Ліки, що захищають від стресу

Стресспротектівним дією, тобто захищає від стресу в різній мірі володіють ліки багатьох фармакологічних груп, однак не всі вони з різних причин придатні для профілактичного і лікувального застосування при шоці, так як їх введення потерпілому має одночасно забезпечити вирішення декількох завдань:

• захист ЦНС від впливу психічного компонента травми, включаючи самооцінку тяжкості стану, своєї подальшої долі та інші соціальні чинники, створення потерпілому відносного «психологічного комфорту» (анксіолітичний та седативний ефекти, в подальшому в разі потреби і антидепресивну дію);
• обмеження вираженості стандартних адаптаційних нейро-вегетативних та нейроендокринних реакцій, які при сильному стресі і в умовах прагматичної невизначеності включаються з максимальною напругою, що веде до ряду небажаних проявів (неадекватне посилення серцевої діяльності, спазм резистивних судин, зниження імунітету, виразка слизової оболонки шлунку і кишечника і т. П.);
• усунення порушення, ейфорії, потенціювання дії одночасно чи послідовно вводяться анальгетиків.

Ідея глибокої нейровегетативної блокади (нейроплегіі) на різних рівнях регуляції вегетативних і ендокринних функцій при шоці була вперше висловлена Г. Лабора (1970). Малося на увазі створення відносної ареактівності організму за допомогою «літичних коктейлів», основу яких становив сильний нейролептик з щойно відкритої тоді групи фенотіазинів (хлорпромазин або ларгактіл, амінозін). Його потужний центральне псіхоседатівное дію доповнювалося адренолитическим на периферії; до складу «коктейлю» входило також антигістамінний засіб (дипразин або димедрол) і м-холінолітики. Ідея полягала в тому, щоб за допомогою нейроплегіі вимкнути всі небажані надлишкові центрогенно і рефлекторні відповіді на травму, знизити рівень обмінних процесів, температуру тіла, споживання кисню і тим самим перевести організм на низький енергетичний рівень функціонування і реактивності.

Однак «глибока нейроплегія» супроводжувалася істотними негативними ефектами, в тому числі навантаженням розладів кровообігу. У такому вигляді метод нейровегетативної блокади при Шокогенная травмі себе не виправдав. Крайній ступінь захоплення методом і принципові недоліки сильних нейролептиків фенотіазинового ряду (аміназин, тизерцин і ін.) З яскраво вираженим і неконтрольованим периферичних альфа-адренолитическим дейстівія, що призводить до небезпечної гіпотензії на тлі дефіциту об'єму циркулюючої крові (ОЦК) і тахікардії скомпрометували ідею. В подальшому аміназин в мінімальних дозах (01-015 мг / кг) іноді використовувався для боротьби з вазоспазмом і порушеннями мікроциркуляції після заповнення дефіциту ОЦК.

До застосування нейролептиків як псіхоседатівних засобів повернулися на початку 70-х р з введенням в клінічну практику похідних бутерофенона, зокрема, дроперидола. У 1959-1969 рр. Він був впроваджений в анестезиологическую практику в поєднанні з дуже сильним анальгетиком фентанілом у вигляді методу «нейролептанальгезии». Від нейроплегіі цей метод принципово відрізняється в основному двома якостями: нейролептанальгезія не спрямована на зниження життєвих процесів; викликається фармакологічними препаратами, які не роблять настільки виражених побічних ефектів, як аміназин та «литические коктейлі». Даний метод отримав широке поширення і використовується до цих пір в якості основи для неглибокого наркозу, зокрема, для забезпечення невідкладних втручань при шокогенних травмах. Нейролептанальгезія досить докладно вивчена анестезіологами-реаніматологами, а її компоненти, дроперидол і фентаніл - стали спеціально використовуватися в клініках і (рідше) на догоспітальному етапі надання допомоги постраждалим з травмами, опіками та хворим з інфарктом міокарда.

