Ліки, що підвищують енергетичний потенціал клітин

У спрощеному вигляді енергетичний стан клітин (тканин) можна охарактеризувати як співвідношення активних мас системи АТФ - АТФ/АДФ. По суті, він відображає поточний баланс між витратами енергії на підтримку життєздатності та функцій клітини та продукцією АТФ під час субстратного (гліколітичного) та окисного фосфорилювання. Останнє, безумовно, відіграє вирішальну роль і повністю залежить від збереження нормальної функціональної структури мітохондрій (іонна проникність зовнішньої та внутрішньої мембран, їх заряд, упорядкованість розташування та роботи ферментів дихального ланцюга та фосфорилювання АДФ тощо), постачання кисню в кількості, що перевищує поріг використання мітохондріями, постачання субстратів окислення та низки інших причин, що досить детально розглядаються біохіміками. Порушення механізму енергопродукції в "шоковій клітині" неоднозначні, як і причини, що їх викликають. Безсумнівно, провідну роль відіграє гіпоксія, яка має складний характер і є результатом порушень зовнішнього дихання, легеневого кровообігу, киснево-транспортної функції крові, порушень системного, регіонального кровообігу та мікроциркуляції, ендотоксемії. Тому боротьба з гіпоксією на різних рівнях відновлення кисневого каскаду за допомогою інфузійної терапії, різних серцево-судинних та антитромботичних засобів залишається основним способом її профілактики та лікування. Вище було розглянуто другу за важливістю причину біоенергетичних порушень, значною мірою вторинну по відношенню до гіпоксії – пошкодження мембранних структур, зокрема мітохондрій.

Порушення енергетичного гомеостазу клітини та пошкодження її мембранних структур ставить перед фармакологами проблему розробки засобів для захисту клітини під час шоку та нормалізації її енергетичного обміну. «Реанімація на клітинному рівні» при травмах та шоці є одним із способів вирішення проблеми запобігання незворотним станам. Розвиток цього напрямку пов'язаний з впровадженням нових ідей та надій на задовільне вирішення проблеми фармакологічного захисту організму під час травм та шоку. Розробка антигіпоксантів, препаратів, здатних зменшити або усунути наслідки кисневого голодування, може стати одним із таких перспективних підходів та відіграти ключову роль у метаболічній «реанімації клітини» при шоці.

Покращення енергетичного статусу клітини може бути досягнуто або шляхом зменшення витрат АТФ на специфічну роботу (наприклад, високі дози барбітуратів при ішемії головного мозку, бета-адренолітики або антагоністи кальцію при ішемії міокарда), або шляхом оптимізації використання дефіцитного кисню мітохондріями та клітиною в цілому та збільшення продукції АТФ під час гліколізу, і, нарешті, шляхом поповнення внутрішньоклітинного пулу АТФ високоенергетичними сполуками, що вводяться ззовні. Лікарські засоби, що тим чи іншим чином підвищують енергетичний потенціал клітини, можна розділити на чотири групи щодо профілактики та терапії шоку:

1. антигіпоксанти групи гутимінів (їх об'єднують спільні захисні властивості, встановлені або постульовані механізми дії);
2. екзогенні високоенергетичні сполуки;
3. субстрати окислення, ферменти та коферменти дихального ланцюга;
4. препарати інших фармакологічних груп.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Субстрати окислення, ферменти та коферменти дихального ланцюга

