, але не проявляє антихолінергічних властивостей. Кветіапін не призводить до активації c-fos у дорсальному стріатумі та у терапевтичних дозах не викликає каталепсії та дистонії у експериментальних тварин. [ 42 ] Значні екстрапірамідні розлади, включаючи акатизію, при застосуванні кветіапіну не виникають. Однак він може викликати сонливість, головний біль, тимчасове підвищення печінкових трансаміназ та збільшення ваги. Кветіапін не викликає підвищення рівня пролактину в плазмі. [ 43 ], [ 44 ]

Лікування зипразидоном

Зіпразидон має унікальний профіль фармакологічної дії. Будучи потужним антагоністом 5-HT2a та дофамінових D2 рецепторів, зіпразидон також є активним інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Хоча зіпразидон блокує деполяризацію не лише дофамінергічних нейронів A9, але й A10, у експериментальних тварин у високих дозах він здатний викликати лише каталепсію. При застосуванні зіпразидону екстрапірамідних побічних ефектів не спостерігалося. [ 45 ]

Наразі існує низка нових антипсихотичних препаратів, що перебувають на ранній стадії розробки. Препарати наступного покоління можуть мати інший механізм дії (наприклад, вони можуть бути частковими агоністами гліцинової області комплексу NMDA-рецепторів) і можуть впливати на різні прояви шизофренії, включаючи негативні симптоми. [ 46 ], [ 47 ]

Лікування першого психотичного епізоду

Метааналіз 2010 року показав, що рівень рецидивів був нижчим у пацієнтів, які приймали антипсихотики другого покоління, ніж у тих, хто приймав антипсихотики першого покоління. Пацієнтам, які перенесли перший психотичний епізод або не отримували лікування більше 1 року, доцільно розпочати терапію антипсихотичним препаратом нового покоління. Наразі препаратами вибору є рисперидон, кветіапін та сертиндол. В оновленому дослідженні PORT (Patients' Outcomes Study Group) 2009 року було рекомендовано антипсихотичні препарати першого покоління в дозі, еквівалентній хлорпромазину 300–500 мг/добу для першого епізоду, та початкову дозу антипсихотичних препаратів другого покоління, що дорівнює половині нижньої межі діапазону доз, необхідного для пацієнтів з численними епізодами в анамнезі. Як суттєвий виняток, було зазначено, що дозу кветіапіну може знадобитися збільшити до 400–500 мг/добу. [ 48 ] Рисперидон рекомендується призначати в дозі 1-4 мг один раз на день (перед сном), з максимальною дозою 6 мг/добу. Лікування оланзапіном слід розпочинати з дози 10 мг один раз на день (перед сном), потім за потреби збільшувати до 20-25 мг/день протягом тижня. Сертиндол спочатку призначають у дозі 12 мг один раз на день, потім збільшують до 20-24 мг (усі дози приймаються одноразово перед сном). Лікування кветіапіном розпочинають з дози 75 мг, потім збільшують до 150-300 мг двічі на день (добова доза становить 300-600 мг/день). Виходячи з наявних результатів досліджень, оланзапін не рекомендується як препарат першої лінії для підлітків з діагнозом шизофренії через ризик збільшення ваги та діабету. [ 49 ]

Початковий етап лікування триває три тижні. За умови гарної відповіді на лікування та відсутності ускладнень, препарат продовжують приймати в ефективній дозі протягом 6-12 місяців. [ 50 ] На цьому етапі слід оцінити необхідність подальшої антипсихотичної терапії. Протягом цього часу діагноз може бути уточнений у нових випадках. При хронічній шизофренії, найімовірніше, знадобиться тривала підтримуюча терапія.

Якщо пацієнту раніше призначали типовий нейролептик, який був ефективним і добре переносився, то прийом цього препарату слід відновити. З типових нейролептиків найчастіше використовуються галоперидол (5-15 мг/добу) та флуфеназин (4-15 мг/добу); у зазначених дозах вони зазвичай не викликають серйозних побічних ефектів. Пацієнтам, яким раніше допомагали препарати зі слабшим антипсихотичним ефектом (наприклад, перфеназин або хлорпромазин), можна повторно призначити ті ж препарати. Через високий ризик екстрапірамідних побічних ефектів типові нейролептики наразі не вважаються препаратами першого вибору у пацієнтів з вперше діагностованою шизофренією. [ 51 ]

Алгоритми лікування не згадують електросудомну терапію (ЕСТ) під час першого епізоду. Однак її можна розглядати як варіант лікування, особливо у пацієнтів з ризиком заподіяння шкоди собі чи іншим. ЕСТ частіше використовується у пацієнтів з «психозом першого епізоду», що включає можливу психотичну манію, ніж у пацієнтів з першим епізодом шизофренії.[ 52 ]

