Нейролептики, або антипсихотики

Антипсихотики (нейролептики) - клас психотропних засобів, переважно використовуваних для лікування шизофренії. В даний час прийнято виділяти дві групи (або категорії) препаратів: типові та атипові антипсихотики. Нижче наведені дані про фармакологічні властивості, показання для призначення і побічні ефекти терапії кожної з цих груп препаратів.

[1], [2]

Показання для призначення типових антипсихотиків

В даний час до числа основних показань для призначення традиційних нейролептиків відповідно до рекомендацій, які наводяться авторитетними дослідниками в області психофармакотерапії, відносять наступні.

• Купірування психомоторного збудження і порушення поведінки, які обумовлені вираженою психотической симптоматикою. У цих випадках показано застосування пероральних або парентеральних форм препаратів, що мають антипсихотическим дією як глобальним (хлопромазин, левомепромазин, тиопроперазин, зуклопентиксол), так і виборчим - у вигляді впливу на галюцинаторно-параноїдні розлади (галоперидол, трифлуоперазин).
• Противорецидивная (профілактична) терапія. З цією метою призначають депоновані форми препаратів, особливо у хворих з поганим медикаментозним комплайенса (галоперидол-деканоат, пролонгована форма флупентиксола), або невеликі або середні дози препаратів для отримання дезінгібірующего (антінегатівного) ефекту, з числа тих засобів, високі дози яких застосовуються для купірування гострих психотичних порушень (флупентиксол, зуклопентиксол). При цьому виді терапії рекомендовано також призначення так званих малих нейролептиків (тіоридазин. Хлорпротиксен, сульпірид), психотропна активність яких складається з впливу на прояви депресивного полюса і диссомнические розлади.
• Подолання терапевтичної резистентності до атипових антипсихотики при купировании гострих психотичних станів. З цією метою застосовують, як правило, парентеральні форми традиційних антипсихотиков, що володіють глобальним (хлорпромазин, левомепромазин і ін.) І селективним (галоперидол) антипсихотическим дією.

Ці препарати викликають різні побічні ефекти, характер яких залежить від особливостей фармакологічного профілю кожного препарату. Антипсихотики з більш вираженим холінолітичною дією частіше викликають порушення акомодації, запори, сухість у роті. Затримку сечі. Седативний ефект більш властивий антипсихотиками з вираженим антигістамінним дією, а ортостатичнагіпотензія - засобам, блокуючим а1-адренорецептори. Блокада типовими нейролептиками холінергічної, нордренергіческой і дофаминергической передачі може призводити до ряду порушень в статевій сфері, таких, як аменорея або дисменорея, аноргазмія, галакторея, набухання і болючість грудних залоз, зниження потенції. Побічні ефекти в статевій сфері переважно пов'язані з холино- і адреноблокуючими властивостями цих препаратів, а крім того - зі збільшенням секреції пролактину внаслідок блокади обміну дофаміну. Найбільш серйозні побічні ефекти типових нейролептиків - порушення рухової функції. Саме вони - найбільш часта причина відмови хворих від прийому препаратів. До трьох основних побічних ефектів терапії, пов'язаних з впливом на моторну сферу, відносять ранні екстрапірамідні синдроми, пізню дискінезію і ЗНС.

Екстрапірамідні синдроми пов'язані, як вважають, з блокадою D2-рецепторів в базальних гангліях. До них відносять дистонію, нейролептичний паркінсонізм і акатизія. Прояви гострої дистонической реакції (ранній дискінезії) - раптово розвиваються гіперкінези, окулогірні кризи, скорочення м'язів обличчя і тулуба, опістотонус. Ці порушення залежать від дози і часто виникають через 2-5 днів терапії високопотентних нейролептиками, такими, як галоперидол і флуфеназин. Для купірування ранньої дискінезії знижують дозу нейролептика і призначають антихолінергічні препарати (біпериден, тригексифенідил). Пізня дискінезія зазвичай залучає м'язи шиї і, на відміну від гострої дистонической реакції, гірше піддається лікуванню холинолитиками. Для нейролептического паркінсонізму характерно зниження здатності до спонтанної моториці, гіпо- та амимия, тремор спокою і ригідність. Ці симптоми важливо відрізняти від зовні схожих негативних розладів при шизофренії, представлених емоційним відчуженням, притуплення афекту і анергією. Для корекції цих побічних ефектів показано застосування холінолітиків, зниження дози нейролептика або його заміна на атиповий антипсихотик. Акатизия проявляється внутрішнім неспокоєм, неможливістю довго залишатися на одному місці і потребою постійно рухати руками або ногами. Для її купірування застосовують холінолітики, а також центральні бета-адреноблокатори (пропранолол).

Пізня дискінезія проявляється мимовільними рухами будь-якої групи м'язів, частіше м'язів язика і рота. Клінічно розрізняють ряд її форм: дискінезія м'язів щік, язика, рота (періодичні скорочення жувальних м'язів, що створюють враження гримасувала людини, мова може мимоволі висовуватися з рота хворого); тардівная дистонія і тардівная акатизия; (Пацієнт робить хореоатетоїдні рухи головою, тулубом, верхніми і нижніми кінцівками). Цю форму розладів реєструють переважно при тривалому лікуванні традиційними нейролептиками і виявляють приблизно у 15-20% хворих, які приймали їх в якості підтримуючої терапії. Ймовірно, у частини хворих ризик розвитку симптомів дискінезії підвищений, оскільки деякі з них спостерігалися в клініці шизофренії ще до «нейролептической ери». Крім того, пізня дискінезія описана у літніх жінок і хворих афективними розладами. Передбачається, що пізня дискінезія пов'язана зі збільшенням числа дофамінових рецепторів в стриатуме, хоча в її патогенез, ймовірно, також залучені ГАМК-ергічні та інші нейромедіаторні системи. Ефективного універсального лікування таких побічних ефектів не існує. Припускають, що призначення малих доз високопотентних нейролептиків, що володіють дофамінблокірующім дією, або вітаміну Е може надавати помірний сприятливий ефект при цих порушеннях. Найбільш ефективний захід при пізньої дискінезії - зниження дози типового нейролептика або заміна його на атиповий антипсихотик.

