Ліки для попередження і корекції серцевої недостатності

Проблема підтримки скорочувальної діяльності серця і, до певної міри, управління нею є ключовою при кардіогенному шоці, однак нерідко вона виникає і в ході терапії шоку будь-якого генезу у постраждалих з хворим, ослабленим або «зношеним» серцем, які страждають на ішемічну хворобу серця, при масивному звільнення мікробних токсинів, вплив на міокард хімічних чинників анафілаксії і т. П. Загальна стратегія лікарської профілактики і терапії гострої серцевої недостатності (ОСН) не зводиться до додаткового ісп ользованію резерву серця шляхом стимуляції міокарда і передбачає:

1. створення умов, що полегшують роботу серця: допустимий при даному стані гемодинаміки перед- і / або після навантаження зі зниженням ОПС, тиску в судинах малого кола, тиску наповнення камер лівого серця, роботи лівого шлуночка і загального 02-запиту серця;
2. застосування бета-блокаторів (бета-адренолітіков) з метою зменшення симпатичної гіперактивації, що веде до швидкого вичерпання резерву серця, поглиблення гіпоксії і порушень ритму;
3. використання лікарських засобів, що поліпшують доставку кисню (коронароділятатори, киснева терапія, в тому числі оксігеногіпербаротерапія) і енергетичний статус міокарда (креатинфосфат, реполяризуется розчин, рибоксин);
4. застосування кардіотонічних і кардіостімулірующее засобів при вираженому зменшенні скоротливої роботи лівого шлуночка, яке не вдається попередити іншими способами.

Перший підхід до профілактики та лікування ОСН має суворі показання, реалізується за допомогою судинорозширювальних засобів. Другий підхід передбачає використання бета-адренолітіков, в основному, анаприлина (индерал, обзидан, пропранолол) в початковій стадії інфаркту міокарда, коли внаслідок психоемоційного напруження і болю зазвичай різко зростає симпатоадреналовая активація серця (зростання ЧСС, кисневого запиту, поглиблення гіпоксії міокарда в зоні ішемії і прикордонній зоні, виникнення аритмій і т. П.). Невиправданий станом гемодинаміки гіперкінетичний тип кровообігу часто виявляється в початковій фазі інфаркту міокарда, створює додаткове навантаження на уражену лівий шлуночок, прискорює розвиток і поглиблює подальшу ОСН.

У цих умовах раннє (в перші 6 годин після появи ознак інфаркту міокарда) застосування анаприлина (орієнтовна доза 0,1 мг / кг у вену) знижує на 20-30% ЧСС, на 20-25% зменшує зону некрозу (за клінічними показниками) , втричі скорочує частоту виникнення фібриляції шлуночків в перші 48 годин і наступну смертність хворих, які перенесли гостру фазу інфаркту міокарда. Застосування бета-адренолітіков (селективний бета 1 адренолитики (АЛ) не мають очевидних переваг перед анаприліном або навіть поступаються йому) показано при АТс не менше 110 мм рт. Ст. І ЧСС не нижче 60 в хвилину. Наявність брадикардії, блоків проведення є протипоказанням, в подібній ситуації бета-AР можуть погіршити блок і провокувати слабкість синусового вузла. При шоці іншого походження, мабуть, немає патофізіологічних обґрунтувань для застосування бета-АЛ. Більш того, їх введення може ускладнити перебіг процесу.

Кардиотонические і кардіостімулірующее засоби використовуються при зниженні продуктивності серця, якщо його не вдалося попередити іншими способами нерідко в поєднанні з судинорозширювальними засобами. У зв'язку з відкриттям і введенням в практику лікування ОСН ряду нових кардіотропних препаратів, що займають проміжне положення між типовими кардіотонічними (серцеві глікозиди) і кардіостімулірующее (ізопротеренол, адреналін) засобами, межі між цими групами стали менш чіткими. Хоча первинний механізм дії препаратів цих груп суттєво різниться, їх позитивний інотропний ефект, заради якого вони, власне, і застосовуються для лікування ОСН, однаковий і, в кінцевому рахунку, визначається збільшенням кількості іонів кальцію, що надходять в кардіоміоцити ззовні (близько 10-15% ) і звільняються з саркоплазматических депо і мітохондрій (порядку 85-90%) в фазу збудження (деполяризації) клітинної мембрани. Оскільки багато кардіотропну засоби, медіатори і гормони впливають на цей процес, має сенс розглянути його трохи докладніше.

