Ліки, що захищають біологічні мембрани від пошкодження

Патогенетичні фактори, що викликають пошкодження клітин при шоці і ішемії, численні. Клітини різних органів і тканин неоднаково чутливі до цих чинників, а в одній і тій же тканини (органі) пошкодження найчастіше носять вогнищевий характер, відбиваючи просторовий розподіл місцевих порушень мікроциркуляції і впливу цітоагрессівних речовин, розладів обміну і синтезу АТФ, відведення «шлаків» і зсуву pH, інших важко піддаються обліку змін. В результаті комплексу структурних і функціональних порушень (на початку - оборотних) формується стан, яке отримало назву «шокової клітини».

Серед багатьох взаємопов'язаних факторів патогенезу «шокової клітини» представляється методично корисним виділити певною мірою штучно ті, які піддаються позитивному фармакологічному впливу і дозволяють сформулювати ряд додаткових підходів до фармакотерапії шоку. Ці підходи досить докладно вивчені експериментально, але лише частково реалізовані в клінічній практиці. Необхідність додаткових підходів пояснюється тим, що вирішальне значення в профілактиці переходу клітини в «шоковий стан» належить заходам і засобам, коригуючі порушення системного і регіонарного кровотоку, дихання і кислородтранспортной функції крові, гемокоагуляції, кислотно-лужного стану та іншим терапевтичним втручанням системного рівня. З урахуванням цього положення можна виділити наступні відомі і перспективні напрямки в основному клітинного рівня фармакологічної профілактики і терапії порушень при шоці:

Розробка і вивчення ліків, що захищають біологічні мембрани від ушкодження:

1. антиоксиданти (природні і синтетичні);
2. інгібітори протеолітичних ферментів;
3. глюкокортикоїди і препарати інших фармакологічних груп.

Розробка і вивчення ліків, що підвищують енергетичний потенціал клітин :

1. антигіпоксантів (протигіпоксичну препарати);
2. субстрати окислення і макроергічні сполуки.

Різні за структурою і функціональним значенням мембрани клітин (плазматичні, ендоплазматичний, мітохондріальні, мікросомальні, лізосомальні разом з вбудованими або міцно сорбованих на них білками) складають понад 80% сухої маси клітини. Саме вони створюють структурну основу для впорядкованого розташування і оптимуму роботи ферментів транспорту електронів в дихальної ланцюга і окисного фосфорилювання, адаптивного і репарационного синтезу протеїнів різного призначення і нуклеотидів, ферментів (різних АТФ-аз), які здійснюють енергозалежний транспорт електролітів (іонів Nа, Са, К , Сl, водних і гідроксильних, фосфатних та інших іонів) і ряду метаболітів. З клітинними мембранами тісно пов'язана і специфічна функціональна активність різних видів клітин.

Природно, що порушення цілісності та функціональної здатності мембран при шоці і гіпоксії різної природи призводять до важких порушень діяльності і життєздатності клітин, зокрема:

• подальшого погіршення енергетичного статусу клітини внаслідок роз'єднання дихання і фосфорилювання і скорочення продукції АТФ на одиницю спожитого 02;
• розвитку електролітного дисбалансу внаслідок порушення функції мембранних АТФ-аз (різних іонних насосів) та переміщенню іонів через втрачає напівпроникливості мембрану відповідно до іонним градієнтом (перевантаження цитоплазми іонами Nа, Са, збіднення іонами К, і інші більш тонкі зрушення в мікроелементному складі);
• розладів функціонування биосинтетического апарату і зниження репараційних можливостей клітини в постшоковом періоді;
• підвищення проникності лізосомальних мембран з виходом в цитоплазму, укладених в органелах протеолітичних та інших гидролитических ферментів, як відомо, пов'язують процеси аутолізу в оборотно пошкоджених клітинах і перехід пошкоджень в незворотні.

Цей, далеко не повний, перелік порушень досить яскраво ілюструє важливість проблеми фармакологічної захисту біологічних мембран при шоці. Однак цілеспрямована розробка проблеми розпочато порівняно недавно і практичні успіхи поки можна оцінити як досить скромні.

Фактори патогенезу мембранних пошкоджень при ішемії і шоці, на формування і дія яких потенційно можуть бути націлені фармакологічні засоби, різні. Відповідно препарати, що володіють захисним ефектом, можуть бути умовно розділені на кілька груп.

