Ліки для попередження та корекції серцевої недостатності

Проблема підтримки скоротливої діяльності серця та, певною мірою, управління нею є ключовою при кардіогенному шоці, але вона часто виникає під час лікування шоку будь-якого генезу у постраждалих з хворим, ослабленим або «зношеним» серцем, які страждають на ішемічну хворобу серця, при масивному викиді мікробних токсинів, впливі на міокард хімічних факторів анафілаксії тощо. Загальна стратегія медикаментозної профілактики та терапії гострої серцевої недостатності (ГСН) не обмежується додатковим використанням серцевого резерву шляхом стимуляції міокарда та передбачає:

1. створення умов, що сприяють роботі серця: перед- та/або постнавантаження, прийнятне для даного стану гемодинаміки зі зниженням ОПС, тиску в судинах малого кола кровообігу, тиску наповнення камер лівого серця, роботи лівого шлуночка та загальної потреби серця в О2;
2. застосування бета-адреноблокаторів (бета-адреноблокаторів) для зменшення симпатичної гіперактивації, що призводить до швидкого виснаження серцевих резервів, поглиблення гіпоксії та порушень ритму;
3. застосування препаратів, що покращують доставку кисню (коронарні дилататори, киснева терапія, включаючи кисневу гіпербаротерапію) та енергетичний статус міокарда (креатинфосфат, реполяризуючий розчин, рибоксин);
4. застосування кардіотонічних та серцевих стимуляторів у разі значного зниження скоротливої роботи лівого шлуночка, яке неможливо запобігти іншими засобами.

Перший підхід до профілактики та лікування ГСН має суворі показання та реалізується за допомогою вазодилататорів. Другий підхід передбачає застосування бета-адренолітиків, переважно анаприліну (індерал, обзидан, пропранолол) на початковій стадії інфаркту міокарда, коли внаслідок психоемоційного напруження та болю зазвичай різко зростає симпатоадреналова активація серця (збільшення частоти серцевих скорочень, потреби в кисні, поглиблення гіпоксії міокарда в зоні ішемії та прикордонній зоні, виникнення аритмій тощо). Гіперкінетичний тип кровообігу, невиправданий станом гемодинаміки, часто виявляється в початковій фазі інфаркту міокарда, створює додаткове навантаження на уражений лівий шлуночок, прискорює розвиток та поглиблює подальшу ГСН.

За цих умов раннє (протягом перших 6 годин після появи ознак інфаркту міокарда) введення анаприліну (приблизна доза 0,1 мг/кг внутрішньовенно) знижує частоту серцевих скорочень на 20-30%, зменшує зону некрозу на 20-25% (за клінічними показниками), втричі зменшує частоту фібриляції шлуночків у перші 48 годин та подальшу смертність у пацієнтів, які перенесли гостру фазу інфаркту міокарда. Застосування бета-адреноблокаторів (селективні бета1-адреноблокатори (БА) не мають очевидних переваг перед анаприліном або навіть поступаються йому) показане при артеріальному тиску не менше 110 мм рт. ст. та частоті серцевих скорочень не менше 60 ударів за хвилину. Наявність брадикардії, блокади провідності є протипоказанням; у такій ситуації бета-АР можуть посилити блокаду та спровокувати слабкість синусового вузла. При шоці іншого походження, здається, немає патофізіологічного обґрунтування для застосування бета-АЛ. Більше того, їх призначення може ускладнити перебіг процесу.

Кардіотонічні та кардіостимулятори застосовуються при зниженні серцевого викиду, якщо його не можна було запобігти іншими засобами, часто в поєднанні з вазодилататорами. У зв'язку з відкриттям та впровадженням у практику лікування ГСН низки нових кардіотропних препаратів, що займають проміжне положення між типовими кардіотонічними (серцеві глікозиди) та кардіостимуляторами (ізопротеренол, адреналін) препаратами, межі між цими групами стали менш чіткими. Хоча первинний механізм дії препаратів цих груп суттєво відрізняється, їх позитивний інотропний ефект, заради якого вони власне й використовуються для лікування ГСН, однаковий і зрештою визначається збільшенням кількості іонів кальцію, що надходять у кардіоміоцити ззовні (близько 10-15%) та вивільняються із саркоплазматичних депо та мітохондрій (близько 85-90%) у фазі збудження (деполяризації) клітинної мембрани. Оскільки багато кардіотропних засобів, медіаторів та гормонів впливають на цей процес, має сенс розглянути його трохи детальніше.