Злоякісний нейролептичний синдром, за сучасними даними, спостерігають приблизно в 0,5% випадків психофармакотерапії. Ймовірно, рідкісна частота виникнення в даний час такого небезпечного для життя хворого ускладнення можна пояснити широким впровадженням в практику атипових антипсихотиків, оскільки ризик появи ЗНС при лікуванні цими засобами незначний. Прийнято вважати, що головна причина розвитку ЗНС - надлишкова блокада дофаминергической системи при терапії нейролептиками, особливо після підвищення дози високопотентого антипсихотика. Основні симптоми ЗНС - гіпертермія, підвищення тонусу скелетної мускулатури і сухожильних рефлексів, порушення свідомості з переходом в кому. В аналізі крові виявляється лейкоцитоз, підвищення швидкості осідання еритроцитів, активності печінкових трансаміназ; в аналізі сечі відзначають наявність альбумінурії. Швидко наступають порушення водного та електролітного балансу, що створює передумови для формування набряку головного мозку. ЗНС - гострий стан, що вимагає термінової госпіталізації хворого для проведення інтенсивної інфузійної терапії. У лікуванні ЗНС найбільш важлива гідратація і симптоматична терапія. У такій ситуації будь-які призначені нейролептики вимагають негайного скасування. У деяких випадках позитивну дію надають агоністи дофамінових рецепторів (наприклад, бромкриптин) або міорелаксанти, хоча їх ефективність не досліджена. Після усунення ЗНС не слід відновлювати прийом нейролептика протягом як мінімум двох тижнів. Надалі можливе призначення нізкопотентних антипсихотика, переважно - препарату нового покоління. Дозу новопризначеного засобу слід нарощувати вкрай обережно, контролюючи стан життєво важливих функцій і лабораторні дані (аналізи крові, сечі).

Типові нейролептики порівняно рідко викликають небезпечні смертельні ускладнення. Прояви передозування переважно пов'язані з індивідуальним профілем антиадренергічної і антихолінергічної дії препарату. Оскільки ці засоби мають сильну протиблювотну дію, для їх усунення з організму показано промивання шлунка, а не призначення блювотних засобів. Артеріальна гіпотензія, як правило, наслідок блокади адренорецепторів, і її слід коригувати введенням допаміну і норадреналіну. При порушенні серцевого ритму показано застосування лідокаїну.

Механізм дії і фармакологічні ефекти типових антипсихотиків

У міру розвитку психофармакології були запропоновані різні варіанти впливу антипсихотиков на нейрорецептори. Основний залишається гіпотеза про їхній вплив на дофамінові нейроструктури (перш за все, на рецептори D2), заснована на даних про порушення при психозах нормального обміну дофаміну в структурах головного мозку. Дофамінові D2-рецептори розташовані в базальних гангліях, прилеглому ядрі і корі лобових часток, вони відіграють провідну роль в регуляції потоку інформації між корою півкуль і таламуса.

Малюнок демонструє уточнені уявлення про порушення дофаминовой передачі в кортикальних і субкортікальних областях головного мозку і роль цих порушень у розвитку симптомів шизофренії (адаптовано з монографії Jones Р.В., Buckley PF, 2006).

Частина «А» відображає класичну, ранню дофаминовую теорію, постулирующую надлишок дофаміну в субкортікальних областях і гіперстимуляцію D2-рецепторів, що призводить до виникнення продуктивних симптомів. Частина «Б» демонструє подальшу модернізацію теорії на початку 90-х рр. Минулого століття. Дані, отримані до цього часу, виявили, що дефіцит дофаміну в рецепторах D; разом з недостатньою стимуляцією цих рецепторів префронтальної кори приводить до виникнення негативних симптомів і когнітивного дефіциту. Тому, відповідно до сучасного розуміння, обидва типи порушень дофаминергической передачі - надлишок субкортикального дофаміну і його дефіцит в префронтальної корі - є сумарним результатом порушення синаптичної передачі в префронтальної області і пов'язані з гіпофункцією N-метил-N-аспартату. Крім спочатку виділеного дофаміну, пізніше були визначені і інші нейротрансмітери, які беруть участь в патогенезі шизофренії, такі, як серотонін, гаммаамінобутіровая кислота, глутамат, норадреналін, ацетилхолін і різні нейропептиди. Хоча роль цих медіаторів не до кінця вивчена, проте у міру розвитку знань стає зрозуміло, що маніфестація численних нейрохімічних зрушень в організмі. Тому клінічний ефект антипсихотического препарату є суммацию впливів на різні рецепторні утворення і призводить до усунення порушення гомеостазу.

