Ліки, що захищають біологічні мембрани від пошкодження

Патогенетичні фактори, що спричиняють пошкодження клітин під час шоку та ішемії, численні. Клітини різних органів і тканин неоднаково чутливі до цих факторів, і в одній і тій самій тканині (органі) пошкодження найчастіше є вогнищевим, що відображає просторовий розподіл локальних порушень мікроциркуляції та вплив цитоагресивних речовин, порушення обміну речовин та синтезу АТФ, виведення "шлаків" та зрушення pH, інші зміни, які важко врахувати. В результаті комплексу структурних і функціональних порушень (спочатку оборотних) формується стан, який називається "шоковою клітиною".

Серед багатьох взаємопов'язаних факторів патогенезу "шокової клітини" методологічно корисним видається виокремлення, певною мірою штучно, тих, що піддаються позитивній фармакологічній дії та дозволяють сформулювати низку додаткових підходів до фармакотерапії шоку. Ці підходи досить ретельно вивчені експериментально, але лише частково впроваджені в клінічну практику. Необхідність додаткових підходів пояснюється тим, що вирішальну роль у запобіганні переходу клітини в "шоковий стан" відіграють заходи та засоби, що коригують порушення системного та регіонального кровотоку, дихання та киснево-транспортної функції крові, гемокоагуляції, кислотно-лужного балансу та інші терапевтичні втручання на системному рівні. З огляду на це, можна виділити такі відомі та перспективні напрямки, переважно на клітинному рівні, фармакологічної профілактики та терапії розладів при шоці:

Розробка та дослідження препаратів, що захищають біологічні мембрани від пошкодження:

1. антиоксиданти (натуральні та синтетичні);
2. інгібітори протеолітичних ферментів;
3. глюкокортикоїди та препарати інших фармакологічних груп.

Розробка та дослідження препаратів, що підвищують енергетичний потенціал клітин:

1. антигіпоксанти (антигіпоксичні препарати);
2. субстрати окислення та високоенергетичні сполуки.

Клітинні мембрани різної структури та функціонального значення (плазматичні, ендоплазматичні, мітохондріальні, мікросомальні, лізосомальні разом із білками, вбудованими або міцно сорбованими на них) становлять понад 80% сухої маси клітини. Вони створюють структурну основу для впорядкованого розташування та оптимальної роботи ферментів електронного транспорту в дихальному ланцюзі та окисного фосфорилювання, адаптивного та репаративного синтезу білків різного призначення та нуклеотидів, ферментів (різних АТФаз), що здійснюють енергозалежний транспорт електролітів (іонів Na, Ca, K, Cl, води та гідроксильних, фосфатних та інших іонів) та низки метаболітів. Специфічна функціональна активність різних типів клітин тісно пов'язана з клітинними мембранами.

Природно, що порушення цілісності та функціональної здатності мембран під час шоку та гіпоксії різної природи призводять до серйозних порушень активності та життєздатності клітин, зокрема:

• подальше погіршення енергетичного стану клітини через роз'єднання дихання та фосфорилювання та зменшення продукції АТФ на одиницю спожитого О2;
• розвиток електролітного дисбалансу внаслідок порушення функції мембранних АТФаз (різних іонних насосів) та руху іонів через мембрану, що втрачає напівпроникність відповідно до іонного градієнта (перевантаження цитоплазми іонами Na, Ca, виснаження іонів K та інші більш тонкі зрушення у складі мікроелементів);
• порушення функціонування біосинтетичного апарату та зниження репаративної здатності клітини в постшоковий період;
• Відомо, що збільшення проникності лізосомних мембран з вивільненням у цитоплазму протеолітичних та інших гідролітичних ферментів, що містяться в органелах, пов'язує процеси автолізу в оборотно пошкоджених клітинах та перехід пошкоджень у незворотні.

Цей далеко не повний перелік порушень досить яскраво ілюструє важливість проблеми фармакологічного захисту біологічних мембран при шоці. Однак цілеспрямована розробка проблеми розпочалася відносно недавно і практичні успіхи можна оцінити як дуже скромні.