Лікування збудження та безсоння

Пацієнти часто стають збудженими та вороже налаштованими одразу після госпіталізації. Збудження зазвичай можна зменшити, помістивши пацієнта в спокійне, контрольоване середовище. Крім того, для заспокоєння пацієнта можна призначити лоразепам (0,5-2 мг), який має анксіолітичну та снодійну дію. [ 53 ] Лоразепам зазвичай використовується протягом короткого часу, необхідного для нормалізації поведінки пацієнта. Більшість пацієнтів сприятливо реагують на спокійне та розмірене середовище; лоразепам потрібен лише протягом 1-2 днів. Якщо бензодіазепіни короткої дії протипоказані, для придушення збудження використовуються нейролептики у відносно високих дозах, такі як галоперидол (1-5 мг перорально або 1-2 мг внутрішньом'язово) або дроперидол (1-2 мг внутрішньом'язово). Ці препарати слід вважати резервними препаратами через можливість розвитку екстрапірамідних розладів, включаючи дистонію. Дроперидол слід призначати лише за наявності умов для екстреної корекції можливої серцево-судинної дисфункції, оскільки цей препарат, хоча й рідко, може спричинити колапс, що загрожує життю. Як і лоразепам, ці препарати призначаються протягом обмеженого періоду (перші 1-2 дні госпіталізації).

Другим ускладненням гострого психотичного епізоду, яке часто потребує корекції, є порушення сну. Препаратом вибору в цьому випадку також є бензодіазепіни (наприклад, лоразепам). Якщо вони протипоказані, то як снодійне можна використовувати дифенгідрамін або хлоралгідрат. Застосування снодійних також має бути обмеженим у часі, оскільки нормалізація сну зазвичай відбувається протягом 1-2 тижнів після початку гострого психотичного епізоду. [ 54 ], [ 55 ]

Лікування екстрапірамідних розладів

Екстрапірамідні розлади є одними з найсерйозніших ускладнень нейролептичної терапії. Вони можуть бути представлені симптомами паркінсонізму, акатизії та дистонії, які виникають швидко або поступово. [ 56 ] При використанні нейролептиків нового покоління ймовірність розвитку медикаментозного паркінсонізму зводиться до мінімуму. Однак лише клозапін, будучи ефективним антипсихотичним препаратом, майже ніколи не викликає паркінсонізму. Тим не менш, через ризик агранулоцитозу, не рекомендується використовувати його як препарат першого вибору. Інші атипові нейролептики (рисперидон, оланзапін, сертиндол та кветіапін), хоча й викликають екстрапірамідні розлади рідше, ніж типові нейролептики, все ж можуть викликати паркінсонізм, особливо у високих дозах. Тому при використанні цих препаратів важливо не перевищувати зазвичай рекомендовані дози та регулярно контролювати стан пацієнтів.

Однією з найважливіших переваг атипових нейролептиків є те, що симптоми медикаментозного паркінсонізму можна усунути, зменшивши дозу препарату, не жертвуючи антипсихотичним ефектом. [ 57 ] Якщо наростаючі симптоми паркінсонізму значно обмежують життя пацієнта, то для їх корекції слід призначати швидкодіючі протипаркінсонічні препарати, такі як дифенгідрамін або бензотропін. Їх застосування також знижує ймовірність розвитку гострої дистонічної реакції. Однак основним методом корекції симптомів паркінсонізму у пацієнта, який приймає атиповий нейролептик, є зниження дози препарату, а протипаркінсонічний препарат призначається лише протягом обмеженого часу. [ 58 ]

Паркінсонізм, що розвивається на тлі прийому типових нейролептиків, зазвичай є більш вираженим та стійким. Основним методом його корекції також є зниження дози нейролептика, що в більшості випадків приносить бажаний ефект. Протипаркінсонічний препарат може бути корисним, але, якщо можливо, його слід використовувати лише в гострих ситуаціях. Якщо паркінсонізм або інший екстрапірамідний побічний ефект розвинувся під час тривалого прийому типового нейролептика і не зменшується при зменшенні його дози, то слід прийняти атиповий нейролептик. [ 59 ] Якщо під час прийому атипового нейролептика розвинувся стійкий паркінсонізм, то слід прийняти інший препарат з тієї ж групи. Якщо ці заходи неефективні, можна призначити клозапін.

Лікування акатизії

Акатизія може поєднуватися з іншими екстрапірамідними синдромами. Акатизія викликається як атиповими, так і типовими нейролептиками. Це ускладнення коригується зниженням дози нейролептика та додатковим призначенням бета-блокаторів. У деяких випадках необхідно змінити препарат на нейролептик іншого класу. Клозапін може зменшити акатизію, стійку до інших методів лікування.

• Рекомендація (рівень D). Щоб зменшити ризик розвитку гострої акатизії, клініцистам слід уникати швидкого збільшення дози антипсихотичних препаратів.
• Рекомендація (рівень D) Клініцистам слід розглянути питання про зниження дози у пацієнтів зі стійкою акатизією, які отримують стабільну дозу антипсихотичних препаратів, враховуючи потенційний ризик клінічного погіршення психічного розладу.
• Рекомендація (рівень D). Розглядаючи ризики та переваги використання комбінованих антипсихотичних препаратів у пацієнта, клініцисти повинні враховувати підвищений ризик акатизії та відсутність доказів клінічної ефективності цієї стратегії.
• Рекомендація: (Рівень D) Якщо призначається поліпрагмазія антипсихотиками та спостерігається стійка, клінічно значуща акатизія, клініцисти повинні спробувати досягти моноантипсихотичної терапії шляхом поступового зниження дози та припинення одного з антипсихотиків або переходу на інший антипсихотик, якщо цього можна досягти без клінічного погіршення.[ 60 ]