Іони кальцію відіграють роль універсального фактора зв'язку, який у різних тканинах, включаючи міокард, реалізує мембранне збудження у відповідну клітинну відповідь. Надходження Ca2+ у кардіоміоцити здійснюється через повільно провідні ("повільні") іонні канали двох типів. Потенціал-залежні кальцієві канали (тип 1) відкриваються внаслідок поширення хвилі мембранного збудження, викликаної послідовним "вибуховим" відкриттям швидкопровідних натрієвих каналів та вхідним натрієвим струмом (фази 0 та 1 електричного циклу). Збільшення концентрації іонів натрію в товщі мембрани та в цитозолі, очевидно, є основним стимулом, що відкриває повільно провідні потенціал-залежні кальцієві канали; початкове надходження Ca2+ у цитозоль призводить до його масового вивільнення з внутрішньоклітинних депо (фаза 2 електричного циклу). Вважається також, що інозинтрифосфат (ITP), хімічний медіатор, який відкриває кальцієві канали в саркоплазматичному ретикулумі, може відщеплюватися від ліпідів під час деполяризації клітинної мембрани. У цитозолі кардіоміоцитів іони кальцію (їх концентрація в області міофібрил збільшується на порядок або більше) специфічно зв'язуються з білком актоміозинового комплексу, тропоніном. Останній змінює свою конформацію, в результаті чого перешкода для взаємодії актину та міозину усувається, АТФазна активність міозину та здатність комплексу перетворювати енергію хімічного зв'язку АТФ у механічну роботу серця різко зростають від близького до пікового значення.

Другий етап повільнопровідних мембранних каналів для іонів кальцію називають гормон- або медіаторно-залежними, оскільки вони пов'язані з адренергічними рецепторами (можливо, з іншими факторами гуморальної регуляції) та опосередковують стимулюючий вплив симпатоадреналової системи на роботу серця. Взаємодія рецептора з агоністом (норадреналін, адреналін та їх аналоги) призводить до активації аденілатциклази, утворення цАМФ у кардіоміоцитах, який зв'язується з неактивною протеїнкіназою та перетворює її в активну форму. Остання фосфорилює один з білків кальцієвого каналу, в результаті чого канал відкривається та пропускає іони кальцію в цитозоль відповідно до градієнта концентрації. Гормон-залежні повільнопровідні канали в клітинній мембрані, саркоплазматичній та мітохондріальній мембранах мають посилюючий, модулюючий вплив на функцію потенціалзалежних каналів та збільшують надходження Ca2+ у серцеві волокна в 2-4 рази. У синусовому вузлі це призводить до збільшення автоматизму та частоти серцевих скорочень, у судинній системі – до покращення провідності (певною мірою; перевантаження клітини Ca2+ погіршує провідність), а за наявності передумов (наприклад, гіпоксія) – до виникнення гетеротропних вогнищ збудження, у кардіоміоцитах – до посилення серцевих скорочень. Вагусні впливи через М-холінергічні рецептори мембрани пригнічують функцію аденілатциклази і тим самим затримують надходження Ca2+ через гормонозалежні канали та наступний ланцюг реакцій.

Багато кардіотропних засобів впливають на силу та частоту серцевих скорочень, інші властивості міокарда (провідність, метаболічні зрушення, О2-запит) шляхом зміни провідності кальцієвих каналів та надходження Ca+ у цитозоль. Ці ефекти можуть бути як позитивними – збільшення надходження іонів (позитивний інотропний та хронотропний ефекти), так і негативними – пригнічення надходження Ca+ (антиаритмічний та кардіопротекторний ефекти). Обидві групи засобів використовуються в невідкладній кардіології та реанімації. Механізм дії препаратів на провідність кальцієвих каналів різний, що визначає їхні властивості.