[1], [2], [3], [4], [5]

Антиоксиданти

Перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) різних мембран останнім часом надають великого значення в механізмі незворотного пошкодження клітин в прикордонних з некрозом зонах скороченої кровопостачання і при реперфузії тканин. ПОЛ здійснюється неферментативним шляхом, в основному комплексами заліза за участю кисню і хімічно агресивних вільних радикалів, які можуть утворюватися в ході порушеного обміну. У інтактних тканинах існує досить потужна антиоксидантна система, що включає ряд ферментів (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза) і редокссістем з високою відновлювальної активністю, перехоплюючих вільні радикали (глутатіон, токоферол і ін.). Кофактором в досить складній системі ендогенної антиоксидантної захисту виступає селен. Між комплексом факторів ПОЛ і антиоксидантної системи організму існує динамічний баланс.

Як екзогенних фармакологічних антиоксидантів можуть виступати синтетичні речовини (дибунол, похідні 3-оксіпірідіна, Селін натрію і ін.) І природні антиоксиданти (токоферол, рослинні катехіни групи вітаміну Р, відновлений глутатіон і ін.). Ліки другої групи відрізняються меншою токсичністю, здатністю включатися в ендогенну систему антиоксидантних реакцій і, мабуть, навіть при відносно тривалому застосуванні не знижують активності антиоксидантних ферментів. Синтетичні антиоксиданти не тільки більш токсичні, але і поступово пригнічують активність тканинних антиоксидантних ферментів, обмежуючи можливість фізіологічної захисту. Тому їх можна застосовувати лише коротким курсом на висоті активації ПОЛ.

Є багато публікацій, експериментально підтверджують доцільність придушення ПОЛ при моделюванні гострої ішемії міокарда з подальшою реперфузією, при септичному, ендотоксінового, геморагічному і травматичному шоці. Оскільки застосування природних антиоксидантів (крім відновленого глутатіону) у гострих ситуаціях технічно неможливо через їх нерастворимости в воді, в експериментах різних авторів зазвичай використовувалися синтетичні препарати, які мають при цьому більш високим антиоксидантним потенціалом. Результати цих досить численних дослідів можна оцінити позитивно: спостерігали зменшення розмірів вогнища некрозу при ішемії міокарда за рахунок збереження прикордонних зон, зменшення частоти важких порушень ритму, а при шоці - подовження тривалості життя піддослідних тварин і підвищення виживання у фіксований термін. Таким чином, цей напрямок фармакологічної захисту біологічних мембран від пошкодження при шоці і інфаркті міокарда (як причини можливого кардіогенного шоку) слід визнати перспективним. Незважаючи на гарне теоретичне обгрунтування необхідності використання антиоксидантів як пасток гідроксильних радикалів, досвід їх клінічного застосування занадто малий і результати багато в чому носять суперечливий характер.

[6], [7], [8], [9], [10]

Інгібітори протеолітичних ферментів

Сенс застосування препаратів цієї групи (трасилол, контрикал, галідор і ін.) Полягає в інгібуванні вторинного пошкоджуючого аутолітіческого дії лізосомальних протеолітичних ферментів, які звільняються через підвищення проникності мембран лізосом клітинами крові і тканинними елементами внаслідок гіпоксії, ацидозу, при порушенні їх цілісності і під впливом ряду локально утворюються біологічно активних речовин (аутакоідов). Виділилися протеолітичні ферменти в свою чергу починають руйнувати білкові комплекси мембран і також сприяють переводу «шокових клітин» в стан незворотного пошкодження.

Позитивний вплив інгібіторів протеолітичних ферментів на перебіг шоку різного генезу, інфаркту міокарда показано багатьма авторами в різних експериментах. Це дало підставу для практичного застосування інгібіторів протеолізу при шоці і інфаркті міокарда з задовільними результатами. Чи не вирішуючи, зрозуміло, проблему в цілому, ці засоби виявляються корисними додатковими факторами терапії шоку.

Глюкокортикоїди і препарати інших фармакологічних груп

Глюкокортикоїди надають багатосторонню дію на організм, і їх ефективність при септичному та анафілактичний шок не викликає сьогодні сумнівів. Що ж стосується ударного застосування макродози глюкокортикоїдів (метилпреднізолону, дексаметазону та ін.) При інфаркті міокарда та ішемії мозку, то перші надмірно оптимістичні оцінки клініцистів змінилися стриманим ставленням і навіть запереченням корисності препаратів. З різнобічного дії глюкокортикоїдів на організм в даному розділі доцільно виокремити захисний вплив їх на біологічні мембрани. Цей ефект в значній мірі (або однозначно) обумовлений здатністю глюкокортикоїдів через генетичний апарат клітин активувати синтез специфічних білків - ліпокортинів, що пригнічують дію лізосомальних фосфолипаз. Інші передбачувані механізми мембраностабілізуючої дії глюкокортикоїдів поки не мають достатньо серйозного обґрунтування.