В останні роки в зв'язку з появою нових методів дослідження так як зв'язування радіоізотопних лігандів таскануюча ПЕТ, значний прогрес стався в області з'ясування тонких біохімічних механізму дії нейролептиків. Зокрема, визначено порівняльна сила і тропність препаратів до зв'язування з окремими нейрорецептори в різних областей і структурах мозку. Показана пряма залежність вираженості антипсихотичної ефекту препарату від сили його блокуючого впливу на різні дофаминергические рецептори. Останнім часом виділяють чотири типи таких рецепторів:

• D1 знаходяться переважно в зоні чорного речовини і смугастого тіла (так звана нігростріальной область), а також префронтальної області;
• D2 - в нігростріальной, мезолимбической областях і передньої долі гіпофіза (секреція пролактину);
• D3 (пресинаптические) - в різних структурах мозку, контролюють дофаминергическую активність по закону негативного зворотного зв'язку;
• D4 (пресинаптические) - переважно в нігростріальной і мезолимбической областях.

Разом з тим в даний час можна вважати доведеним той факт, що саме блокада D2-рецепторів спричиняє розвиток антипсихотичної, вторинного седативного ефектів, а також екстрапірамідних побічних явищі Іншими клінічними проявами блокади цього типу рецепторів служать знеболювальну та Антиеметична дію нейролептиків (зменшення нудоти, блювоти в результаті пригнічення блювотного центру), а також зниження вмісту гормону росту і збільшення вироблення пролактину (нейроендокринні побічні ефекти, включаючи га лакторєї і порушення менструального циклу). Тривала блокада нігростріальной D2-рецепторів призводить до появи їх гіперчутливості, відповідальної за розвиток пізніх дискінезій і «психозів надчутливості». Ймовірні клінічні прояви блокади пресинаптичних D3- і D4-рецепторів пов'язані переважно зі стимулюючим ефектом нейролептиків. Завдяки частковій блокаді цих рецепторів в нігростріальной і мезолімбокортікальной областях активують і інцізівним (потужні, високоактивні) нейролептики в невеликих дозах можуть стимулювати, а в високих дозах пригнічувати дофаминергическую передачу.

В останні роки різко зріс інтерес до функції серотонінергічних систем мозку, в тому числі серотонінових рецепторів. Справа в тому, що в різних відділах мозку серотонинергическая система надає модулюючий вплив на дофамінергічні структури. Зокрема, в мезокортикальної області серотонін пригнічує вивільнення дофаміну, відповідно блокада постсинаптичних 5-НТ-рецепторів веде до збільшення вмісту дофаміну. Як відомо, розвиток негативної симптоматики при шизофренії пов'язують з гіпофункцією дофамінових нейронів в префронтальної структурах кори великого мозку. В даний час відомо близько 15 типів центральних 5-НТ-рецепторів. Експериментально виявлено, що нейролептики зв'язуються в основному з 5-НТ-рецепторами перших трьох типів.

На 5-НТ1А-рецептори ці препарати роблять в основному стимулюючий (агонистический) ефект. Ймовірні клінічні наслідки; посилення антипсихотичної активності, зменшення вираженості когнітивних розладів, корекція негативної симптоматики, антидепресивну дію і зниження числа екстрапірамідних побічних явищ.

Суттєве значення має вплив нейролептиків на 5-НТ 2-рецептори, особливо на підтипи 5-НТ2А. Вони знаходяться переважно в корі мозку і їх чутливість у хворих на шизофренію підвищена. З блокадою 5-НТ2А-рецепторів пов'язують здатність нейролептиків нового покоління зменшувати вираженість негативної симптоматики, покращувати когнітивні функції, регулювати сон за рахунок збільшення загальної тривалості повільнохвильовий (Д-хвилі) стадій сну, зменшувати агресивність і послаблювати депресивну симптоматику і мігренеподібні (виникають внаслідок судинно мозкових порушень) головні болі. З іншого боку, при блокаді 5-НТ2А-рецепторів можливі посилення гіпотензивних ефектів і порушення еякуляції у чоловіків.

Вважають, що вплив нейролептиків на 5-НТ2с-рецептори викликає седативний (анксіолітичний) ефект, посилення апетиту (що супроводжується збільшенням маси тіла) і зменшення вироблення пролактину.

5-НТ3-рецептори знаходяться переважно в лімбічної області, і при їх блокаді перш за все розвивається антиеметичний ефект, а також посилюється антипсихотичний і анксіолітичну дію.

Виникнення паркінсоноподібних симптоматики залежить також від блокує сили препарату на мускаринові холінергічні рецептори. Холинолитическое і дофамінблокірующім дії певною мірою знаходяться в реципрокних відносинах. Відомо, наприклад, що в нігростріальной області D2-рецептори стримують вивільнення ацетилхоліну. При блокаді більше 75% D2-рецепторів в нігростріальной області баланс порушується на користь холінергічної системи. Саме цим обумовлено коригуючий вплив на нейролептические екстрапірамідні побічні ефекти холинолитических препаратів (коректорів). Хлорпротиксен, клозапін і оланзапин мають високу тропність до мускаринових рецепторів і практично не викликають екстрапірамідних побічних ефектів, так як блокують одночасно холін і дофаминергические рецептори. Галоперидол і похідні фенотіазину пиперазинового ряду надають виражений вплив на дофамінові рецептори, але дуже слабо впливають на холінового. Цим обумовлена їх здатність викликати виражені екстрапірамідні побічні явища, які зменшуються при застосуванні дуже високих доз, коли холинолитическое вплив стає відчутним. Крім зменшення дофамінблокірующім дії на D2-рецептори нігростріальной області та нівелювання екстрапірамідних побічних ефектів, сильне холінергічні вплив може обумовлювати погіршення когнітивних функцій, в тому числі мнестичні розлади, а також периферичні побічні ефекти (сухість слизових оболонок, порушення акомодації зору, запори, затримка сечі, сплутаність свідомості і т.д.). Досить сильне блокуючу вплив нейролептики надають на гістамінові рецептори I типу, з чим пов'язують, перш за все, вираженість седативного ефекту, а також збільшення маси тіла внаслідок посилення апетиту. Антиалергічна і протисвербіжну дію нейролептиків також пов'язують з їх антигістамінними властивостями.