Фактори патогенезу пошкодження мембран при ішемії та шоці, на формування та дію яких потенційно можуть впливати фармакологічні засоби, різні. Відповідно, препарати із захисною дією умовно можна розділити на кілька груп.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Антиоксиданти

Перекисному окисленню ліпідів (ПОЛ) різних мембран останнім часом надається велике значення в механізмі незворотного пошкодження клітин у зонах зниженого кровопостачання, що межують з некрозом, та під час реперфузії тканин. ПОЛ здійснюється неферментативно, переважно комплексами заліза за участю кисню та хімічно агресивних вільних радикалів, які можуть утворюватися при порушенні метаболізму. Неушкоджені тканини мають досить потужну антиоксидантну систему, що включає ряд ферментів (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза) та окисно-відновних систем з високою відновлювальною активністю, що перехоплюють вільні радикали (глутатіон, токоферол тощо). Селен виступає кофактором у досить складній системі ендогенного антиоксидантного захисту. Існує динамічний баланс між комплексом факторів ПОЛ та антиоксидантною системою організму.

Як екзогенні фармакологічні антиоксиданти можуть виступати синтетичні речовини (дибунол, похідні 3-оксипіридину, селініт натрію тощо) та природні антиоксиданти (токоферол, рослинні катехіни групи вітаміну Р, відновлений глутатіон тощо). Препарати другої групи менш токсичні, мають здатність включатися в ендогенну систему антиоксидантних реакцій і, очевидно, не знижують активність антиоксидантних ферментів навіть при відносно тривалому застосуванні. Синтетичні антиоксиданти не тільки більш токсичні, але й поступово пригнічують активність тканинних антиоксидантних ферментів, обмежуючи можливості фізіологічного захисту. Тому їх можна використовувати лише коротким курсом на піку активації ПОЛ.

Існує багато публікацій, що експериментально підтверджують доцільність пригнічення ПОЛ при моделюванні гострої ішемії міокарда з подальшою реперфузією, при септичному, ендотоксиновому, геморагічному та травматичному шоці. Оскільки використання природних антиоксидантів (за винятком відновленого глутатіону) в гострих ситуаціях технічно неможливе через їх нерозчинність у воді, в експериментах різних авторів зазвичай використовувалися синтетичні препарати, які також мали вищий антиоксидантний потенціал. Результати цих досить численних експериментів можна оцінити позитивно: спостерігалося зменшення розмірів вогнища некрозу при ішемії міокарда завдяки збереженню прикордонних зон, зниження частоти тяжких порушень ритму, а при шоці - продовження тривалості життя експериментальних тварин та збільшення виживання у фіксовані періоди. Таким чином, цей напрямок фармакологічного захисту біологічних мембран від пошкодження при шоці та інфаркті міокарда (як причині можливого кардіогенного шоку) слід визнати перспективним. Незважаючи на гарне теоретичне обґрунтування необхідності використання антиоксидантів як поглиначів гідроксильних радикалів, досвід їх клінічного застосування занадто малий, а результати значною мірою суперечливі.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Інгібітори протеолітичних ферментів

Метою використання препаратів цієї групи (трасилол, контрикал, галідор тощо) є пригнічення вторинної пошкоджуючої аутолітичної дії лізосомальних протеолітичних ферментів, що вивільняються внаслідок підвищеної проникності мембран лізосом клітинами крові та тканинними елементами внаслідок гіпоксії, ацидозу, при порушенні їх цілісності, а також під впливом низки локально утворених біологічно активних речовин (аутакоїдів). Вивільнені протеолітичні ферменти в свою чергу починають руйнувати білкові комплекси мембран, а також сприяють переводу «шокових клітин» у стан незворотних пошкоджень.

Позитивний вплив інгібіторів протеолітичних ферментів на перебіг шоку різного генезу та інфаркту міокарда був продемонстрований багатьма авторами в різних експериментах. Це дало підстави для практичного використання інгібіторів протеолізу при шоці та інфаркті міокарда із задовільними результатами. Не вирішуючи проблему в цілому, звичайно, ці засоби є корисними додатковими факторами в терапії шоку.

Глюкокортикоїди та препарати інших фармакологічних груп

Глюкокортикоїди мають багатогранний вплив на організм, і їх ефективність при септичному та анафілактичному шоці сьогодні не викликає сумнівів. Що стосується шокового застосування макродоз глюкокортикоїдів (метилпреднізолону, дексаметазону тощо) при інфаркті міокарда та ішемії головного мозку, то перші надмірно оптимістичні оцінки клініцистів змінилися стриманим ставленням і навіть запереченням корисності препаратів. З багатогранного впливу глюкокортикоїдів на організм у цьому розділі доцільно виділити їх захисний вплив на біологічні мембрани. Цей ефект значною мірою (або однозначно) зумовлений здатністю глюкокортикоїдів через генетичний апарат клітин активувати синтез специфічних білків - ліпокортинів, пригнічуючи дію лізосомальних фосфоліпаз. Інші передбачувані механізми мембраностабілізуючого ефекту глюкокортикоїдів поки що не мають достатньо серйозного обґрунтування.