Підтримуюче лікування шизофренії

Більшість сучасних рекомендацій щодо першого епізоду психозу рекомендують продовжувати прийом антипсихотичних препаратів протягом певного періоду часу після ремісії першого епізоду психозу, щоб запобігти рецидиву, наприклад, Австралійські клінічні рекомендації щодо раннього психозу зазначають, що антипсихотичне лікування можна продовжувати протягом 12 місяців або довше, а рекомендації Національного інституту охорони здоров'я та досконалості медичної допомоги «Психоз та шизофренія у дорослих: лікування та ведення пацієнтів» зазначають: «Повідомте пацієнта про високий ризик рецидиву, якщо він припинить приймати ліки протягом наступних 1–2 років». [ 61 ] Після зникнення симптомів та стабілізації стану пацієнта призначається довгострокова підтримуюча терапія для запобігання погіршенню симптомів або рецидиву. Лікування на цьому етапі зазвичай проводиться амбулаторно, тому важливо мінімізувати побічні ефекти та забезпечити дотримання рекомендацій щодо лікування. Якість життя та економічна ефективність мають особливе значення на цьому етапі лікування. Досягнення цих цілей можливе лише за умови ефективної психосоціальної реабілітації в поєднанні з фармакотерапією. [ 62 ]

Тривала антипсихотична терапія вже давно визнана найоптимальнішим підходом до лікування більшості пацієнтів із шизофренією. Контрольовані дослідження показують, що загострення виникають утричі рідше при застосуванні нейролептиків, ніж плацебо. Високі дози нейролептиків (еквівалентні 600-1200 мг хлорпромазину) використовувалися для підтримуючої терапії протягом багатьох років. На тлі такого підходу частота рецидивів та повторних госпіталізацій у 1960-80-х роках зменшилася, але залишалася досить значною. Робилися спроби підвищити ефективність лікування шляхом призначення дуже високих доз. Однак контрольовані дослідження не показали переваг цієї тактики. Крім того, при призначенні високих доз збільшувалася частота пізньої дискінезії, а готовність пацієнтів до співпраці (комплаєнс) знижувалася. [ 63 ]

Для покращення дотримання режиму лікування були введені депо-форми флуфеназину та галоперидолу тривалої дії, в яких активна речовина була зв'язана з ліпідним деканоатом. Форми вводяться внутрішньом'язово. Одноразова ін'єкція забезпечує стабільний рівень препарату в крові протягом 4 тижнів. У клінічних випробуваннях депо-форми забезпечували вищий рівень запобігання рецидивам, ніж пероральні препарати (Davis et al., 1993). Як наслідок, багато експертів вважають, що депо-форми недостатньо використовуються в Сполучених Штатах. [ 64 ]

Встановлено, що якщо доза нейролептика перевищує значення, еквівалентне 375 мг хлорпромазину, ефективність підтримуючої терапії не підвищується. Водночас, приблизно у половини пацієнтів мінімальна ефективна доза еквівалентна приблизно 50-150 мг хлорпромазину. Згідно із сучасними рекомендаціями, стандартна підтримуюча доза повинна бути еквівалентна 300-600 мг хлорпромазину.

Протягом останнього десятиліття було випробувано різні методи зміни співвідношення ризику та ефективності підтримуючої терапії у більш сприятливий бік. Виявилося, що при значному зменшенні підтримуючої дози можна зменшити ризик побічних ефектів, підвищити комплаєнс і водночас зберегти терапевтичний ефект за більшістю параметрів. Результати цих досліджень викликали широкий інтерес і призвели до змін у лікувальній практиці. При тривалому застосуванні нейролептика в дозі 10% від стандарту частота загострень збільшувалася, але ступінь соціальної адаптації пацієнта був вищим, а ризик побічних ефектів нижчим. При призначенні дози 20% від стандарту частота загострень також була вищою, але вони були менш вираженими. Більше того, ці загострення можна було лікувати амбулаторно, додатково призначаючи пероральний прийом препарату. При цьому зменшувалися інші прояви захворювання, включаючи негативні симптоми.

Подібні результати були отримані, коли пацієнти не отримували підтримуючої терапії, а інтенсивну антипсихотичну терапію розпочинали лише при перших симптомах рецидиву. Однак ця схема виявилася більш обтяжливою як для пацієнтів, так і для психіатрів, і її результати загалом були не такими переконливими, як при низькодозовій підтримуючій терапії. Одне дослідження, яке безпосередньо порівнювало ефективність стандартної та низькодозової підтримуючої терапії з терапією, що призначалася лише при появі симптомів, показало, що при постійному застосуванні низької дози загальна доза препарату (протягом періоду дослідження) була нижчою, а частота рецидивів психотичних симптомів була нижчою, ніж при лікуванні лише загострень. Однак обидві ці схеми зменшили вплив антипсихотиків на пацієнта та тяжкість негативних симптомів порівняно з підтримуючою терапією у стандартних дозах. Однак до кінця дворічного періоду дослідження частота рецидивів у групах альтернативного лікування була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію у стандартних дозах, але суттєвих відмінностей у тяжкості психотичних симптомів не було.

Надані дані дозволяють нам сформулювати наступні рекомендації.