Іонів кальцію відводять роль універсального сопрягающего фактора, який в різних тканинах, в тому числі в міокарді, реалізує збудження мембрани до відповідного клітинний відповідь. Надходження Са2 + в кардіоміоцити здійснюється по повільно проводять ( «повільним») іонним каналам двох типів. Потенціал-залежні кальцієві канали (1 тип) відкриваються слідом за поширенням хвилі збудження мембрани, обумовленої послідовним «вибуховим» відкриттям бистропроводящіх натрієвих каналів і входять натрієвих струмом (фази 0 і 1 електричного циклу). Збільшення концентрації іонів натрію в товщі мембрани і в цитоплазмі, мабуть, є головним стимулом, який відкриває медленнопроводящіе потенціалзалежні кальцієві канали; початкове надходження Са2 + в цитозоль призводить до масивному виходу його з внутрішньоклітинних депо (фаза 2 електричного циклу). Вважають також, що в процесі деполяризації клітинної мембрани від її ліпідів може отщепляться інозінтріфосфат (ІТФ) - хімічний посередник, що відкриває кальцієві канали в саркоплаз- тичних мережі. У цитоплазмі кардіоміоцитів іони кальцію (концентрація їх в області міофібрил зростає на порядок і більше) специфічно зв'язуються з білком актомиозинового комплексу тропонином. Останній змінює свою конформацію, внаслідок чого знімається перешкода для взаємодії актину і міозину, стрибкоподібно зростає від близькою до нуля до пікової АТФ-азная активність міозину і здатність комплексу переводити енергію хімічного зв'язку АТФ в механічну роботу серця.

Другий етап медленнопроводящіх мембранних каналів для іонів кальцію називають гормоно- або медіаторзавісімимі, оскільки вони пов'язані з адренорецепторами (можливо, і з іншими факторами гуморальної регуляції) і опосередковують стимулюючий вплив симпатоадреналової системи на роботу серця. Взаємодія рецептора з агоністом (норадреналін, адреналін і їх аналоги) призводить до активації аденілатциклази, утворенню в кардіоміоцитах цАМФ, яка зв'язується з неактивною протеїнкіназою і переводить її в активну форму. Остання фосфорилирует один з білків кальцієвого каналу, в результаті чого канал відкривається і пропускає в цитозоль відповідно до градієнта концентрації іони кальцію. Гормонозалежні повільно проводять канали в клітинній мембрані, саркоплазматической і мітохондріальної мембранах надають підсилює, модулюючий вплив на функцію потенціалзалежні каналів і в 2-4 рази збільшують входження Са2 + в серцеві волокна. У синусовомувузлі це призводить до зростання автоматизму і ЧСС, в йроводящей системі - до поліпшення провідності (до певної міри; перевантаження клітини Са2 + погіршує провідність), а при наявності передумов (наприклад, гіпоксії) - до виникнення гетеротропних вогнищ збудження, в кардіоміоцитах - до посилення скорочень серця. Вагусні впливу через М-холінорецептори мембрани гальмують функцію аденілатциклази і таким шляхом затримують вхід Са2 + через гормонозалежні канали та подальшу ланцюг реакцій.

Багато кардіотропну засоби роблять свій вплив на силу і частоту серцевих скорочень, інші властивості міокарда (провідність, метаболічні зрушення, 02-запит) за рахунок зміни провідності кальцієвих каналів і надходження Са + в цитозоль. Ці впливи можуть бути як позитивними - збільшення входу іона (позитивний інотропний і хронотропний ефекти), так і негативними - інгібування входу Са + (протиаритмічний і кардіопротектівним ефекти). Обидві групи засобів знаходять застосування в невідкладної кардіології та реаніматології. Механізм дії препаратів на провідність кальцієвих каналів різний, що і визначає їх властивості.

