Ліки, що підвищують енергетичний потенціал клітин

У спрощеному вигляді енергетичний стан клітин (тканини) може бути охарактеризоване як відношення діючих мас АТФ-системи - АТФ / АДФ. По суті воно відображає поточний баланс між витратою енергії на підтримку життєздатності і функцій клітини і продукцією АТФ в ході субстратного (гликолитического) і окисного фосфорилювання. Останнє відіграє, зрозуміло, вирішальну роль і повністю залежить від збереження нормальної функціональної структури мітохондрій (іонна проникність зовнішньої і внутрішньої мембран, їх заряд, впорядкованість розташування і роботи ферментів дихального ланцюга і фосфорилювання АДФ і ін.), Надходження кисню в кількості, що перевищує поріг використання мітохондріями, від постачання субстратами окислення і ряду інших причин, досить докладно розглядаються биохимиками. Порушення механізму продукції енергії в «шокової клітці» неоднозначні, як і причини, що їх викликають. Безсумнівно, провідну роль відіграє складна за своєю природою гіпоксія в результаті розладів зовнішнього дихання, кровообігу в легенях, кислородтранспортной функції крові, порушень системного, регіонарного кровообігу і мікроциркуляції, ендотоксемії. Тому боротьба з гіпоксією на різних рівнях відновлення кисневого каскаду за допомогою інфузійної терапії, різних серцево-судинних і антитромботичних засобів залишається головним шляхом її профілактики та лікування. Друга за важливістю причина порушень біоенергетики, в значній мірі вторинна до гіпоксії - пошкодження мембранних структур, зокрема мітохондрій, була розглянута вище.

Порушення енергетичного гомеостазу клітини і пошкодження її мембранних структур ставить перед фармакологами завдання розробки засобів, що захищають клітину при шоці і нормалізують її енергетичний обмін. «Реанімація на клітинному рівні» при травмах і шоку - один із шляхів вирішення проблеми попередження незворотних станів. З розвитком цього напрямку пов'язані реалізація нових ідей і надії на задовільне вирішення проблеми фармакологічної захисту організму при травмах і шоку. Розробка антигипоксантов, лікарських засобів, здатних зменшувати або ліквідувати наслідки кисневого голодування, може стати одним з таких перспективних підходів і зіграти ключову роль в метаболічної «реанімації клітини» при шоці.

Поліпшення енергетичного статусу клітини може бути досягнуто або за рахунок зниження витрат АТФ на виконання специфічної роботи (наприклад, великі дози барбітуратів при ішемії мозку, бета-адренолітіков або антагоністів кальцію при ішемії міокарда), або шляхом оптимізації використання дефіцитного кисню мітохондріями і кліткою в цілому і підвищення продукції АТФ в ході гліколізу, і нарешті, за рахунок поповнення внутрішньоклітинного фонду АТФ вводяться ззовні високоенергетичними сполуками. Ліки, що підвищують тим чи іншим шляхом енергетичний потенціал клітини, можна розділити стосовно профілактики та терапії шоку на чотири групи:

1. антигіпоксантів гутіміновой групи (їх об'єднує спільність захисних властивостей, встановлених або постульованих механізмів дії);
2. екзогенні високоенергетичні сполуки;
3. субстрати окислення, ферменти і коферменти дихального ланцюга;
4. препарати інших фармакологічних груп.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Субстрати окислення, ферменти і коферменти дихального ланцюга