1. Для більшості пацієнтів оптимальною є тривала підтримуюча терапія постійними дозами нейролептиків.
2. Дози типових нейролептиків повинні бути значно нижчими, ніж ті, що використовувалися раніше (600-1000 мг хлорпромазину). Наразі зазвичай використовують дози 200-400 мг, а у багатьох пацієнтів ефективними є дози 150-300 мг (в еквіваленті хлорпромазину).
3. Депо-препарати покращують комплаєнс пацієнтів, які погоджуються на цей вид лікування. Найбільший досвід низькодозової підтримуючої терапії отримано з використанням депо-препаратів. За можливості регулярного спостереження за пацієнтами призначають 12,5 мг флуфеназину деканоату один раз на 2-3 тижні, а галоперидолу деканоату – 25-50 мг – один раз на 4 тижні, респеридон (конста) – 25-75 мг – один раз на 2 тижні. Ці дози забезпечують необхідний ефект у більшості пацієнтів. У разі періодичного загострення психозу може бути призначений додатковий нейролептик перорально протягом кількох тижнів.
4. У пацієнтів, які відмовляються від тривалого застосування нейролептиків, а також у разі тривалої ремісії після одноразового психотичного епізоду, терапію проводять лише під час загострення.
5. Стійкі побічні ефекти є показанням для зниження дози.
6. Поява перших симптомів пізньої дискінезії є показанням до припинення підтримуючої терапії (з відновленням прийому нейролептиків лише у разі загострення психозу), значного зниження дози нейролептика або його заміни клозапіном.

Ці рекомендації можуть бути переглянуті після отримання результатів досліджень підтримуючої терапії нейролептиками нового покоління. Вже є інформація про вищу ефективність клозапіну у запобіганні загостренням у хронічних пацієнтів, резистентних до типових нейролептиків. Відносний ризик екстрапірамідних побічних ефектів дозволяє очікувати, що пацієнти краще дотримуватимуться рекомендацій лікаря, і це підвищить ефективність лікування. Однак, щодо нейролептиків нового покоління, досі незрозуміло, чи дозволяє зниження їх дози оптимізувати співвідношення ризику та ефективності. З іншого боку, важливо порівнювати результати підтримуючої терапії атиповими нейролептиками та низькими дозами типових нейролептиків. Лікування рисперидоном у дозі 4 мг/добу матиме безсумнівні переваги перед призначенням галоперидолу в дозі 15-20 мг/добу. Але залишається незрозумілим, чи збереглися б ці переваги, якби порівняння проводилося з галоперидолом у дозі 4-6 мг/добу або флуфеназину деканоатом у дозі 12,5 мг один раз на три тижні. Вибір препарату, безсумнівно, також передбачає співвідношення вартості та ефективності.

Резистентність до лікування при шизофренії

Резистентна до лікування шизофренія, тобто збереження позитивних симптомів, незважаючи на ≥2 дослідження адекватної дози та тривалості прийому антипсихотичних препаратів із документованим дотриманням режиму лікування, є серйозною клінічною проблемою з гетерогенними проявами. Часткова або неадекватна відповідь на лікування є однією з найскладніших проблем у фармакотерапії шизофренії. У минулому резистентність до лікування долали шляхом зміни дози препарату або призначенням додаткових засобів, таких як літій, протисудомні препарати або бензодіазепіни. З появою клозапіну нейролептики нового покоління стали ширше використовуватися в лікуванні таких пацієнтів. Це пов'язано з тим, що атипові нейролептики є більш ефективними або викликають значно менше побічних ефектів, ніж традиційні препарати.

Резистентність до лікування розуміється як збереження психотичних симптомів (спотворене сприйняття реальності та дезорганізована поведінка) та пов'язаних з ними розладів, незважаючи на адекватну фармакотерапію. [ 65 ]

Типові нейролептики

Типові нейролептики вже давно є препаратами вибору для лікування шизофренії. Вони вважаються еквівалентними за ефективністю. Лише одне з понад 100 порівняльних досліджень виявило відмінності в ефективності. У контрольованих дослідженнях менше 5% пацієнтів, стійких до одного з типових нейролептиків, змогли досягти успіху, замінивши його іншим традиційним препаратом. Вибір препарату керувався головним чином бажанням зменшити ризик побічних ефектів та мати можливість варіювати дозу. Високопотужні препарати, такі як галоперидол та флуфеназин, частіше викликають екстрапірамідні побічні ефекти, але рідше викликають сонливість та ортостатичну гіпотензію, ніж низькопотужні препарати, такі як хлорпромазин та тіоридазин. Галоперидол та флуфеназин є єдиними нейролептиками, доступними у вигляді депо-препаратів для парентерального введення. Вони покращують дотримання режиму лікування та іноді досягають більш вираженого ефекту. [ 66 ]

Вибір нейролептика для конкретного пацієнта залежить від ефективності та переносимості препаратів, які були йому/їй призначені раніше. За відсутності клінічного покращення після трьох тижнів лікування необхідно перевірити, чи дотримується пацієнт призначеного режиму лікування, вимірявши рівень препарату в крові. Якщо пацієнт сумлінно приймає препарат, то за відсутності помітного покращення після 4-8 тижнів необхідно розглянути можливість зміни препарату.