У цьому розділі глави розглядаються властивості та загальні принципи використання препаратів з позитивною інотропною дією для профілактики та лікування ГСН при шоці різного походження. Ці препарати суттєво відрізняються за своїм впливом на функцію серця та системну гемодинаміку. При їх клінічній оцінці велике значення мають такі критерії:

1. швидкість настання та надійність позитивного інотропного ефекту, його дозозалежність (регульованість);
2. ступінь збільшення потреби міокарда в O2, що особливо важливо за наявності вогнища ішемії;
3. вплив на частоту серцевих скорочень у дозах, що забезпечують необхідний інотропний ефект;
4. характер впливу на судинний тонус загалом (ОПС) та в окремих ділянках (брижові, легеневі, ниркові, коронарні судини);
5. вплив на проведення імпульсів у серці, особливо при дефектах провідності, аритмогенна небезпека препарату.

Вплив препаратів на провідність кальцієвих каналів

Групи препаратів	Механізм дії
Посилюють надходження іонів кальцію в цитозоль
Серцеві глікозиди	Вони пригнічують Na++ K+-АТФазу мембран, збільшують обмін Na+ на Ca +, надходження позаклітинного Ca та його вивільнення саркоплазматичним ретикулумом переважно через потенціалзалежні канали.
Бета-агоністи	Вибірково активують гормонозалежний надхід Ca2 + у поєднанні з функцією аденілатциклази та цАМФ; є агоністами бета-АР у синусовому вузлі, провідній та скоротливій тканині серця.
Інгібітори фосфодіестерази	Затримують інактивацію цАМФ у серцевих волокнах, посилюють та подовжують його вплив на проведення SA + через гормонозалежні канали
Агоністи кальцію	Вони зв'язуються зі специфічними рецепторами кальцієвих каналів і відкривають їх для Ca +
Пригнічують надходження іонів кальцію в цитозоль
Агоністи кальцію*	Взаємодіють з білком рецептора кальцієвих каналів, запобігаючи їх відкриттю та пригнічуючи надходження Ca + через гормонозалежні та (слабші) потенціалзалежні канали
Бета-блокатори (бета-адреноблокатори)	Вибірково блокують синаптичні та позасинаптичні бета-АР, запобігаючи активуючому впливу симпатоадреналової системи на надходження Ca + - через гормонозалежні канали.
М-холіноміметики, антихолінестеразні засоби	Пригнічують аденілатциклазу гормонозалежних каналів та утворення цАМФ, що активує надходження Ca
Антиаритмічні препарати групи хінідину, місцеві анестетики, високі дози барбітуратів	Вони пригнічують надходження Na+ через «швидкі» канали та вторинне відкриття кальцієвих каналів, і мають слабший прямий інгібуючий вплив на надходження Ca
* - Перспективна група речовин, що інтенсивно вивчається фармакологами; препарати з кардіоселективною агоністичною дією на провідність кальцієвих каналів ще не виявлені.

Під час вибору та застосування препаратів з позитивним інотропним ефектом при шоці або загрозі шоку різного генезу необхідно пам'ятати про взаємозв'язок між різними аспектами фармакодинаміки препаратів. У будь-якому випадку інотропний ефект супроводжується додатковою витратою макроергів і, як наслідок, збільшенням потреби серця в О2, мобілізацією (аж до виснаження) його функціональних та біохімічних резервів. Однак ступінь зростання потреби серця в О2 _та ймовірність виснаження резервів більшою мірою залежать від збільшення частоти серцевих скорочень, ніж від інотропного ефекту. Тому збільшення скоротливої роботи серця з одночасним зниженням початково високої частоти серцевих скорочень може супроводжуватися відносним зменшенням споживання О2 _лівим шлуночком, і ефективність роботи серця зросте. Зниження _{потреби} в O2 сприяє зменшенню навантаження, тобто одночасний вазодилататорний ефект препарату з інотропним ефектом (активація судинних бета2-АР, комбінація з вазодилататором), тоді як вазоконстрикторний ефект та збільшення ОПС (активація судинних альфа-АР) забезпечать додаткове збільшення споживання O2 до інотропного ефекту _. При кардіогенному шоці та загрозі його розвитку велике значення мають здатність інотропного засобу розширювати коронарні судини, покращувати кровотік в ішемічній та прикордонній зонах міокарда, знижувати кінцевий діастолічний тиск у лівому шлуночку (КДЛШ) та навантаження на уражене серце, а також мінімальний аритмогенний ризик.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Швидкодіючі серцеві глікозиди