Масивний викид катехоламінів при шоці супроводжується зниженням толерантності організму до глюкози, яка обумовлена не тільки гликогенолизом, але також, особливо в початковій фазі шоку, зниженням вмісту інсуліну внаслідок стимуляції альфа-рецепторів В-клітин підшлункової залози. Тому фармакологічна регуляція метаболізму в клітині при шоці і ішемії повинна передбачати поліпшення доставки глюкози в клітину і включення її в енергетичний обмін. Як приклад такого терапевтичного підходу можна навести спрямований вплив на метаболізм міокарда «реполяризуется розчину» (глюкоза + інсулін + калій), переключающего метаболізм міокарда з окислення жирних кислот на енергетично більш вигідну глюкозу. Така комбінація з успіхом використовується для лікування шоку при інфаркті міокарда і при серцево-судинної недостатності іншої етіології. Застосування «реполяризуется розчину» при інфаркті міокарда стимулює поглинання серцем глюкози, гальмує окислення НЕЖК, сприяє прінікновенію калію в міокардіоцити, стимулює окислювальне фосфорилювання і синтез АТФ. Подібне дія в присутності інсуліну, але не глюкози, надає і гутімін.

В анаеробних умовах, крім гліколізу, синтез АТФ можливий при зверненні реакцій в дикарбоновой частини циклу трикарбонових кислот з утворенням сукцинату як кінцевого продукту. При цьому в ході відновлення фумарату в сукцинат, крім АТФ, утворюється окислений НАД, проте ацидоз, накопичення сукцината і дефіцит гексоз лімітують цю реакцію. Спроби використовувати в клініці фосфорильовані гексози типу ефіру Корі (глюкозо-1-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат) виявилися практично мало успішними.

Однією з причин субстратного голодування при шоці є виникнення своєрідного блоку на шляху входження пірувату в цикл трикарбонових кислот. Тому одним із шляхів підвищення енергетичного потенціалу клітини може служити використання субстратів циклу трикарбонових кислот і, в першу чергу, сукцината і фумарату. Застосування сукцината при різних формах кисневого голодування теоретично добре обгрунтовано М. Н. Кондрашової і співавт. (1973). При кисневому голодуванні клітина в основному використовує бурштинову кислоту, так як її окислення не пов'язане з НАД +. У цьому полягає безсумнівна перевага сукцината перед НАД-залежними субстратами (наприклад, альфа-кетоглутаратом). Реакція окислення в клітині сукцината в фумарат являє собою як би «бічний вхід» в дихальний ланцюг і не залежить від конкуренції з іншими субстратами за НАД +. Утворення сукцината можливо і в циклі Робертсона, проміжними метаболітами якого є ГАМК, ГОМК і бурштиновий напівальдегід. Зі стимуляцією утворення сукцинату пов'язують і протигіпоксичну дію натрію оксибутират. Включення в рецептури протишокових плазмозамінних розчинів сукцината і фумарату дозволяє значно підвищити їх гемодинамічні ефекти і лікувальну дію при геморагічному і опіковому шоці.

Порушення при шоці транспорту електронів по дихальному ланцюгу настійно диктує необхідність застосування засобів, вибірково впливають на окислювально-відновні процеси в клітці. Можна вважати, що застосування антигіпоксантів з електронакцепторнимі властивостями типу природного переносника електронів цитохрому С або синтетичних переносників, дозволить в якійсь мірі компенсувати недолік кінцевого акцептора електронів - кисню і частково відновити окисне фосфорилювання. При цьому переслідуються певні цілі: «зняття» електронів з проміжних ланок дихального ланцюга і окислення піридиннуклеотидів в цитоплазмі; попередження накопичення високих концентрацій лактату і інгібування гліколізу, створення умов для додаткового, крім гліколізу, реакцій субстратного фосфорилювання, що постачають АТФ.

Препарати, здатні формувати штучні редокс-системи, повинні відповідати таким вимогам:

1. мати оптимальний редокс-потенціал;
2. володіти конформационной доступністю для взаємодії з дихальними ферментами;
3. мати здатність здійснювати як одно-, так і двухелектронних перенесення.

Такі властивості є у деяких ортобензохінонов і 1,4-нафтохінонів.