Атипові антипсихотичні засоби

Коли типові нейролептики неефективні, препаратами вибору стають атипові нейролептики. З цієї групи найчастіше використовуються чотири препарати: клозапін, рисперидон, оланзапін та кветіапін. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Клозапін

Його рекомендують використовувати, коли типові нейролептики не досягають бажаного ефекту через низьку ефективність препарату або серйозні побічні ефекти. Клозапін залишається єдиним препаратом, здатність якого долати резистентність до лікування шизофренії, встановлену відповідно до суворих критеріїв, вважається доведеною.

Незважаючи на значну клінічну ефективність клозапіну, його застосування не покращує соціальну адаптацію та не зменшує витрати на лікування у всіх пацієнтів, особливо в перший рік терапії. Частково це можна пояснити тим, що клозапін зазвичай призначають пацієнтам, які важко піддаються лікуванню та тривалий час перебувають у психіатричних лікарнях. Крім того, його використовує обмежена кількість психіатрів, які звикли з ним працювати. Інші дослідження показують, що тривале лікування клозапіном є економічно ефективним.

Оптимальною стратегією застосування клозапіну є поступове збільшення дози. Ефекту можна очікувати при дозі 200-600 мг/добу. Тільки за умови гарної переносимості препарату дозу можна збільшити вище 600 мг/добу. Не рекомендується збільшувати дозу клозапіну, якщо з'являються міоклонічні посмикування, які можуть служити провісниками епілептичних нападів. У пацієнтів, які реагують на клозапін, покращення зазвичай настає протягом 8 тижнів після досягнення оптимальної дози.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Рисперидон

Рисперидон ефективно пригнічує позитивні симптоми шизофренії. Крім того, при призначенні препарату в дозі до 6 мг/добу ризик розвитку екстрапірамідних розладів не вищий, ніж при плацебо. Однак при дозі 10 мг/добу і вище препарат викликає екстрапірамідні розлади, і цей побічний ефект залежить від дози. Таким чином, низькі та високі дози рисперидону можуть мати різні клінічні ефекти. Немає доказів того, що високі дози рисперидону (8 мг/добу і вище) є більш ефективними, тому для більшості пацієнтів оптимальною вважається доза від 2 до 6 мг/добу.

Хоча є докази того, що рисперидон ефективніший за галоперидол, залишається питання, чи він перевершує звичайні антипсихотичні препарати при резистентній до лікування шизофренії, визначеній відповідно до чітких критеріїв. Хоча були повідомлення про випадки покращення стану рисперидону у пацієнтів, які раніше не були резистентні до лікування, ці дослідження були відкритими або ретроспективними та не контрольованими.

Одне таке дослідження показало, що рисперидон був таким же ефективним, як і клозапін, у лікуванні хронічного болю. Однак у дослідженні не проводилася стратифікація пацієнтів на основі їхньої резистентності до терапії, і дослідження не було достатньо великим, щоб належним чином порівняти ефективність двох препаратів.

Загальновідомо, що рисперидон неефективний у пацієнтів, резистентних до клозапіну. Однак є повідомлення про його здатність покращувати якість життя та скорочувати тривалість госпіталізації у пацієнтів, резистентних до лікування. Оскільки рисперидон значно безпечніший за клозапін і краще переноситься, ніж типові антипсихотичні препарати, рисперидон рекомендується пацієнтам, резистентним до лікування, перед переходом на клозапін.

Оланзапін

За своєю фармакологічною дією він подібний до клозапіну та ефективний при шизофренії, що піддається лікуванню нейролептиками. Він викликає екстрапірамідні розлади рідше, ніж типові нейролептики, а акатизія виникає з такою ж частотою під час лікування препаратом, як і при застосуванні плацебо. У відкритому клінічному дослідженні оланзапін був ефективним у деяких пацієнтів, які мали значну резистентність до антипсихотичної терапії. Однак цей результат не вдалося підтвердити в подвійному сліпому дослідженні; було відзначено лише зниження тривожності та депресії. У найефективнішій дозі (15-25 мг/добу) оланзапін переноситься значно краще, ніж хлорпромазин. Оланзапін можна призначати пацієнтам, резистентним до типових нейролептиків, але малоймовірно, що він суттєво покращить стан пацієнтів, резистентних до рисперидону.

Кветіапін

Він має вищу спорідненість до серотоніну (5-HT1A), ніж до дофамінових рецепторів. Це нейролептик з відносно низькою активністю. Він має найбільший ефект у дозі 300-450 мг/добу, як і клозапін. Препарат безпечніший за типові нейролептики, а ймовірність розвитку екстрапірамідних розладів (включаючи акатизію) при його застосуванні не вища, ніж при застосуванні плацебо.

Під час лікування пацієнтів, резистентних до терапії, слід пам’ятати про наступні моменти.

1. Резистентність до терапії визначається наявністю стійких психотичних розладів або інших важко піддаються лікуванню психопатологічних проявів.
2. Резистентність до лікування – це спектр станів, і пацієнти, які повністю резистентні (рефрактерні) до лікування, складають найважчу частину цього спектру.
3. Клозапін є найефективнішим антипсихотичним препаратом у пацієнтів, резистентних до лікування.
4. Хоча антипсихотичні препарати нового покоління безпечніші, ніж клозапін та типові антипсихотичні препарати, їхня ефективність у пацієнтів, резистентних до лікування, остаточно не визначена.