Ці препарати традиційно вважаються одними з перших призначень лікаря при гострій серцевій недостатності різного генезу. Механізм дії зазвичай пояснюється селективним пригніченням мембранної Na+ + K+-АТФази (глікозидного рецептора, а також передбачуваного ендогенного регулятора сили скорочення), що призводить до збільшення внутрішньомембранного обміну Na+ на Ca2+ та збільшення надходження останнього в клітину ззовні та з депо в саркоплазматичному ретикулумі. Ряд факторів не вписується в класичну теорію, але вона все ж залишається провідною. Серцеві глікозиди збільшують потік Ca2+ через потенціалзалежні канали та, мабуть, мало впливають на гормонзалежні. Вони не мають прямого впливу на бета-АР, тому їх вплив на ЧСС є вторинним і неоднозначним (рефлекторна активація вагусних впливів, вивільнення NA закінченнями симпатичних волокон). Зниження ЧСС більш типове, особливо для глікозидів наперстянки. Невеликий терапевтичний діапазон, негативний вплив на провідність у передсердно-шлуночковому вузлі та у волокнах Гіса-Пуркін'є (за наявності передумов) добре відомі, як і висока аритмогенна небезпека. Різні порушення серцевого ритму є найпоширенішим ускладненням при передозуванні препаратів та зниженні толерантності пацієнта до них, а також при їх поєднанні з низкою препаратів.

Позитивний інотропний ефект серцевих глікозидів не виражений, проявляється не одразу та досягає свого піку відносно повільно, але триває тривалий час і практично не залежить від дози. Їх позитивний вплив на гемодинаміку та виживання було доведено при травматичному, опіковому та токсичному шоці в експерименті. Через особливості фармакокінетики серцеві глікозиди слід розглядати більшою мірою як засіб профілактики ГСН при цих видах шоку, ніж як засіб лікування, особливо у вкрай гострих критичних ситуаціях.

Ефективність глікозидів при інфаркті міокарда та кардіогенному шоці є проблематичною, оскільки є дані про збільшення зони некрозу при їх застосуванні, а ризик розвитку аритмії та блокади провідності різко зростає. На думку більшості клініцистів, застосування серцевих глікозидів при кардіогенному шоці та для його профілактики у пацієнтів з інфарктом міокарда є ненадійним та ризикованим. Єдиним показанням є наявність

Фактори, що знижують толерантність до серцевих глікозидів та провокують розвиток ускладнень

Патофізіологічний

• Похилий вік пацієнта
• Гіпокаліємія
• Гіперкальціємія
• Гіпомагніємія
• Дихальний та метаболічний алкалоз
• Висока температура тіла
• Гіпоксемія
• Гіпотиреоз
• Легеневе серце
• Інфаркт міокарда

Ліки, небезпечні в поєднанні із серцевими глікозидами

• Бета-агоністи, амінофілін
• Циклопропану, галогеновані препарати
• Загальні анестетики
• Дітілайн
• Добавки кальцію
• Хінідин та аналоги
• Аміодарон
• Антагоністи кальцію

Верошпірон синусова тахіаритмія та фібриляція передсердь. У таких випадках перевага надається препаратам дигіталісу, хоча є експериментальні дані про їх помірний коронароконстрикторний ефект.

При вирішенні питання про призначення серцевих глікозидів при шоці іншого походження слід виключити фактори, що знижують толерантність до цих засобів (частіше зустрічається гіпокаліємія), а фаза насичення досягається внутрішньовенним введенням дробових доз, що дещо знижує ймовірність ускладнень, але не гарантує від них. Для усунення можливих аритмій слід мати напоготові реполяризуючий розчин або розчин панангіну.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Адренергічні агоністи

Адреноміметичні засоби складають основу інотропної терапії тяжкої ГСН при шоці будь-якого генезу. Їхня дія спрямована переважно на гормонозалежне (медіаторно) надходження Ca2+ та пов'язана з участю аденілатциклазного механізму в реакції клітин. Позитивні хроно-, дромо- та інотропні ефекти адреноміметиків зумовлені їх взаємодією з бета-АР. Уявлення про роль небагатьох міокардіальних альфа-АР суперечливі і, очевидно, рецептори цього типу не відіграють суттєвої ролі в регуляції сили та частоти серцевих скорочень.