Масивне вивільнення катехоламінів при шоці супроводжується зниженням толерантності до глюкози, що зумовлено не лише глікогенолізом, але й, особливо в початковій фазі шоку, зниженням рівня інсуліну внаслідок стимуляції альфа-рецепторів В-клітин підшлункової залози. Тому фармакологічна регуляція клітинного метаболізму при шоці та ішемії повинна забезпечувати покращену доставку глюкози до клітини та включення її в енергетичний обмін. Прикладом такого терапевтичного підходу є цілеспрямований вплив «реполяризуючого розчину» (глюкоза + інсулін + калій) на метаболізм міокарда, перемикаючи метаболізм міокарда з окислення жирних кислот на енергетично більш вигідну глюкозу. Така комбінація успішно використовується для лікування шоку при інфаркті міокарда та при серцево-судинній недостатності іншої етіології. Застосування «реполяризуючого розчину» при інфаркті міокарда стимулює поглинання глюкози серцем, пригнічує окислення НЕЖК, сприяє проникненню калію в міокардіоцити, стимулює окисне фосфорилювання та синтез АТФ. Гутимін має подібний ефект у присутності інсуліну, але не глюкози.

В анаеробних умовах, крім гліколізу, можливий синтез АТФ шляхом зворотних реакцій у дикарбоксильній частині циклу трикарбонових кислот з утворенням сукцинату як кінцевого продукту. У цьому випадку під час відновлення фумарату до сукцинату, крім АТФ, утворюється окислений НАД, але ацидоз, накопичення сукцинату та дефіцит гексоз обмежують цю реакцію. Спроби використовувати фосфорильовані гексози типу естерів Корі (глюкозо-1-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат) у клініці виявилися незначними практичними успіхами.

Однією з причин субстратного голодування при шоці є виникнення своєрідного блоку на шляху вступу пірувату в цикл трикарбонових кислот. Тому одним із способів підвищення енергетичного потенціалу клітини може бути використання субстратів циклу трикарбонових кислот, насамперед сукцинату та фумарату. Використання сукцинату в різних формах кисневого голодування теоретично добре обґрунтовано М.Н. Кондрашовою та ін. (1973). Під час кисневого голодування клітина переважно використовує бурштинову кислоту, оскільки її окислення не пов'язане з NAD+. У цьому полягає безсумнівна перевага сукцинату над NAD-залежними субстратами (наприклад, альфа-кетоглутарат). Реакція окислення сукцинату в клітині до фумарату є своєрідним «бічним входом» у дихальний ланцюг і не залежить від конкуренції з іншими субстратами за NAD+. Утворення сукцинату можливе також у циклі Робертсона, проміжними метаболітами якого є ГАМК, ГОМК та бурштиновий напівальдегід. Антигіпоксична дія оксибутирату натрію також пов'язана зі стимуляцією утворення сукцинату. Включення сукцинату та фумарату до складу протишокових плазмозамінних розчинів дозволяє значно посилити їх гемодинамічні ефекти та терапевтичний ефект при геморагічному та опіковому шоці.

Порушення транспорту електронів по дихальному ланцюгу при шоці терміново диктує необхідність використання засобів, які вибірково впливають на окисно-відновні процеси в клітині. Можна припустити, що використання антигіпоксантів з електроноакцепторними властивостями, таких як природний переносник електронів цитохром С або синтетичних переносників, дозволить певною мірою компенсувати дефіцит кінцевого акцептора електронів – кисню та частково відновити окисне фосфорилювання. При цьому переслідуються певні цілі: «вилучення» електронів з проміжних ланок дихального ланцюга та окислення піридинових нуклеотидів у цитозолі; запобігання накопиченню високих концентрацій лактату та гальмування гліколізу, створення умов для додаткових, крім гліколізу, реакцій фосфорилювання субстрату, що постачають АТФ.

Препарати, здатні утворювати штучні окисно-відновні системи, повинні відповідати наступним вимогам:

1. мають оптимальний окисно-відновний потенціал;
2. мають конформаційну доступність для взаємодії з дихальними ферментами;
3. мають здатність здійснювати як одно-, так і двоелектронні переноси.

Такі властивості виявлені у деяких ортобензохінонів та 1,4-нафтохінонів.