Так, представник орто-бензохинона аніло-метил-орто-бензохинон здатний взаємодіяти як з мітохондріальних фондом піридиннуклеотидів, так і з екзогенними НАД і НАДН. У цього препарату встановлено наявність здатності переносити електрони з коензиму Q або метадіонредуктази не тільки на цитохром С, але і безпосередньо нa кисень. Здатність бензохинона здійснювати внемітохондріальное окислення НАДН, що утворюється в ході гліколіпа, попереджає накопичення високих концентрацій лактату і гальмування їм гліколізу. Позитивними характеристиками штучних переносників електронів служать їх можливості гальмувати продукцію лактату, які більш виражені, ніж у препаратів гутіміновой групи, і підвищувати pH клітини. Поряд з цим, похідні ортобензохінонов здатні здійснювати функціональні зв'язки між комплексами дихальної ланцюга, включаючи пункти сполучення, виконуючи при цьому «човникові функції», аналогічно убіхінон.

Убіхінон або кофермент Q являє собою жиророзчинний хинон, структурно пов'язаний з внутрішньою мембраною мітохондрій, що виконує в клітині колекторну функцію, збираючи відновлені еквіваленти не тільки від НАДН-дегідрогенази, але і від ряду інших флавінзавісімих дегидрогеназ. Застосування ендогенного убихинона в експерименті при гострій ішемії міокарда зменшувало розміри інфарктної зони міокарда, знижувало вміст лактату в крові і активності сироваткових креатинкінази і лакгатдегідрогенази. Убіхінон «пом'якшував» виснаження в ішемічної зоні міокарда запасів КФК і ЛДГ і зміст фосфокрелтіна в міокарді. Позитивний ефект убихинона відзначений н при ішемії печінки.

Антигіпоксантів гутіміновой групи

Механізм протигіпоксичну дії препаратів цієї групи полівалентен і на молекулярному рівні фактично не з'ясований. У великому числі експериментальних і меншому - клінічних досліджень докази досить високу ефективність препаратів носять феноменологічний характер. У цій групі краще за інших вивчено захисну дію гутіміна і амтізола при шоці, ішемії міокарда і мозку, нирок, печінки, при внутрішньоутробної гіпоксії плода. Гутімін і його аналоги знижують кисневий запит тканин, причому це зниження легко можна зупинити і досягається в результаті економного використання кисню, а не зниження функціональної активності органів.

При шоці, як відомо, накопичення продуктів гліколізу (в основному лактату) в поєднанні з дефіцитом субстратів окислення і підвищенням восстановленности піридиннуклеотидів лімітують інтенсивність гліколізу, пригнічуючи активність лактатдегідрогенази. У цих умовах можна досягти перекладу гліколізу на алактатний шлях або мобілізацією глюконеогенезу, або перемиканням циклу Кребса на окислення пірувату замість жирних кислот. Застосування гутіміна і його аналогів дозволяє реалізувати, в основному, перший фармакологічний підхід. Препарати цієї групи підвищують транспорт глюкози в клітини в умовах гіпоксії, активують гліколіз в мозку, серці, печінці та тонкій кишці. У той же час вони зменшують накопичення лактату в органах і глибину метаболічного ацидозу. В умовах достатнього постачання печінки і нирок киснем препарати гутіміновой групи стимулюють глюконеогенез, інгібують ліполіз, індукований катехоламинами і АКТГ.

Гутімін і його аналоги стабілізують біологічні мембрани, підтримуючи їх електричний потенціал і осмотичну резистентність, зменшують вихід з клітин ряду ферментів (ЛДГ, КФК, трансфераз, фосфатаз, катепсина). Одним з найбільш істотних проявів захисної дії антигипоксантов групи гутіміна на мембранні структури є збереження структурної цілісності та функціональної активності мітохондрій при кисневому голодуванні. Гутімін перешкоджає порушення кальційтранспортной функції мембран мітохондрій, сприяючи тим самим підтримання сполучення і фосфорилювання.