Крім дофамінблокірующім, антисеротонінергічні, холинолитического і антигистаминного ефектів більшість нейролептиків мають адренолитическими властивостями, тобто блокують як центральні, так і периферичні a1-адренорецептори. Такі адреноблокатори, як хлорпромазин і хлорпротиксен, надають виражену седативну дію. Крім того, що блокує дію цих препаратів буває причиною нейровегетативних побічних ефектів (артеріальна гіпотензія, тахікардія і т.д.), а також посилення гіпотензивного ефекту блокаторів.

У роботах великого числа авторів наведені дані про силу зв'язування (Аффинитет) окремих нейролептиків з різними видами нейрорецепторов. 

За НЕЙРОХІМІЧНІ профілем дії типові та атипові антипсихотики з числа переважно використовуються в клінічній практиці можна умовно розділити на шість груп.

Першу групу складають виборчі блокатори D2- і D4-рецепторів (сульпірид, амісудьпрід, галоперидол та ін.) З груп похідних бензаміди і бутирофенона. У невеликих дозах переважно за рахунок блокади пресинаптичних D4-рецепторів вони активують дофаминергическую передачу нервових імпульсів і надають стимулюючу (дезінгібірующее) дію, у великих дозах - блокують D2-рецептори в усіх областях мозку, що клінічно проявляється вираженими антипсихотическим ефектом, а також екстрапірамідними і ендокринними (з огляду на пролактінеміі) побічними розладами.

До другої групи відносять високоактивні блокатори D2-рецепторів, а також лікарські засоби, слабо або помірно блокують 5-НТ2а- і 5-НТ1a-рецептори (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол і ін.), Тобто в основному Піперазинові похідні фенотіазину або близькі до них по стереохимической структурі тіоксантени. Як і препарати першої групи, ці нейролептики надають, насамперед, яскраво виражену антипсихотичну (інцізівное) дію, а також викликають екстрапірамідні п'еочние ефекти і пролактінемію. У малих дозах вони надають помірно активирующее (психостимулирующее) дію.

Третю групу складають; полівалентні седативні нейролептики, недифференцированно блокують більшість нейрорецепторов. Ці лікарські засоби надають чітко виражене блокуючу дію на дофамінові рецептори, а також викликають сильний адренолітичний і холінолітичний ефекти. Сюди відносять більшість седативних нейролептиків, перш за все алифатические і піперидинового похідні фенотіазину, а також близькі до них по стереохимической структурі тіоксантени (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен і ін.). В спектрі психотропної активності даних препаратів переважають, перш за все, яскраво виражений первинний седативний ефект, що розвивається незалежно від призначеної дози, і помірний антипсихотичний ефект. Крім того, лікарські засоби даної групи через різко вираженого холіноблокуючу дії викликають слабкі або помірно виражені екстрапірамідні і нейроендокринні побічні ефекти, але часто призводять до розвитку ортостатичної гіпотонії і інших вегетативних реакцій внаслідок вираженої блокади a1-адренорецепторів.

До четвертої групи відносять нейролептики, збалансовано, т. Е. В однаковій мірі, що блокують D2- І 5-НТ2А-рецептори (останні в дещо більшою мірою) і в помірному ступені - а1-адренорецептори. До даної групи відносять представників нового покоління атипових антипсихотики (рисперидон, зіпрасідон, сертіндол), що мають різну хімічну структуру. Нейрохімічний механізм дії визначає їх виборче вплив перш за все на мезолімбічної і мезокортикальних області мозку. Поряд з виразним антипсихотическим ефектом, відсутністю або слабкою виразністю екстрапірамідних побічних явищ (при застосуванні терапевтичних доз), слабкою або помірною пролактінеміей і помірними адренолитическими властивостями (гіпотензивні реакції) ця група нейролептиків здатна коригувати негативну симптоматику шляхом опосередкованої стимуляції дофаминергической передачі в корі мозку.

П'яту групу складають полівалентні атипові антипсихотики трициклической дібензодіазепіновой або близькою до неї структури (клозапін, оланзапін і кветіапін). Так само, як і препарати третьої групи, вони недифференцированно блокують більшість нейрорецепторов. Однак 5-НТ2А-рецептори блокуються сильніше, ніж D2- і D4-рецептори, особливо розташовані в нігростріальной області. Це визначає фактичну відсутність або слабке екстрапірамідні дію і відсутність пов'язаних з посиленням вироблення пролактину нейроендокринних побічних явищ при чітко антипсихотичний ефект і здатності зменшувати вираженість негативної симптоматики. Крім того, всі препарати цієї групи мають виражені адренолитическими і антигістамінними властивостями, що визначає седативний і гіпотензивний ефекти. Клозапин і оланзапін надають досить виражене блокуючий вплив також на мускаринові рецептори і призводять до розвитку холинолитических побічних ефектів.