Так, представник орто-бензохінонів, анило-метил-орто-бензохінон, здатний взаємодіяти як з мітохондріальним фондом піридинових нуклеотидів, так і з екзогенними НАД та НАДН. Показано, що цей препарат має здатність переносити електрони від коензиму Q або метадонредуктази не лише до цитохрому С, але й безпосередньо до кисню. Здатність бензохінонів здійснювати екстрамітохондріальне окислення НАДН, що утворюється під час гліколіпідної терапії, запобігає накопиченню високих концентрацій лактату та його пригніченню гліколізу. До позитивних характеристик штучних переносників електронів належить їх здатність пригнічувати утворення лактату, що вираженіше, ніж у препаратів групи гутиміну, та підвищувати pH клітини. Поряд з цим, похідні ортобензохінонів здатні реалізовувати функціональні зв'язки між комплексами дихального ланцюга, включаючи точки кон'югації, виконуючи при цьому "човникові функції", подібно до убіхінону.

Убіхінон або коензим Q – це жиророзчинний хінон, структурно пов'язаний з внутрішньою мітохондріальною мембраною, що виконує колекторну функцію в клітині, збираючи відновлені еквіваленти не тільки з НАДН-дегідрогенази, але й з ряду інших флавін-залежних дегідрогеназ. Використання ендогенного убіхінону в експерименті з гострою ішемією міокарда зменшило розмір зони інфаркту міокарда, знизило вміст лактату в крові та активність креатинкінази та лактатдегідрогенази сироватки крові. Убіхінон «пом'якшував» виснаження запасів КФК та ЛДГ в ішемічній зоні міокарда та вміст фосфокретину в міокарді. Позитивний ефект убіхінону відзначено при ішемії печінки.

Антигіпоксанти групи гутимінів

Механізм антигіпоксичної дії препаратів цієї групи є полівалентним і не з'ясований на молекулярному рівні. У великій кількості експериментальних та меншій кількості клінічних досліджень докази досить високої ефективності препаратів мають феноменологічний характер. У цій групі краще за інших вивчена захисна дія гутиміну та амтизолу при шоці, ішемії міокарда та головного мозку, ураженні нирок, печінки та внутрішньоутробній гіпоксії плода. Гутимін та його аналоги знижують потребу тканин у кисні, причому це зниження легко оборотне та досягається в результаті економного використання кисню, а не зниження функціональної активності органів.

При шоці, як відомо, накопичення продуктів гліколізу (головним чином лактату) у поєднанні з дефіцитом субстратів окислення та збільшенням відновлення піридинових нуклеотидів обмежують інтенсивність гліколізу, пригнічуючи активність лактатдегідрогенази. За цих умов можливо досягти переведення гліколізу на алактатний шлях або шляхом мобілізації глюконеогенезу, або шляхом перемикання циклу Кребса на окислення пірувату замість жирних кислот. Застосування гутиміну та його аналогів дозволяє реалізувати, головним чином, перший фармакологічний підхід. Препарати цієї групи збільшують транспорт глюкози в клітини в умовах гіпоксії, активують гліколіз у мозку, серці, печінці та тонкому кишечнику. Одночасно вони зменшують накопичення лактату в органах та глибину метаболічного ацидозу. За умов достатнього надходження кисню до печінки та нирок препарати групи гутиміну стимулюють глюконеогенез, пригнічують ліполіз, індукований катехоламінами та АКТГ.

Гутимін та його аналоги стабілізують біологічні мембрани, підтримуючи їхній електричний потенціал та осмотичний опір, зменшують вивільнення низки ферментів з клітин (ЛДГ, КФК, трансферази, фосфатази, катепсин). Одним із найбільш значущих проявів захисної дії антигіпоксантів групи гутимінів на мембранні структури є збереження структурної цілісності та функціональної активності мітохондрій під час кисневого голодування. Гутимін запобігає порушенню кальцієтранспортної функції мітохондріальних мембран, тим самим сприяючи підтримці кон'югації та фосфорилювання.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Екзогенні високоенергетичні сполуки

Було зроблено численні спроби використовувати парентеральне введення АТФ для регуляції клітинних метаболічних процесів під час шоку та ішемії. Очікування значного енергетичного внеску екзогенного АТФ у клітинну енергію є нереалістичним, оскільки він швидко гідролізується при введенні препарату в судинне русло. Включення АТФ до ліпосом дозволило подовжити дію препарату та підвищити його антигіпоксичну активність.