[7], [8], [9]

Екзогенні високоенергетичні сполуки

З метою регулювання обмінних процесів в клітині при шоці і ішемії робилися численні спроби використовувати парентеральневведення АТФ. Розрахунок на вагомий енергетичний внесок екзогенного АТФ в енергетику клітини малореальний, так як при введенні препарату в судинне русло він швидко гідролізується. Включення АТФ в ліпосоми дозволило пролонгувати дію препарату і підвищити його антигипоксическую активність.

Велике число досліджень присвячено використанню комплексу АТФ-М5С12 при різних формах гострого «енергетичного крісіза» клітини: при геморагічному шоці і важких опіках, сепсисі і перитоніті, ендотоксінового шоці і ішемічних пошкодженнях печінки. Переконливо доведено, що при шоці і ішемії різних органів (серце, печінку, нирки) АТФ-М ^ З ^ нормалізує енергетичний гомеостаз і функції клітини, коригуючи порушення її метаболізму, стимулюючи процеси синтезу ендогенного АТФ, проте відомості про її клінічному застосуванні відсутні. Механізм дії АТФ-М5С12 на рівні клітини не цілком ясний. Відомо, що в цитоплазмі, для якої характерний високий вміст іонів Mg2 +, АТФ і АДФ присутні головним чином у вигляді комплексів з магнієм - М5-АТФ2 ~ І MgAДФ ~. У багатьох ферментативних реакціях, в яких АТФ бере участь в якості донора фосфатної групи, на активну форму АТФ є саме його комплекс з магнієм - М5АТФ2 ~. Тому можна припустити, що екзогенний комплекс АТФ-М5С12 здатний досягати клітини.

Інший представник високоенергетичних фосфатів - фосфокреатин (НЕОТОН) - з успіхом використовується в лікувальних цілях при ішемії міокарда. Захисна дія фосфокреатина при ішемії міокарда обумовлено акумуляцією його міокардом, збереженням аденіннуклеотідного пулу і стабілізацією клітинних мембран. Вважають, що менш виражене пошкодження сарколеми кардіоміоцитів і менш виражений гідроліз аденіннуклеотидів в ишемизированном міокарді після введення фосфокреатину пов'язаний, мабуть, з пригніченням активності 5-нуклеотидази і фосфатази. Аналогічні ефекти при ішемії міокарда викликає і фосфокреатин.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Препарати інших фармакологічних груп

До цієї групи препаратів слід віднести натрію оусібутірат і пірацетам.

Натрію оксибутират (гамма-оксимасляная кислота, ГОМК) має виражену протигіпоксичну активністю і підвищує стійкість організму, в тому числі тканин мозку, серця і сітківки ока до кисневого голодування, і надає протишокових ефект при важких травмах і крововтраті. Спектр її впливів на метаболізм клітини досить великий.

Регуляторний вплив ГОМК на клітинний метаболізм здійснюється шляхом активування контрольованого дихання мітохондрій і підвищення швидкості фосфорилювання. При цьому препарат здатний активувати цитохромоксидазу, захищати внемітохондріальний фонд АТФ від гідролізу АТФ-азой, гальмувати накопичення в тканинах лактату. Механізм протівогіпоксі- чеського ефекту ГОМК не обмежується стимуляцією окисного обміну. ГОМК і продукт її відновлення - бурштиновий напівальдегід - запобігають розвитку характерних для гіпоксії порушень азотистого обміну, попереджаючи накопичення в тканинах мозку і серця аміаку, аланіну і підвищуючи концентрацію глутамату.

Пірацетам (ноотропіл) являє собою циклічну форму ГАМК, проте його фармакологічні властивості не пов'язані з впливом на ГАМК-рецептори. Препарат стимулює окислювально-відновні процеси в мозку і підвищує його резистентність до гіпоксії. Досвід застосування препарату в експерименті та клініці при ішемії головного мозку свідчить, що найкращий ефект спостерігається при ранньому його застосуванні в поєднанні з інгібіторами протеаз (трасилол або годоксом).