Таким чином, здатність блокувати постсинаптичні дофамінергічні рецептори з компенсаторним посиленням синтезу і метаболізму дофаміну - єдине спільне біохімічне властивість для всіх нейролептиків, розглянутих в даних групах.

Шоста група включає поки єдиний атиповий антипсихотик арипіпразол, який порівняно недавно з'явився на вітчизняному псіхофар макологіческом ринку. Цей препарат - частковий агоніст D2-дофамінових рецепторів, причому виступає в ролі функціонального антагоніста при гіпердофамінергіческом стані і в ролі функціонального агоніста при гіподофамінергіческом профілі. Такий унікальний рецепторний профіль арипіпразолу уможливлює знизити ризик появи екстрапірамідних розладів і гіперпролактинемії при його застосуванні. Крім того, арипіпразол виступає в ролі часткового агоніста 5-НТ1А-рецепторів і одночасно він же антагоніст 5-НТ2А-рецепторів. Припускають, що подібна взаємодія з рецепторами веде в цілому до збалансованого функціонування серотониновой і дофаминовой систем, тому механізм дії арипіпразолу можна позначити як стабілізуючий дофамінових-серотонінових систему.

Таким чином, сучасний рівень знань про нейрохимических механізмах дії нейролептиків дозволяє запропонувати нову, патогенетично більш обгрунтовану фармакодинамічно класифікацію цієї групи психотропних засобів. Застосування цієї класифікації дозволяє в значній мірі прогнозувати спектр психотропної активності, переносимість та ймовірні лікарські взаємодії того чи іншого лікарського засобу. Іншими словами, особливості нейрохимической активності препарату значною мірою визначають особливості його клінічної активності, якими слід керуватися при виборі того чи іншого антипсихотического лікарського засобу для конкретного хворого.

Ефективність глобального антипсихотичної дії будь-якого нейролептика оцінюють за допомогою так званого хлорпромазінового еквівалента, який приймають за 1. Наприклад, хлорпромазіновий еквівалент галоперидолу = 50. Це означає, що антипсихотична ефективність 1 мг галоперидолу порівнянна з 50 мг хлорпромазину. На основі цього показника розроблена класифікація, яка передбачає виділення нейролептиків, що володіють високою (хлорпромазіновий еквівалент> 10,0), середньої (хлорпромазіновий еквівалент = 1,0-10,0) і низькою (хлорпромазіновий еквівалент = 1,0) антипсихотической активністю, званої Патентний. Типові нейролептики (антипсихотики першого покоління) протягом майже півстоліття широко використовувалися в клінічній психофармакотерапії. Спектр їх терапевтичної активності включає:

• глобальне антипсихотичний дію у вигляді здатності рівномірно і диференційовано редукувати різні прояви психозу:
• первинне седативну (загальмовують) дія - здатність препаратів швидко купірувати психомоторне збудження;
• селективне, виборче антипсихотичний дію, що виявляється в здатності впливати на окремі симптоми: марення, галюцинації, розгальмування потягів та ін .;
• активирующее (розгальмовує, дезінгібірующее, антіаутіческое) нейротропну дію, що виявляється розвитком екстрапірамідної симптоматики;
• Соматотропного дію у вигляді розвитку нейроендокринних і вегетативних побочнийеффектов;
• депрессорноє дію, що виражається в здатності деяких антипсихотиков викликати депресивну симптоматику.

Багаторазово доведена і невспоріма ефективність антипсихотиков першого покоління при лікуванні не тільки психотичних розладів, але і порушень в рамках прикордонної психіатрії. Тому, незважаючи на велику частоту побічних ефектів терапії при їх призначенні, їх продовжують використовувати в лікарській практиці.

Атипні антипсихотики

Сучасні керівництва містять дані про переваги застосування в фармакотерапії другої генерації антипсихотичних засобів. Сам термін "атипові" (синонім - антипсихотики другого покоління) умовний і використовують його головним чином для зручності позначення нової генерації. Препарати цієї групи в порівнянні з традиційними нейролептиками більш ефективні при корекції негативних, афективних і когнітивних розладів, що поєднується з кращу переносимість і меншим ризиком виникнення екстрапірамідної симптоматики. Відмінності в характері терапевтичного ефекту того чи іншого засобу з ряду атипових антипсихотиків пояснюють, як і в групі типових нейролептиків, його індивідуальним профілем фармакологічного впливу.

Для уточнення можливостей психофармакотерапії атиповими антипсихотики доцільно зупинитися на препаратах цієї групи, зареєстрованих в Росії.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapine (дизенздодіазепін)

Родоначальник групи атипових антипсихотики. Механізм дії клозапіну характеризується незначною блокадою D2-рецепторів з одночасно високим антагонізмом до 5-НТ2А-рецепторів, a1, а2-адренергічних і Н1-гістамінових рецепторів. Він зарекомендував себе як ефективний антипсихотичний засіб у випадках резистентності до інших антипсихотиків (препарат групи резерву), а також показаний для лікування хронічних маній, психотичного порушення, агресії. У вітчизняній практиці клозапин досить часто призначають для досягнення седації і в якості снодійного засобу у психотичних хворих. Слід визнати, що подібне застосування клозапіну не відповідає його основним профілем показань для використання в терапії. Ймовірно, слід переглянути ставлення до цього антипсихотиками як до препарату другорядного значення, оскільки на сьогоднішній день він - єдиний засіб з доведеною ефективністю у резистентних хворих.