Препарати з неселективною альфа-бета-адреноміметичною дією (норадреналін, метарамінол тощо) мають позитивний інотропний ефект завдяки активації бета-АР, але він значною мірою знецінюється сильнішим впливом цих препаратів на альфа-АР судин, що призводить до різкого підйому ОПС та збільшення навантаження на серце. Зараз вони майже не використовуються як кардіотропні препарати, але при лікуванні гострої гіпотензії їх інотропний ефект корисний і його слід враховувати, як і зазвичай викликану рефлекторну брадикардію.

Основне місце в терапії ГСН належить адрено- та дофаміновим міметикам з вираженим селективним впливом на бета-АР. Співвідношення позитивного інотропного та хронотропного ефектів визначається ступенем активації клітин синусового вузла та скоротливої тканини, а також підтипом бета-АР, на який переважає вплив препарату. Ступінь селективності дії адреноміметиків на бета1- та бета-2-АР є відносною і зі збільшенням швидкості інфузії (дози, концентрації) препаратів відмінності між ними можуть стиратися. Загалом, селективні бета1-адреноміметики активують силу серцевих скорочень більшою мірою, ніж їх частоту, та мають більш економічний кардіостимулюючий ефект порівняно з бета2- та неселективними бета1-бета2-адреноміметиками.

Вплив адреноміметиків на серцеву функцію та основні гемодинамічні показники

Індикатор	Альфа-бета-АМ		Неселективний бета-АМ	Селективний бета1-AM	Селективний бета2-AM	Дофаміноміметики
	NA, метарамінол	А	Ізопротеренол, орципреналін	Добутамін, преналтерол та ін.	Сальбутамол, тербуталін та ін.	Дофамін, ібопамін тощо.
Частота серцевих скорочень	-+	+++	++++	0+	++	0+
Індекс систолічного об'єму серця	+	++	++++	+++	++	+++
Індекс серцевого викиду	+	+++	+++	+++	++	+++
Споживання кисню міокардом	++	+++	++++	0+	+	+
Коронарний кровотік	-+	++	++	+	++	+
Провідність в АВ-вузлі	+	+	++	+	+	0+
Аритмогенна небезпека	+++	+++	++++	0+	+	+
Систолічний кров’яний тиск	+	+++	+++	++	+	++
Діастолічний артеріальний тиск	+++	-	—	0+	—	-0++
Тиск у легеневих капілярах	+++	++	-	-0+	—	-+
Тиск наповнення лівого шлуночка	++	++		0-		-+
Кінцево-діастолічний тиск у лівому шлуночку	-+
Нирковий кровотік	---	---	+	0+	0-	+++
Кровотік у внутрішніх органах	---	---	++	0	++	++-
Загальний судинний опір	+++	+	—	-	—	-0+
* Напрямок дії низки адреноміметиків може змінюватися зі збільшенням швидкості інфузії (дози).

Відповідно до переважання дії на той чи інший підтип бета-АР, адреноміметиків поділяють на такі підгрупи.

Неселективні бета1-бета2-адренергічні агоністи – ізопротеренол (ізадрін), орципреналін (алупент), адреналін (додатково активує альфа-АР). Вони мають виражений кардіостимулюючий ефект з позитивним хронотропним (дещо переважаючим), інотропним та дромотропним ефектами, значно збільшують запит міокарда на О2, легко провокують або посилюють порушення ритму та збільшують зону некрозу при ішемії міокарда. Вони відрізняються своїм впливом на судинний тонус: перші два препарати, завдяки активації вазодилататорів бета2-АР, знижують судинний тонус та ДОЩ, також можуть знижувати середній та діастолічний артеріальний тиск і в другу чергу – коронарний кровотік. Препарати розширюють бронхи та зменшують «тиск заклинювання» в легеневих капілярах. Загалом вони характеризуються високою надійністю інотропної дії, але також і максимальною її вартістю для серця, та мають досить короткочасний (контрольований) ефект. Адреналін залишається препаратом вибору на початку терапії анафілактичного шоку; після нього внутрішньовенно вводять масивні дози глюкокортикоїдів.