У цьому розділі глави розглядаються властивості і загальні принципи застосування препаратів з позитивною інотропною дією для профілактики і лікування ОСН при шоці різного генезу. Ці препарати істотно розрізняються по впливу на роботу серця і системну гемодинаміку. При їх клінічної оцінці важливе значення надають таким критеріям:

1. швидкість настання і надійність позитивного інотропного ефекту, його дозозалежність (регулируемость);
2. ступінь підвищення 02-запиту міокарда, що особливо важливо при наявності в ньому вогнища ішемії;
3. вплив на ЧСС в дозах, які забезпечують необхідний інотропний ефект;
4. характер впливу на тонус судин в цілому (ОПС) і в окремих областях (мезентеріальні, легеневі, ниркові, вінцеві судини);
5. вплив на провідність імпульсів в серце, особливо при дефектах проведення, аритмогенной небезпеки препарату.

Дія препаратів на провідність кальцієвих каналів

Групи лікарських засобів	Механізм дії
Підсилюють входження іонів кальцію в цитозоль
Серцеві глікозиди	Гальмують Nа ++ К + -АТФ-азу мембран, збільшують обмін Nа + на Са +, входження позаклітинного Са і його звільнення саркоплазматической мережею переважно по потенціалзалежні каналам
Бета-адреноміметики	Вибірково активують гормонозалежний вхід Са2 +, пов'язаний з функцією аденілатциклази і цАМФ; є агоністами бета-АР в синусному вузлі, що проводить і скоротливості тканини серця
Інгібітори фосфодіестерази	Затримують інактивацію цАМФ в волокнах серця, посилюють і подовжують його вплив на проведення СА + через гормонозалежні канали
Агоністи кальцію	Зв'язуються по специфічних рецепторів кальцієвих каналів і відкривають їх для Ca +
Гальмують входження іонів кальцію в цитозоль
Агоністи кальцію *	Взаємодіють з білком-рецептором кальцієвих каналів, перешкоджають їх відкриття і гальмують входження Ca + через гормонозалежні і (слабше) потенціалзалежні канали
Бета-адренолитики (бета-адреноблокатори)	Вибірково блокують синаптичні і внесінаптіческого бета-АР, перешкоджають активує впливу симпатоадреналової системи на вхід Ca + - через гормонозалежні канали
М-холіноміметики, антихолінестеразні засоби	Інгібують аденилатциклазу гормонозалежних каналів і утворення цАМФ, що активує вхід Са
Протиаритмічні засоби групи хінідину, місцеві анестетики, великі дози барбітуратів	Гальмують вхід Nа + по «швидким» каналами і вторинне відкриття кальцієвих каналів, роблять більш слабке пряму інгібуючу вплив на вхід Са
* - Перспективна група речовин, інтенсивно вивчаються фармакологами препаратів з кардіоселективним агоністичним дією на провідність кальцієвих каналів поки не виявлено.

При виборі і використанні лікарських засобів з позитивною інотропною дією при шоці або загрозу шоку різного генезу необхідно мати на увазі взаємозв'язок різних сторін фармакодинамики препаратів. У будь-якому випадку інотропний ефект супроводжується додатковою витратою макроергів і, як наслідок цього, підвищенням 02-запиту серця, мобілізацією (до виснаження) його функціонального і біохімічного резервів. Однак ступінь зростання Про ₂ -запит і ймовірність виснаження резервів в більшій мірі залежить від підвищення ЧСС, ніж від інотропного ефекту. Тому посилення скорочувальної роботи серця при одночасному зниженні початково високою ЧСС може супроводжуватися відносним зниженням споживання Про ₂ лівим шлуночком, а ККД серця буде зростати. Зниженню Про ₂ -запит сприяє зменшення навантаження, т. Е. Одночасне з інотропним вазоділятаторное дію препарату (активація судинних бета2-АР, поєднання з вазодилятатором), тоді як судинозвужувальний ефект і збільшення ОПС (активація судинних альфа-АР) дадуть додатковий до инотропному дії приріст споживання Про ₂. При кардіогенному шоці і загрозу його розвитку важливого значення набуває здатність инотропного засоби розширювати вінцеві судини, покращувати кровотік в ішемізованої і прикордонної зонах міокарда, знижувати конечнодіастоліческого тиск лівого шлуночка (КДДлж) і навантаження на уражене серце, мінімальна аритмогенного небезпека.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Серцеві глікозиди швидкої дії