Клозапин, на відміну від типових нейролептиків, не викликає серйозних екстапірамідних розладів через відзначеного вище низького аффинитета до 02-рецепторам. Виявилося також, що його можна використовувати для лікування пізньої дистонії і важкої акатизии. Зважаючи на малу ризику розвитку ЗНС клозапин можна розглядати як препарат вибору у хворих, раніше перенесли це ускладнення.

Проте при терапії клозапином можливий розвиток ряду серйозних побічних ефектів. Найнебезпечніше з них (навіть при призначенні невеликих доз) - агранулоцитоз, що виникає у 0,5-1,0% хворих. Серед інших важливих побічних ефектів, можливих при використанні препарату, потрібно відзначити сонливість, гіперсалівацію і збільшення маси тіла, яка нерідко буває підвищена вже до моменту призначення клозапіну під впливом попередньої антипсихотичної терапії. Слід також звернути увагу на можливість розвитку при його прийомі тахікардії, артеріальної гіпотензії і епілептичних припадків. Імовірність, виникнення припадків залежить від дози. Їх ризик істотно зростає, якщо доза клозапіну перевищує 600 мг / сут. Розвиток нападів - не протипоказання для подальшого прийому препарату, але вимагає половинного зменшення дози і призначення протисудомних засобів, таких, як вальпроєва кислота. Профілактика побічних ефектів лікування клозапином включає ретельний моніторинг картини білої крові, а також ЕКГ і ендокринних показників.

При передозуванні клозапина можливі пригнічення свідомості аж до розвитку коми, а також симптоми, пов'язані з холинолитическим ефектом (тахікардія, делірій), епілептичні припадки, пригнічення дихання, екстрапірамідні синдроми. Летальний результат може наступити при прийомі дози, що перевищує 2500 мг препарату.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Рисеридону

Похідне бензізоксазола з високою спорідненістю до серотоніновим і дофамінових Dj-рецепторів з переважним впливом на серотонінові систему. Препарат має широкі показання для застосування, включаючи купірування загострень, протирецидивне лікування, терапію першого психот-чеського епізоду, корекції негативних симптомів шизофренії. Відзначено здатність препарату покращувати когнітивне функціонування хворих на шизофренію. Отримані попередні дані про те, що рисперидон редукує також коморбідні афективні симптоми у хворих на шизофренію і може бути препаратом вибору в терапії біполярних афективних розладів.

Побічні ефекти терапії рисперидоном, перш за все екстрапірамідні розлади, дозозалежні і частіше виникають при дозі, що перевищує 6 мг / сут. Інші побічні ефекти включають нудоту, блювоту, тривогу, сонливість, підвищення рівня пролактину в сироватці крові. Тривалий прийом рисперидону може призводити до збільшення маси тіла і розвитку цукрового діабету 2-го типу, але з меншою ймовірністю в порівнянні з клозапином, оланзапин.

При передозуванні можливі сомноленція, епілептичні припадки, подовження інтервалу QT і розширення комплексу QRS, артеріальна гіпотензія. Описані випадки летального результату при передозуванні рисперидону.

Безсумнівна перевага препарату - наявність рідкої і швидкорозчинній (сублингвальной) форм, використання яких прискорює надходження препарату в організм хворого і полегшує контроль за його прийомом. Існує також пролонгована форма препарату - порошок для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення (консти рисперидон в мікросфер). Вона рекомендована для проведення підтримуючого лікування хворих на шизофренію, особливо для пацієнтів з поганим комплайенса. Необхідно враховувати той факт, що для потрапляння в кровотік препарату необхідно близько трьох тижнів, тому при початку терапії консти рисперидоном пацієнт повинен додатково приймати пероральну форму рисперидону протягом як мінімум 3 тижні після першої ін'єкції.

Оланзапін

За фармакологічною дією близький до клозапіну, оскільки володіє плейоморфним рецепторних профілем зі значним аффинитетом серотоніновими, мускаринових, а1-адренергічних, гістамінових рецепторів. Терапевтична активність оланзапіну має риси подібності з ефективністю клозапина і рисперидону щодо впливу на позитивні, негативні і депресивні симптоми шизофренії. Разом з тим отримані дані про більшу ефективність оланзапіну в порівнянні з іншими атиповими антипсихотики у хворих з першим психотичних епізодом і при корекції показників когнітивного функціонування. Слід враховувати, що на початку терапії з використанням таблетованій форми препарату можливе швидке поява дезінгібірующего ефекту з посиленням психомоторного збудження і тривоги. Тому в терапії нападів, сопрождающіхся вираженим психомоторним збудженням, показано застосування ін'єкційної форми препарату.

Оланзапін рідко викликає екстрапірамідні розлади або пізню дискінезію, а найбільш часті побічні ефекти при його використанні - метаболічні розлади і збільшення маси тіла. Встановлено, що у пацієнтів, які отримують оланзапін, досить часто підвищуються рівні холестерину, ліпідів плазми і виникає схильність до цукрового діабету 2-го типу, проте подібні ефекти зустрічалися однаково часто у пацієнтів, які отримують як оланзапін, так і клозапін. Разом з тим отримані дані про те, що підвищення маси тіла корреллірует з позитивною відповіддю на прийом оланзапіну (тобто служить важливим прогностичним показником терапії), а переростає в ожиріння - тільки у 20-30% хворих, які набрали надлишкову масу тіла в процесі лікування.