Селективні бета1-адренергічні агоністи – добутамін, преналтерол, ксамотерол тощо. Позитивна інотропна відповідь (збільшення КІ, dp/dt лівого шлуночка, зниження кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку – КДЛШ) не супроводжується значним збільшенням ЧСС та серцевого викиду; ризик аритмії менший, ніж при застосуванні препаратів попередньої групи. Добутамін краще вивчений експериментально та клінічно; він також має слабку активуючу дію на судинний альфа-АТ, а тому не знижує артеріальний тиск; навпаки, сприяє його відновленню та підтримці без значного збільшення ТЧЛ. Діє довше, ніж ізопротеренол, і ефект менш контрольований. Як підкреслювалося, селективність дії препаратів цієї групи є відносною: співвідношення дії бета1-/бета-2-адренергічних агоністів становить 1/2. Зі збільшенням швидкості інфузії (дози) підвищуються частота серцевих скорочень та артеріальний тиск.

Селективні бета2-адренергічні агоністи – сальбутамол, тербуталін, фенотерол та ін. Співвідношення бета2/бета1-міметичної активності становить 1/3. Очевидно, через меншу представленість бета2-АР у передсердях і шлуночках серця людини (близько 1/3 від загальної кількості бета-АР), препарати цієї підгрупи мають менш виражений позитивний інотропний ефект, який також супроводжується вираженим збільшенням частоти серцевих скорочень. Завдяки активації бета2-АР ці препарати викликають вазодилатацію зі зниженням ЧСС та артеріального тиску. У значно менших дозах (у 10-20 разів менших за кардіотропні) вони мають сильну бронходилататорну дію (переважну при астматичному статусі, при анафілактичному шоці з бронхоспазмом). Наразі їх використовують помірно для корекції гострої серцевої недостатності, пов'язаної з тахікардією та можливістю порушень ритму.

Дофамінові міметики – дофамін (дофамін), ібопамін тощо. Позитивний інотропний ефект зумовлений не стільки активацією ДА-Р, скільки прямим впливом на бета1-АР та вивільненням НА з нервових закінчень зі збільшенням швидкості інфузії (дози, концентрації). Вплив на бета2-АР слабкий (при тестуванні на бронхах у 2000 разів слабший за адреналін). Дофамін сьогодні є, мабуть, найбільш широко використовуваним засобом у терапії гострої серцевої недостатності при шоці різного походження. Можливість послідовної активації дофаміну, бета1-АР серця та судинних альфа-АР зі збільшенням швидкості інфузії дозволяє одним препаратом досягти відносно селективного впливу на потрібні типи рецепторів або їх сумарного збудження з відповідними фармакологічними реакціями. Позитивний інотропний ефект подібний до такого при введенні бета1-адренергічних агоністів, поєднуючись з дофамін-міметичним впливом на кровоносні судини (розширення ниркових та брижових судин, звуження шкірних та м'язових судин), а при подальшому прискоренні інфузії – з норадреналіноподібним ефектом. Збільшення частоти серцевих скорочень невелике, але зростає зі збільшенням дози, як і аритмогенний ризик (пов'язаний з вивільненням NA); у цьому відношенні дофамін поступається добутаміну. При використанні вазопресорних доз збільшується TPR і може зростати «тиск заклинювання» в легеневих капілярах. Крім лікування ГСН, дофамін використовується для посилення функції нирок, особливо в поєднанні з фуросемідом. Ефект дофаміну досить добре контролюється. Ібофамін, що застосовується перорально, добре розсмоктується та має пролонговану дію. Його можна використовувати для підтримуючої терапії в постшоковому періоді, але клінічний досвід його застосування поки що обмежений.

Таким чином, фармакологія має досить великий арсенал препаратів різних типів, використання яких становить основу кардіостимулюючої терапії при гострій серцевій недостатності в особливо критичних ситуаціях.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]