Фосфоліпази (А і В) лізосом атакують основні складові біологічних мембран (плазматичних і мембран органел) - фосфоліпіди, викликаючи їх руйнування, структурну і функціональну дезінтеграцію різних мембран. Пригнічення фосфоліпази А до того ж гальмує звільнення арахідонової кислоти з мембран і залучення її в метаболічний каскад з утворенням лейкотрієнів, простагландинів і їх вторинних продуктів (тромбоксанов, простацикліну). Таким чином, одночасно пригнічується функція цих хімічних посередників в алергічних, запальних і тромботичних процесів.

Слід, однак, підкреслити, що в умовах енергетичного дефіциту досить енергоємний синтез ліпокортинів може бути утруднений і механізм опосередкованого інгібування фосфолипаз може виявитися ненадійним. Це змусило дослідників здійснити пошук простих синтетичних речовин, здатних селективно інгібувати гидролитические ефекти фосфолипаз. Перші успіхи в цьому напрямку дозволяють оптимістично оцінити перспективи такого підходу до захисту «шокових клітин» від аутолітіческого пошкодження мембранних структур.

Ще одним ушкоджувальним мембрани фактором при шоці і інфаркті міокарда є неестеріфіцірованних жирні кислоти (НЕЖК) з довгою (С12-С22) вуглецевим ланцюгом, які надають на біологічні мембрани детергентні ефект. При стресі, що супроводжує цю патологію, є досить сприятливі умови - викид катехоламінів і АКТГ. Ці гормони стресу здійснюють (катехоламіни - через бета-АР) активацію аденілатциклази в адипоцитах з перекладом в активну форму липаз, розщепленням запасів жиру і виходом в кров значної кількості НЕЖК. Останні не тільки надають шкідливу дію на мембрани, але і конкурентно гальмують утилізацію глюкози клітинами. Найбільш виразне інгібуючий вплив на вихід НЕЖК надають стресспротектівние засоби і бета-адренолитики (анаприлін або пропранолол та ін.). Застосування бета-адренолітіков обмежена початковим етапом інфаркту міокарда, якщо для них немає протипоказань. У цьому випадку внесок їх може бути істотним, однак більш загальне значення мають стресспротектівние засоби.

Інший шлях зниження надлишку НЕЖК - підвищення їх утилізації клітинами в загальному кінцевому шляху окислення в мітохондріях. Одним з етапів, що лімітують утілітзацію НЕЖК, є транспорт їх через внутрішню мембрану мітохондрій. Процес здійснюється за допомогою трансферази і низько-молекулярного човникового переносника - карнітину. Синтез карнітину досить простий і його застосування в експерименті та клініці при ішемії міокарда і при шоці дозволяє знизити в крові рівень НЕЖК за рахунок більш інтенсивної утилізації їх в тканинах і сприяє зменшенню розмірів вогнища некрозу в серці, більш сприятливому перебігу шоку.

Мембраностабілізуючу дію має і група лікарських речовин з протигіпоксичну властивостями, які підвищують тим чи іншим шляхом енергетичний потенціал клітин. Оскільки для підтримки напівпроникності біологічних мембран і роботи різних транспортних АТФ-аз (іонних насосів) необхідний постійний приплив енергії АТФ, збереження функціональної структури мембран, заряду їх поверхні, здатності мембранних рецепторів реагувати на медіатори і гормони, а мітохондрій - здійснювати окисне фосфорилювання, прямо пов'язані з енергетичним потенціалом клітини. Отже, специфічний антигіпоксичний ефект препаратів цієї групи, як і екзогенних високоенергетичних сполук, вже по своїй суті сприяє стабілізації мембран в умовах гіпоксії, що супроводжує будь-які види шоку. Крім того, деяким протигіпоксичну препаратів (гутімін, амтізол, етамерзол і ін.) Властива і антігіпоксантним активність, помітно перевершує токоферол - свого роду еталон антиоксидантів. На відміну від протигіпоксичну засобів (антигіпоксантів), для яких антиоксидантні властивості необов'язкові і є корисним доповненням до їх основної активності, типові антиоксиданти (дибунол, оксіметацін, токоферол і ін.) Повністю позбавлені антигіпоксичної ефекту.