Ці лікарські засоби традиційно розглядаються як одне з перших призначень лікаря при ОСН різного генезу. Механізм дії прийнято пояснювати виборчим пригніченням Nа + + К + -АТФ-ази мембран (рецептор глікозидів, а також передбачуваного ендогенного регулятора сили скорочень), в результаті чого зростає внутрімембранний обмін Nа + на Са2 + і збільшується вхід останнього в клітку ззовні і з депо в саркоплазматической мережі. Ряд чинників не вкладається в класичну теорію, але вона поки залишається провідною. Серцеві глікозиди підсилюють потік Са2 + через потенціалзалежні канали та, мабуть, мало впливають на гормонозалежні. Прямої дії на бета-АР не роблять, тому їх вплив на ЧСС носить вторічниі і неоднозначний характер (рефлекторна активація вагусних впливів, вивільнення НА закінченнями симпатичних волокон). Зменшення частоти серцевих скорочень більш типово, особливо для глікозидів дигіталісу. Мала терапевтична широта, негативний вплив на провідність в атріовентрикулярному вузлі і в волокнах Гіса-Пуркіньє (при наявності передумов) добре відомі, як і висока аритмогенного небезпека. Різні порушення серцевого ритму - найбільш часте ускладнення при передозуванні препаратів і зниженні до них толерантності хворого, а також при поєднанні їх з рядом лікарських засобів.

Позитивний інотропний ефект серцевих глікозидів виражений не яскраво, настає не відразу і порівняно повільно досягає піку, але триває довго і практично не залежить від дози. Їх позитивний вплив на гемодинаміку і виживання доведено при травматичному, опіковому і токсичному шоці в експерименті. У зв'язку з особливостями фармакокінетики серцеві гли-козіди в більшій мірі потрібно розглядати як засоби профілактики ОСН при цих видах шоку, ніж лікуванні, особливо в вкрай гострих критичних ситуаціях.

Ефективність глікозидів при інфаркті міокарда і кардіогенному шоці проблематична, т. К. Є дані про збільшення зони некрозу при їх застосуванні, а небезпека аритмій і блокад проведення різко зростає. На думку більшості клініцистів, застосування серцевих глікозидів при кардіогенному шоці і для його профілактики у хворих з інфарктом міокарда ненадійно і ризиковано. Єдине показання - наявність

Фактори, що знижують переносимість серцевих глікозидів і провокують розвиток ускладнень

Патофізіологічно

• Похилий вік хворого
• Гикопалиемия
• гіперкальціємія
• Гемомпагнеамія
• Дихальний і метаболічний алкалоз
• Висока температура тіла
• гипоксемия
• Gipotireodizm
• легеневе серце
• Інфаркт міокарда

Ліки, небезпечні в поєднанні з серцевими глікозидами

• Бета-адреноміметики, еуфілін
• Циклопропан, галоїдовмісних препарати
• загальні анестетики
• Дитилин
• препарати кальцію
• Хінідин і аналоги
• Аміодарон
• антагоністи кальцію

Верошпирон синусових тахиаритмий і мерехтіння передсердь. У подібних випадках перевага надається препаратам дигіталісу, хоча і є експериментальні дані про їх помірному коронаросужівающем дії.

При вирішенні питання про призначення серцевих глікозидів при шоці іншого походження повинні бути виключені чинники, що знижують толерантність до цих засобам(частіше спостерігається гіпокаліємія), а фаза насичення досягається внутрішньовенним введенням дрібних доз, що трохи зменшує ймовірність ускладнень, але не гарантує від них. Для усунення можливих аритмій напоготові має бути реполяризуется розчин або розчин панангина.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17],

Адреномиметики

Адреноміметичні засобискладають основу инотропной терапії важкої ОСН при шоці будь-якого генезу. Дія їх первинно направлено на гормоно (медіатор) -залежний вхід Са2 + і пов'язане з залученням в реакцію клітин аденілатціклазного механізму. Позитивний хроно-, дромо- і інотропний ефекти адреномиметиков обумовлені їх взаємодією з бета-АР. Уявлення про роль нечисленних міокардіальних альфа-АР суперечливі і, мабуть, рецептори цього типу не відіграють істотної ролі в регуляції сили і частоти серцевих скорочень.