Лікування шизофренії альтернативними методами

Якщо традиційне лікування шизофренії неефективне, слід застосувати альтернативні методи лікування. До них належать допоміжні препарати, резерпін та електросудомна терапія (ЕСТ). Оскільки ефективність цих методів не можна вважати доведеною, їх можна використовувати лише в певних ситуаціях.

Літієві препарати

Додавання літію дозволяє деяким пацієнтам із шизофренією подолати резистентність до лікування. 4-тижневого пробного курсу достатньо для оцінки ефективності літію. Хоча літій є більш ефективним у пацієнтів з афективними розладами, його використання також дає позитивні результати в інших категоріях пацієнтів. За деякими даними, літій зменшує ворожість у резистентних пацієнтів і може бути особливо корисним у випадках збудження. [ 82 ]

Хоча дослідження літію (як допоміжного засобу) у пацієнтів з резистентною до лікування шизофренією показали позитивні результати, вони проводилися на невеликих групах пацієнтів. Тому ефективність літію не можна вважати доведеною. Слід бути обережним при застосуванні літію в комбінації з типовим нейролептиком або клозапіном через ризик розвитку делірію та енцефалопатії.

Протисудомні засоби

Карбамазепін та вальпроєва кислота ефективні при біполярному афективному розладі з психотичними проявами. Однак їх часто використовують як допоміжний засіб при шизофренії. Кілька контрольованих досліджень показали безсумнівну ефективність карбамазепіну як допоміжного засобу у пацієнтів із шизофренією, але ці дослідження включали невелику кількість пацієнтів. Позитивні зміни були загалом помірними та стосувалися більше таких сфер, як поведінка та соціальна адаптація. Карбамазепін не може служити альтернативою нейролептикам, оскільки він не здатний запобігати рецидивам шизофренії.

Карбамазепін слід застосовувати з обережністю, оскільки він може спричинити дезорієнтацію, атаксію та агранулоцитоз. Крім того, карбамазепін може знизити концентрацію галоперидолу в крові приблизно на 50%. Через ризик токсичного гепатиту також слід бути обережним при призначенні вальпроєвої кислоти.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Бензодіазепіни

Існує кілька повідомлень про використання бензодіазепінів як допоміжного засобу при резистентній до лікування шизофренії. Результати неоднозначні: деякі подвійні сліпі дослідження показали позитивний ефект бензодіазепінів, тоді як інші показали неефективність їхнього застосування. Оскільки дратівливість і тривога є поширеними явищами у пацієнтів із шизофренією, не дивно, що бензодіазепіни часто призначають разом із ними. Однак слід бути обережним при призначенні цих препаратів, оскільки їх застосування може спричинити стійку сонливість, втому, атаксію, лікарську залежність та розгальмування поведінки. Крім того, бензодіазепіни можуть посилювати токсичну дію клозапіну. Анксіолітики при шизофренії використовуються переважно для полегшення збудження або лікування продромальних симптомів (ранніх симптомів рецидиву) у пацієнтів, які відмовляються приймати нейролептики.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Антидепресанти

Багато пацієнтів із шизофренією відчувають депресію під час гострого епізоду та часто деморалізуються під час хронічної фази. Нейролептики можуть погіршити депресивні симптоми. У минулому антидепресанти рідко застосовувалися при шизофренії через побоювання, що вони можуть спровокувати психоз. Це, ймовірно, малоймовірно. Загалом, антидепресанти є лише помірно ефективними у більшості пацієнтів із шизофренією та не відновлюють деморалізацію. Однак пацієнтам із стійкою депресією або депресивним епізодом, що виникає окремо від психотичних розладів, слід призначати антидепресанти в найнижчій ефективній дозі. Було показано, що клозапін позитивно впливає на депресивний настрій та знижує ризик самогубства.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Інші методи лікування шизофренії

Хоча кілька досліджень останніх років показали позитивний вплив бета-блокаторів та резерпіну при резистентній до лікування шизофренії, контрольованих випробувань цих препаратів з використанням сучасних діагностичних критеріїв не проводилося. Таким чином, існує мало доказів ефективності довготривалої терапії будь-яким із цих препаратів.

Також немає контрольованих досліджень ЕКТ при лікуванні шизофренії, резистентної до лікування. До введення клозапіну кілька досліджень ЕКТ показали, що вона може бути ефективною у пацієнтів з лікарською стійкістю, хоча ефект був більшим у пацієнтів з коротшим історією захворювання. Два відкриті дослідження показали, що ЕКТ може мати певну користь для пацієнтів, резистентних до клозапіну. Однак, тривалість ефекту та довгострокова ефективність ЕКТ не повідомлялися.

Для підвищення ефективності терапії антипсихотичними препаратами слід дотримуватися наступних принципів.