При передозуванні можливі седативний ефект, токсичну холінолітичну дію, епілептичні припадки, артеріальна гіпотензія. До настощему часу відсутні переконливі дані, щоб оцінити небезпека летального результату при передозуванні препарату.

Кветіапін

Відносять до дібензотіазепіновим з'єднанням. Його рецепторний профіль багато в чому схожий з таким у клозапина. Рівень зв'язування кветиапина з D2-рецепторами низький (менше 50%) і короткочасний навіть при застосуванні високих його доз. Препарат ефективний для лікування позитивних, негативних і загальних симптомів шизофренії. Існують дані про успішне його застосуванні як у випадках високої резистентності до терапії, так і для поліпшення показників когнітивного функціонування хворих, що дає право рекомендувати його як антипсихотик першої лінії для підтримуючої терапії шизофренії. Нарешті, кветіапін має помірно антидепресивну, активує ефектом. Тому він показаний в терапії депресивно-маячних нападів і розладів сенесто-іпохондричного кола.

Встановлена висока тімотропная активність кветиапина пояснює той факт, що він зареєстрований як засіб для купірування і вторинної профілактики депресивних розладів. Для лікування маніакальних епізодів в рамках біполярних розладів I і II типу кветіапін застосовують як додатковий засіб. Відсутність ін'єкційних форм кілька лімітує його використання у пацієнтів з наявністю порушення і агресивною поведінкою.

Кветіапін має досить хорошу переносимість, він практично не викликає екстрапірамідні синдроми, за винятком випадків, коли застосовують максимальні дози. Кветіапін не викликає гіперпролактинемії, рідше, ніж оланзапін і клозапін, призводить до збільшення маси тіла і порушення толерантності до глюкози.

Ziprasidon

Володіє унікальним профілем рецепторной активності. Будучи потужним антагоністом 5HТ2а-рецепторів і D2-рецепторів, він також є активним інгібітором зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну. Клінічні дослідження продемонстрували значуще перевагу зіпрасідона по його впливу на психотичні симптоми і прояви агресії в порівнянні з галоперидолом. Також отримані дані про позитивний вплив зипразидон на когнітивні функції хворих на шизофренію, так само як і на коморбідні афективні симптоми, показники соціального функціонування. Зіпрасідон зазвичай добре переноситься і вкрай рідко викликає екстрапірамідні синдроми, збільшення маси тіла та метаболічні порушення. Найчастіше виникає подовження інтервалу QT понад 460 мс, тому хворим, які отримують цей препарат, доцільно проводити ЕКГ-дослідження як до призначення препарату, так і контрольне моніторування в процесі лікування. Слід звертати особливу увагу на супутню терапію (прийом антиаритмічних засобів), здатну погіршити подовження інтервалу QT і привести до виникнення серцевої аритмії, фібриляції шлуночків.

Сертиндол

Відносять до дериватів феніліндола. Він володіє високим функціональним антагонізмом по відношенню до D2-, серотоніновим (особливо 5-НТ2А-рецепторів) і а1-адренергічними рецепторами. За даними електронейрохіміческіх досліджень, сертіндол вибірково пригнічує дофамінові рецептори в вентральному сегментарном регіоні. Така селективність, цілком ймовірно, забезпечує низький ризик виникнення екстрапірамідних синдромів та гіперпролактинемії при застосуванні препарату. Результати порівняльних досліджень показали, що за показником антипсихотической активності сертіндол можна порівняти з галоперидолом. Препарат має виражену дезінгібірующее ефектом у хворих з негативною і депресивною симптоматикою, який перевищує аналогічний ефект рисполепта. Існують дані, що підтверджують також ефективність сертиндола для корекції когнітивних порушень у хворих на шизофренію. Сертиндол, як правило, добре переноситься хворими, рідко викликає седацию н тому рекомендований як препарат заміни при виникненні побічних ефектів в процесі терапії іншими сучасними антипсихотиками.

З числа серйозних побічних ефектів відзначена здатність препарату подовжувати інтервал Q-Т, що може привести до серцевої аритмії. При аналізі постмаркетингових досліджень стало очевидно, що кардіологічний профіль сертиндола не відрізняється від такого в інших антипсихотиків нового покоління.

Арипіпразол

Володіє порівнянної з іншими атиповими засобами антипсихотической активністю, але при цьому надає більший вплив на параметри когнітивного функціонування хворих на шизофренію. Зазначене вище унікальне фармакологічна дія препарату - частковий агоніст D2-рецепторів - дозволяє знизити ризик появи екстрапірамідних синдромів та гіперпролактинемії при його застосуванні.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Амісульприд

Відносять до класу заміщених бензамидов. Препарат селективно зв'язується з підтипами D2- і D3-дофамінергічних рецепторів, що не має спорідненості з підтипів D1-, D4- і D5-, а також до серотоніновим, Н1-гістамінових, а1-адренергічних і холінергічних рецепторів. При використанні у високих дозах він блокує постсінаптпческіе D2-рецептори. У низьких дозах проявляється його дезінгібірующее ефект за рахунок блокади пресинаптичних D2-, D3-рецепторів, у зв'язку з чим його застосування також ефективно при лікуванні негативних симптомів, хоча він - не комбінований антагоніст D2-рецепторів і рецепторів серотоніну. Результати ряду досліджень говорять про вираженої антипсихотичної активності препарату при застосуванні високих доз, яка перевершує традиційні препарати.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Побічні ефекти терапії антипсихотиками

У таблиці наведені основні побічні ефекти терапії атипових антипсихотики.