Препарати з неселективним альфа-бета-адреномиметическим дією (норадреналін, метарамінол і ін.) За рахунок активації бета-АР надають позитивний інотропний ефект, але він в значній мірі знецінюється сильнішим впливом цих засобів на альфа-АР судин, що призводить до різкого підйому ОПС і збільшення навантаження на серце. Як кардіотропних препаратів вони зараз майже не використовуються, але при лікуванні ними гострих гіпотензій їх інотропну дію є корисним і має враховуватися, як і зазвичай викликається рефлекторна брадикардія.

Основне місце в терапії ОСН належить адрено- і дофаміноміметікам з вираженим селективним дією на бета- АР. Співвідношення позитивного інотропного і хронотропного дії визначаються ступенем активації клітин синусового вузла і скоротливості тканини, а також підтипом бета-АР, на який вплив препарату переважає. Ступінь вибірковості дії адреноміметиків на бета1- і бета-2-АР відносна і при збільшенні темпу вливання (дози, концентрації) препаратів відмінності між ними можуть стиратися. В цілому ж селективні бета 1 адреномиметики в більшій мірі активують силу серцевих скорочень, ніж їх частоту, і роблять більш економний кардіостімулірующее ефект в порівнянні з бета2 і неселективними бета 1 бета2-адреноміметиками.

Вплив адреномиметических засобів иа роботу серця і основні показники гемодинаміки

Показник	Альфа-бета-АМ		Неселективні бета-АМ	Селективні бета1- АМ	Селективні бета 2 АМ	Дофаміноміметікам
	Н.А., метанамін	А	Ізопротеренол, орципреналін	Добутамін, преналатерол та інші.	Салбутамол, тербуталін та ін.	Дофамін, ібопамін і ін.
Частота серцевих скорочень	- +	+++	++++	0 +	++	0 +
Індекс систолічного об'єму серця	+	++	++++	+++	++	+++
Індекс хвилинного обсягу серця	+	+++	+++	+++	++	+++
Споживання О2 міокардом	++	+++	++++	0 +	+	+
Коронарний кровотік	- +	++	++	+	++	+
Провідність в А-V вузлі	+	+	++	+	+	0 +
Аритмогенна небезпека	+++	+++	++++	0 +	+	+
Систолічний АТ	+	+++	+++	++	+	++
Діастолічний АТ	+++	-	-	0 +	-	-0 ++
Тиск в легеневих капілярах	+++	++	-	-0+	-	- +
Тиск наповнення лівого шлуночка	++	++		0-		- +
Кінцевий діастолічний тиск в лівому шлуночку	- +
Нирковий кровообіг	---	---	+	0 +	0-	+++
Кровотік у внутрішніх органах	---	---	++	0	++	++ -
Загальний периферичний опір судин	+++	+	-	-	-	-0+
* Спрямованість дії ряду адреномиметиков може змінюватися при збільшенні темпу вливання (дози).

Відповідно до переважанням дії на той чи інший підтип бета-АР адреномиметики ділять на наступні підгрупи.

Неселективні бета 1 бета2-адреноміметики - ізопротеренол (ізадрин), орципреналін (алупент), адреналін (додатково активує альфа-АР). Мають яскраво вираженим кардіостімулірующім дією з позитивним хронотропною (кілька переважає), інотропною і дромотропний ефектами, значно збільшують 02-запит міокарда, легко провокують або посилюють порушення ритму і збільшують зону некрозу при ішемії міокарда. Вони розрізняються по впливу на тонус судин: перші два препарати внаслідок активації судинорозширювальних бета2-АР знижують тонус судин і ОПС, можуть також знизити середнє і діастолічний АТ і вдруге - коронарний кровотік. Препарати розширюють бронхи і зменшують «заклинює тиск» в капілярах легких. В цілому відрізняються високою надійністю інотропної дії, а й максимальної його ціною для серця, мають досить короткочасним (керованим) ефектом. Адреналін залишається засобом вибору на початку терапії анафілактичного шоку; слідом за ним в вену вводяться масивні дози глюкокортикоїду. 