1. Точне визначення терапевтичної мішені – симптомів, на корекцію яких буде спрямоване лікування. Нейролептики ефективніші в лікуванні позитивних симптомів шизофренії, до яких належать галюцинації, марення, розлади мислення та неадекватна поведінка. Препарати нового покоління також можуть впливати на негативні симптоми, такі як соціальна ізоляція, абстинентний синдром та притуплення афекту, особливо якщо вони викликані типовими нейролептиками. Клозапін особливо ефективний у лікуванні ворожих, агресивних пацієнтів з психозом. Вибір терапевтичної мішені дозволяє точніше оцінити ефективність препарату.
2. Ефективність нейролептика можна оцінити лише після його призначення в оптимальних дозах протягом достатньо тривалого періоду часу. Цього правила особливо важливо дотримуватися перед включенням до схеми лікування допоміжних препаратів. В іншому випадку згодом можуть виникнути нездоланні труднощі з підбором оптимальної терапії. Типові нейролептики часто призначаються у занадто високій дозі, що негативно впливає на ефективність лікування (навіть при гострому психозі) через побічні ефекти та низький рівень дотримання пацієнтами режиму лікування.
3. Слід враховувати, що причиною очевидної резистентності до лікування може бути погана переносимість препарату, недотримання режиму лікування (некомплаєнс). Недостатня соціальна підтримка або відсутність психосоціальної допомоги можуть створювати видимість резистентності до лікування. Тому, перш ніж визнати певний препарат неефективним, слід виключити ці фактори. Хоча терапевтичний діапазон доз для більшості нейролептиків точно не встановлений, вимірювання концентрації препарату в крові може бути корисним, оскільки допомагає перевірити, чи регулярно пацієнт приймає препарат.
4. Необхідно точно оцінити ефективність монотерапії певним препаратом, перш ніж переходити до комбінації препаратів. Лікар часто намагається (іноді під зовнішнім тиском) підібрати лікування, яке б швидко позбавило пацієнта від усіх його психопатологічних проявів. Але слід пам'ятати, що здатність посилювати ефективність нейролептичної терапії не доведена для жодного з допоміжних засобів. Ворожість, дратівливість, безсоння, замкнутість можуть бути наслідком психозу та можуть регресувати лише на тлі успішної антипсихотичної терапії.
5. Вибір препарату здійснюється з урахуванням ризику екстрапірамідних побічних ефектів. Нейролептики нового покоління ефективні в дозах, які не викликають екстрапірамідних ускладнень у більшості пацієнтів. Це дозволяє уникнути стійких побічних ефектів, які є причиною низької ефективності лікування.
6. Важливо підтримувати позитивний терапевтичний настрій. З кожним роком вибір антипсихотичних препаратів стає ширшим. Необхідно підтримувати віру пацієнта в те, що навіть при найважчому психічному захворюванні буде знайдено ефективне лікування.
7. Необхідно приділяти максимальну увагу соціально-психологічним факторам, захищаючи пацієнта від стресу, сприяючи адекватному розумінню пацієнтом та його родиною характеру захворювання – це значно підвищує ефективність лікування.

Атипові антипсихотики мають інший механізм дії, ніж типові препарати, тому лікарям слід максимально використовувати специфічні особливості дії різних груп препаратів, намагаючись допомогти пацієнтам, які стійкі до терапії. Клозапін наразі є єдиним препаратом, який може подолати терапевтичну резистентність. Ефективність інших препаратів нового покоління в лікуванні шизофренії, стійкої до терапії, слід визначати в добре спланованих подвійних сліпих дослідженнях зі суворими критеріями відбору пацієнтів.

Усунення негативних симптомів шизофренії

Хоча більшість випадків резистентності до лікування зосереджені на персистуванні позитивних симптомів, зростає визнання важливості проблем, пов'язаних зі стійкими негативними симптомами. У подвійних сліпих дослідженнях було показано, що клозапін та інші антипсихотичні препарати нового покоління (рисперидон, оланзапін, кветіапін) ефективніше зменшують негативні симптоми, ніж звичайні антипсихотичні препарати. Однак залишається незрозумілим, чи діють ці препарати безпосередньо на первинні негативні симптоми шизофренії, чи цей ефект зумовлений полегшенням інших симптомів.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Лікування супутніх захворювань

Депресія

У багатьох пацієнтів із шизофренією, яких лікують типовими антипсихотиками, після загострення розвиваються стійкі симптоми депресії. У цих випадках необхідно спробувати виявити у пацієнта екстрапірамідні побічні ефекти, оцінити тяжкість негативних симптомів та ефективність лікування. Якщо ці причини пригніченого настрою виключені, то діагностується «постпсихотична депресія» та призначаються антидепресанти. Препаратами вибору в цих випадках є селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), оскільки, на відміну від трициклічних антидепресантів, вони позбавлені холінолітичної дії, що може ускладнити одужання та догляд за пацієнтом. Крім того, при передозуванні СІЗЗС ризик летального результату нижчий, ніж при традиційних антидепресантах.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Залежність

У багатьох пацієнтів із тривалою шизофренією або шизофреноподібними психозами розвивається наркотична залежність. Цих пацієнтів потрібно негайно розпізнати та лікувати. 12-крокова програма ефективна для багатьох із них. Важливо поєднувати її з антипсихотичними препаратами, які допомагають підтримувати ремісію у пацієнтів. Оскільки зловживання наркотиками підвищує ризик розвитку пізньої дискінезії, цим пацієнтам слід призначати атипові нейролептики, коли це можливо.