Препарат	Екстра-пірамідні синдроми	Порушення провідності на ЕКГ	Метаболічні розлади (збільшення маси тіла, підвищення вмісту глюкози, холестерину, тригліцеридів в крові)
Клозапін	.	++		++	++ -
Рисеридону	++	+/-	++	+/-
Оланзапін	+	+/-	+++	++	+++
Кветіапін		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Сертиндол		++	-	+/-	-
Арилипразол	-	---	+/-	-	-
Амісульприд	++				+/-

Примітка. Виразність побічних ефектів: "+++" - висока: "++" - середня; «+» - низька; "+/-" - сумнівна; "-" - Відсутнє.

Екстрапірамідні синдроми

Одна з основних особливостей атипових антипсихотиків, на відміну від традиційних, їх низька здатність викликати екстрапірамідні синдроми, що і стало проривом в підтримуючої фармакотерапії шизофренії. Однак, як випливає з даних таблиці, при застосуванні окремих препаратів цього ряду (рисперидон, амісульприд) такі симптоми можуть виникати, що вимагає при їх призначенні на особливу увагу.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Порушення на ЕКГ

Можливість розвитку кардіологічних побічних ефектів - серйозна проблема при використанні в терапії деяких сучасних антипсихотиков. У цих випадках мова йде про подовження інтервалу Q-Т, що може призводити до виникнення аритмії. Порушення провідності, в першу чергу подовження інтервалу Q-Т, найбільш часто спостерігають при лікуванні клозапином, Сертиндол, зіпрасідоном. Супутня патологія у вигляді брадикардії, атріовентрикулярної блокади, гіпотиреозу може сприяти появі даного ускладнення при терапії вищевказаними препаратами. В даний час рекомендують моніторування ЕКГ приблизно раз в 3 міс у пацієнтів, які отримують підтримуючу терапію атиповими антипсихотики.

[11], [12], [13], [14], [15]

Ендокринні порушення

В даний час найбільшу заклопотаність викликає здатність атипових антипсихотичних препаратів викликати збільшення маси тіла. Підвищення маси тіла, вмісту глюкози, тригліцеридів в крові можуть привести до порушення обміну речовин і розвитку діабету 2-го типу. Особливо необхідна обережність і проведення щотижневого контролю біохімічних показників при терапії клозапином і оланзапин. На думку J. Geddes et al. (2000), Р.В. Jones, PF Buckley (2006), слід визнати доцільним проведення ретельного обстеження пацієнтів перед призначенням їм того чи іншого антипсихотика сучасної генерації, оскільки відомо, що метаболічні порушення частіше виникають у хворих, що мали спадкову схильність, надлишкову масу тіла, порушення ліпідного спектра і гіперглікемію до початку лікування. Алгоритм моніторингу, запропонованого P. В. Jones, PF Buckley (2006), включає кілька пунктів.

• Збір анамнезу і сімейних факторів у відношенні ризику метаболічних порушень.
• Реєстрацію індексу маси тіла, ЕКГ, АТ і пульсу до початку лікування.
• Збір лабораторних даних (глюкоза, ліпідний спектр, холестерин) до початку терапії.
• Регулярний контроль індексу маси тіла, вітальних показників під час лікування.
• Контроль лабораторних даних під час лікування.

Поява гіперпролактинемії при терапії антипсихотиками обумовлено центральної блокадою дофамінових рецепторів в гіпоталамусі, що призводить до вивільнення пролактину передньої долі гіпофіза. Найбільш часто гиперпролактинемия виникає при лікуванні оланзапіном, рисперидоном і Амісульприд.

[16], [17], [18], [19], [20]

Агранулоцитоз

Ще одне серйозне ускладнення антипсихотичної терапії. Він може спостерігатися при лікуванні клозапином і оланзапин. За даними J. Geddes et al. (2000), він діагностували протягом перших 3 міс у 1-2% хворих, які приймали ці препарати. У зв'язку з цим рекомендують щотижневий аналіз крові у хворих, які приймають ці засоби, протягом перших 18 тижнів терапії і щомісячний контроль в подальшому. Показано, що при зниженні дози вищевказаних нейролептиків клінічний аналіз крові знову повертався до норми. Разом з тим слід визнати, що на сьогоднішній день немає чіткої стратегії по відношенню до пацієнтів, у яких виникають наведені побічні ефекти, пов'язані з порушенням метаболізму. Найбільш часто замінюють один атиповий антипсихотик на інший. Іншим перспективним напрямком слід визнати призначення спеціальної коррегирующей терапії, зокрема застосування препарату бромокриптина для корекції гіперпролактинемії. Ідеальною слід вважати ситуацію, при якій курацію хворого з такими розладами здійснюють з періодичним залученням інтерністів, зокрема ендокринологів, кардіологів та інших фахівців.

На закінчення слід зазначити, що при дотриманні наведених алгоритмів призначення і моніторингу не тільки психічного, але і фізичного стану пацієнтів застосування препаратів другої генерації є більш безпечним, ніж типових нейролептиків.

В даний час стадію розробки проходять ще цілий ряд антипсихотиков. Препарати наступного покоління, ймовірно, будуть мати іншим механізмом дії (наприклад, мати ГАМК-ергічні профіль) і виявляться здатними впливати на різні прояви шизофренії, в тому числі на власне дефіцітарние розлади.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],