Велика кількість досліджень присвячена використанню комплексу АТФ-M5C12 при різних формах гострої клітинної «енергетичної кризи»: геморагічний шок та важкі опіки, сепсис та перитоніт, ендотоксиновий шок та ішемічне ураження печінки. Переконливо доведено, що при шоці та ішемії різних органів (серця, печінки, нирок) АТФ-M5C12 нормалізує енергетичний гомеостаз та функції клітин, коригуючи метаболічні порушення та стимулюючи ендогенні процеси синтезу АТФ, але немає інформації про його клінічне застосування. Механізм дії АТФ-M5C12 на клітинному рівні не зовсім зрозумілий. Відомо, що в цитоплазмі, яка характеризується високим вмістом іонів Mg2+, АТФ та АДФ присутні переважно у вигляді комплексів з магнієм - M5-АТФ2~ та MgADP~. У багатьох ферментативних реакціях, в яких АТФ бере участь як донор фосфатної групи, активною формою АТФ є саме його комплекс з магнієм - M5ATP2~. Тому можна припустити, що екзогенний комплекс АТФ-M5C12 здатний досягати клітини.

Ще один представник високоенергетичних фосфатів, фосфокреатин (неотон), успішно використовується в терапевтичних цілях при ішемії міокарда. Захисний ефект фосфокреатину при ішемії міокарда зумовлений його накопиченням міокардом, збереженням пулу аденінових нуклеотидів та стабілізацією клітинних мембран. Вважається, що менш виражене пошкодження сарколеми кардіоміоцитів та менш виражений гідроліз аденінових нуклеотидів в ішемізованому міокарді після введення фосфокреатину, очевидно, пов'язані з пригніченням активності 5-нуклеотидази та фосфатази. Фосфокреатин також викликає подібні ефекти при ішемії міокарда.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Препарати інших фармакологічних груп

До цієї групи препаратів слід віднести натрію озибутират та пірацетам.

Оксибутират натрію (гамма-гідроксимасляна кислота, ГОМК) має виражену антигіпоксичну активність та підвищує стійкість організму, включаючи тканини мозку, серця та сітківки, до кисневого голодування, а також має протишокову дію при важких травмах та крововтратах. Спектр його впливу на клітинний метаболізм дуже широкий.

Регулюючий вплив ГОМК на клітинний метаболізм досягається шляхом активації контрольованого мітохондріального дихання та збільшення швидкості фосфорилювання. Препарат здатний активувати цитохромоксидазу, захищати екстрамітохондріальний пул АТФ від гідролізу АТФазою та пригнічувати накопичення лактату в тканинах. Механізм антигіпоксичної дії ГОМК не обмежується стимуляцією окисного метаболізму. ГОМК та продукт його відновлення, бурштиновий напівальдегід, запобігають розвитку порушень азотистого обміну, характерних для гіпоксії, запобігаючи накопиченню аміаку та аланіну в тканинах мозку та серця та підвищуючи концентрацію глутамату.

Пірацетам (ноотропіл) є циклічною формою ГАМК, але його фармакологічні властивості не пов'язані з впливом на ГАМК-рецептори. Препарат стимулює окисно-відновні процеси в мозку та підвищує його стійкість до гіпоксії. Досвід застосування препарату в експериментах та клінічних дослідженнях при цереброваскулярній ішемії свідчить про те, що найкращий ефект спостерігається при його ранньому застосуванні в комбінації з інгібіторами протеаз (трасилолом або годоксом).