Фосфоліпази (А та В) лізосом атакують основні компоненти біологічних мембран (плазматичних та органельних мембран) – фосфоліпіди, викликаючи їх руйнування, структурний та функціональний розпад різних мембран. Інгібування фосфоліпази А також уповільнює вивільнення арахідонової кислоти з мембран та її участь у метаболічному каскаді з утворенням лейкотрієнів, простагландинів та їх вторинних продуктів (тромбоксанів, простацикліну). Таким чином, одночасно пригнічується функція цих хімічних медіаторів в алергічних, запальних та тромботичних процесах.

Слід, однак, наголосити, що за умов енергетичної недостатності дуже енергоємний синтез ліпокортинів може бути утруднений, а механізм опосередкованого гальмування фосфоліпаз може виявитися ненадійним. Це змусило дослідників шукати прості синтетичні речовини, здатні вибірково пригнічувати гідролітичні ефекти фосфоліпаз. Перші успіхи в цьому напрямку дозволяють оптимістично оцінити перспективи такого підходу до захисту «шокових клітин» від автолітичного пошкодження мембранних структур.

Ще одним фактором, що ушкоджує мембрани при шоці та інфаркті міокарда, є неестерифіковані жирні кислоти (НЕЖК) з довгим (С12-С22) вуглецевим ланцюгом, які мають детергентну дію на біологічні мембрани. Під час стресу, що супроводжує цю патологію, виникають досить сприятливі умови – вивільнення катехоламінів та АКТГ. Ці гормони стресу (катехоламіни – через бета-АР) активують аденілатциклазу в адипоцитах з перетворенням ліпаз в активну форму, розщепленням жирових запасів та вивільненням значної кількості НЕЖК у кров. Останні не тільки мають шкідливу дію на мембрани, але й конкурентно пригнічують утилізацію глюкози клітинами. Найбільш виражений інгібуючий вплив на вивільнення НЕЖК надають стрес-протектори та бета-адренолітики (анаприлін або пропранолол тощо). Застосування бета-адренолітиків обмежується початковою стадією інфаркту міокарда, якщо для них немає протипоказань. У цьому випадку їх внесок може бути значним, але стрес-протектори мають більш загальне значення.

Іншим способом зменшення надлишку НЕЖК є збільшення їх утилізації клітинами в загальному шляху кінцевого окислення в мітохондріях. Одним із етапів, що обмежують утилізацію НЕЖК, є їх транспорт через внутрішню мітохондріальну мембрану. Процес здійснюється за допомогою трансферази та низькомолекулярного човникового переносника – карнітину. Синтез карнітину досить простий, а його використання в експериментах та клінічній практиці при ішемії міокарда та шоці дозволяє знизити рівень НЕЖК у крові завдяки їх більш інтенсивній утилізації в тканинах та сприяє зменшенню розмірів некротичного вогнища в серці, більш сприятливому перебігу шоку.

Група лікарських речовин з антигіпоксичними властивостями, які тим чи іншим чином підвищують енергетичний потенціал клітин, також мають мембраностабілізуючий ефект. Оскільки для підтримки напівпроникності біологічних мембран та роботи різних транспортних АТФаз (іонних насосів) необхідний постійний приплив енергії АТФ, підтримка функціональної структури мембран, їх поверхневого заряду, здатності мембранних рецепторів реагувати на медіатори та гормони, а мітохондрій здійснювати окисне фосфорилювання, безпосередньо пов'язані з енергетичним потенціалом клітини. Отже, специфічний антигіпоксичний ефект препаратів цієї групи, а також екзогенних високоенергетичних сполук, вже за своєю суттю сприяє стабілізації мембран в умовах гіпоксії, що супроводжує будь-який тип шоку. Крім того, деякі антигіпоксичні препарати (гутимін, амтизол, етамерзол тощо) також мають антигіпоксичну активність, значно перевищуючи токоферол, своєрідний еталон антиоксидантів. На відміну від антигіпоксичних засобів (антигіпоксантів), для яких антиоксидантні властивості не є необхідними та є корисним доповненням до їхньої основної активності, типові антиоксиданти (дибунол, оксиметацин, токоферол тощо) повністю позбавлені антигіпоксичного ефекту.