[ 111 ], [ 112 ]

Психогенна полідипсія

Пацієнти з хронічними психозами часто страждають від психогенної полідипсії. Цей розлад, ймовірно, виникає вторинно через дисфункцію механізмів мозку, що пригнічують спрагу, і часто є стійким до поведінкової терапії. Психогенна полідипсія є потенційно небезпечним ускладненням, оскільки може призвести до порушення функції нирок та серця. У цьому випадку препаратом вибору є нейролептик з мінімальною антихолінергічною дією, такий як рисперидон або сертиндол. Якщо це неефективно, можна призначити клозапін, який може бути корисним при хронічній психогенній полідипсії, зменшуючи психотичні симптоми з одного боку та споживання води з іншого.

Невиконання пацієнтом приписів лікаря (недотримання пацієнтом вказівок)

Пацієнти, які тривалий час страждають на шизофренію та шизофреноподібні психози, можуть мати труднощі з виконанням призначень лікаря. Оскільки багато з них не здатні адекватно оцінити свій стан, вони часто з часом припиняють виконувати призначення лікаря. Причинами невиконання призначень можуть бути побічні ефекти та відсутність очевидного ефекту від лікування для пацієнта. Якщо є підозра, що пацієнт припинив дотримуватися режиму лікування, необхідно піддати його ретельному обстеженню для виявлення навіть мінімальних проявів екстрапірамідних розладів та акатизії. Часто ці симптоми, ледь помітні під час обстеження, можуть сильно турбувати пацієнта. Їх активна терапія значно підвищує комплаєнс. Щоб уникнути розвитку екстрапірамідних розладів, може знадобитися ретельне коригування дози нейролептика, що дозволяє зберегти антипсихотичний ефект, але мінімізувати побічні ефекти. Серед препаратів нового покоління найнижчий ризик екстрапірамідних ускладнень, крім клозапіну, характерний для сертиндолу та кветіапіну. Оланзапін та рисперидон можуть спричиняти екстрапірамідні розлади (хоча й меншою мірою, ніж типові нейролептики), що вимагає регулярного контролю стану пацієнта. Зокрема, ймовірність розвитку екстрапірамідних ускладнень при застосуванні рисперидону стає значною, якщо його доза перевищує 8 мг/добу.

Якщо пацієнти не дотримуються рекомендацій, незважаючи на відсутність побічних ефектів, рекомендується призначити депо-препарат. Наразі використовуються два такі препарати – галоперидолу деканоат та флуфеназину деканоат. Галоперидолу деканоат призначають у дозі 25-100 мг внутрішньом’язово один раз на 4 тижні. Хоча лікування іноді починають з вищої дози, препарат краще переноситься, якщо його доза не перевищує 100 мг. Флуфеназину деканоат призначають у дозі 25-50 мг внутрішньом’язово один раз на 3-4 тижні. При використанні депо-препаратів необхідно ретельно обстежити пацієнта на наявність екстрапірамідних розладів та спробувати знайти мінімальну ефективну дозу (Schooler, 1996).

Постійні побічні ефекти

Якщо у пацієнта розвивається стійка брадикінезія або м'язова ригідність, доза нейролептика, ймовірно, занадто висока і її слід зменшити. Якщо симптоми зберігаються після зменшення дози, препарат, який приймає пацієнт, слід замінити нейролептиком іншого класу. Якщо пацієнт лікується типовим нейролептиком, рекомендується перейти на один з атипових препаратів. Брадикінезія та м'язова ригідність можуть регресувати протягом кількох місяців після припинення прийому типового нейролептика, оскільки препарат продовжує повільно вивільнятися з «депо». Тому важливо пояснити пацієнту, що після переходу на новий препарат покращення можна очікувати лише через кілька тижнів.

Аналогічно, якщо акатизія зберігається, слід спробувати зменшити дозу нейролептика, що приймається, але спочатку з'ясувати, чи не перевищує вона мінімальну ефективну дозу. Якщо акатизія зберігається, може допомогти додавання пропранололу або іншого бета-блокатора. Іноді має сенс перейти на антипсихотичний препарат іншого класу, зокрема з одного атипового нейролептика на інший. Якщо акатизію неможливо виправити таким чином, то доцільно призначити клозапін.

Пацієнти, які приймають нейролептики, часто відчувають проблеми в сексуальній сфері, наприклад, відчувають брак змащення або імпотенцію. У жінок може спостерігатися аменорея або дисменорея; у чоловіків, як і у жінок, можуть спостерігатися галакторея, болючість та набряк молочних залоз. Зниження ерекції та порушення змащення, болючість під час статевого акту також можна пояснити прийомом препаратів з вираженою холінолітичною активністю – з цими ускладненнями можна впоратися, зменшивши дозу або призначивши препарат з мінімальною холінолітичною активністю. Препарати з вираженими адренергічними блокуючими властивостями також можуть викликати розлади в сексуальній сфері. Так, повідомлялося про порушення еякуляції на тлі лікування тіоридазином; ймовірно, те саме можуть викликати й інші нейролептики. У таких випадках також показано зниження дози препарату, а якщо цей захід неефективний, зміна препарату. Набряк та болючість молочних залоз, порушення менструального циклу можуть бути пов'язані з підвищенням рівня пролактину, що спричинено прийомом нейролептика, який ефективно блокує дофамінові рецептори. Такі ускладнення спостерігаються як при застосуванні типових нейролептиків, особливо високопотенційних препаратів, так і при застосуванні рисперидону. Хоча в цьому випадку зниження дози препарату може допомогти, часто необхідно перейти на препарат іншого класу.