Селективні бета 1 адреномиметики - добутамін, преналтерол, ксамотерол і ін. Позитивний інотропний відповідь (збільшення СІ, dp / dt лівого шлуночка, зниження кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка - КДДлж) не супроводжується значним приростом ЧСС і 02-запиту серця; небезпека розвитку аритмій менше, ніж при застосуванні препаратів попередньої групи. В експерименті та клініці краще вивчений добутамін, який володіє також несильним активує впливом на альфа-AP судин, в зв'язку з чим не знижує артеріальний тиск, навпаки, сприяє його відновленню і підтримці без істотного зростання ОПС. Діє довше изопротеренола і керованість ефектом гірше. Як підкреслювалося, селективність дії препаратів групи відносна: співвідношення бета1- / бета-2-адреноміметичного дії становить 1/2. При збільшенні темпу вливання (дози) зростає ЧСС і АТ. 

Селективні бета 2 адреноміметики - салбутамол, тербуталін, фенотерол та ін. Співвідношення бета2 / бета 1 миметической активності 1/3. Мабуть, внаслідок меншого представництва бета2-АР в передсердях і шлуночках серця людини (близько 1/3 загального числа бета-AP) препарати цієї підгрупи надають менш виразний позитивний інотропний ефект, який до того ж супроводжується вираженим збільшенням ЧСС. За рахунок активації бета2-АР ці препарати викликають розширення судин зі зниженням ОПС і АТ. В значно менших дозах (в 10-20 разів менше кардіотропних) вони роблять сильний бронхорасширяющий ефект (переважні при астматичному статусі, при анафілактичний шок з явищами бронхоспазму). Для корекції ОСН зараз застосовуються обмежено, через тахікардії та можливості порушень ритму. 

Дофаміноміметікам - дофамін (допамін), ібопамін і ін. Позитивний інотропний ефект обумовлений не стільки активацією ДА-Р, скільки прямим впливом на бета 1 АР і вивільненням НА з нервових закінчень при збільшенні темпу вливання (дози, концентрації). Вплив на бета2-АР слабке (при тестуванні на бронхах в 2000 разів слабкіше адреналіну). Дофамін сьогодні, мабуть, найбільш вживане засіб терапії ОСН при шоці різного генезу. Можливість послідовної активації дофамінових, бета 1 АР серця і судинних альфа- АР при збільшенні темпу вливання дозволяє за допомогою одного препарату отримати відносно селективну дію на потрібні типи рецепторів або їх сумарне збудження з відповідними фармакологічними відповідями. Позитивний інотропний ефект схожий з таким при введенні бета 1 адреномиметиков, поєднується з дофаміноміметіческім впливом на судини (розширення ниркових і мезентеріальних, звуження шкірних і м'язових), а при подальшому прискоренні вливання - з норадреналіноподобним. Приріст ЧСС невеликий, але зростає зі збільшенням дози, як і аритмогенного небезпека (пов'язують із звільненням НА); в цьому плані дофамін поступається добутаміну. При використанні вазопресорних доз зростає ОПС і може збільшуватися «заклинює тиск» в капілярах легких. Крім лікування ОСН дофамін застосовують для посилення ниркової функції, особливо в поєднанні з фуросемідом. Дія дофаміну досить добре керовано. Ібофамін, який використовується перорально, добре резорбується і надає продовжене дію. Він може бути використаний для підтримуючої терапії в постшоковом періоді, однак клінічний досвід його застосування поки невеликий.

Таким чином, фармакологія має досить великим арсеналом препаратів різного типу, застосування яких становить основу кардіостімулірующее терапії ОСН в особливо критичних ситуаціях.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]