Як і у фенотиазинов, центральне нейролептическое і антипсихотичний дію дроперидола пов'язують з дофамінолітіческім альфа-адренолитическим властивістю, крім того дроперидол має помірну антісеротонінним ефектом, але практично позбавлений центрального Антігістаміновие і м-холіноблокуючу дії, властивого в тій чи іншій мірі похідним фенотіазину. Сума властивостей дроперидола виражається у вигляді вельми сильного «тотального» псіхоседатівного ефекту, стану повної байдужості до себе і навколишнього при збереженні свідомості і критичного ставлення, у втраті ініціативи і спонукань. Іншими словами, центральну дію дроперидола в достатній дозі вельми схоже з таким фенотиазинов седативною групи. По ряду властивостей дроперидол перевершує аміназин, але, мабуть, найбільш важливою відмінністю є «м'яке» альфа-адренолитическое дію на стінку судин. Тому при відсутності гіповолемії він не викликає вираженої гіпотензії, а зняття реактивного спазму судин і помірне зменшення загального периферичного опору судин (ОПС) є корисними.

Ліки від стресу різних груп, які використовуються для профілактики і лікування шоку

Характер активності	Аміназин, тизерцин і інші фетіазіни	Дроперидол і ін. Бутіро- фенона	Сибазон (Седуксен) та інші. Бензодіазепіни	Оксибутират натрію (субнаркоті- етичні дози)
Общеседатівний ефект	+++	++++	++	++
Специфічне анксполітіческое (стресепротектівное) дсйстліо			+++	+
Антероградна амнезія	-	-	+	-
Потенціювання наркозу	+++	++++	++	++
Потенціювання аналгезії	+++	++++	+	+
Потенціювання пригнічення дихання анальгетиком	+++	+++	+	+
Власний гіпнотичний (общоанестезірующій) ефект			++	+++
Захист серцево-судинної системи від операційного стресу	+	+	+++	+
Артеріальна гіпотензія при зниженому ОЦК, небезпека колапсу	++++	++	+	+
Протиблювотну дію	++	+++	-	-
Захисний ефект при моделюванні травматичного шоку у тварин	+	++	+++	++
Попередження стресогенних тканинних пошкоджень			+++	+

Вміст діючої речовини в 1 мл розчину різних препаратів для нейролептанальгезии (по Т. М. Дарбіняну, 1969)

Препарат	Діюча речовина, мг / мл
Фентаніл	0,05
Дроперидол	2,5
Таламонал	0,05 (фентаніл) + 2,5 (дроперидол)
Іннован (інновар)	0,02 (фентаніл) + 1,0 (дроперидол)

Для проведення нейролептанальгезии були запропоновані також суміші, що складаються з нейроплегічні і анальгетіческого препаратів.

Дослідження показали, що в суміші фентанілу з дроперідо- лом в співвідношенні 1: 50 посилюється аналгетичний ефект фентанілу і послаблюються його побічні ефекти (блювота, підвищення м'язового тонусу і ряд інших холінергічних реакцій). Однак застосування препаратів типу таламонал або іннована при травмах і шоку не має особливих переваг в порівнянні з роздільним застосуванням цих фармакологічних засобів, так як Фармакінетіка цих препаратів різна.

Загальним недоліком нейролептиків є відсутність (або мала вираженість) виборчого анксиолитического ефекту, внаслідок чого вони не пригнічують патологічний «ядро» страху, тривоги, негативних емоцій. Пригнічення емоційних і взагалі нейрогенних соматичних відповідей вдруге до їх «тотального» псіхоседатівному дії. В реально застосовуваних при шоці дозах, а також при нейролептанальгезии, якщо вона не доповнюється наркозом, нейролептики не створюють надійної антероградной амнезії і в пам'яті хворого залишаються епізоди пережитого в відділенні інтенсивної терапії і в процесі операції.

[1], [2], [3]

Бензодіазепіни, як прогресивні ліки від стресу

Відносно новим і, мабуть, найбільш прогресивним підходом до захисту організму від стресу і його наслідків при травмах, інфаркті міокарда і в інших шокогенних ситуаціях є застосування анксіолітичних засобів бензодіазепінового ряду. Перші представники цієї великої групи (сьогодні в світі використовують понад 20 бензодіазепінів) були введені в клінічну практику в 1960-1963 рр. (Либриум, валіум). Надалі в експериментах багатьох авторів було продемонстровано захисну дію похідних бензодіазепіну при жорсткому стресі і Шокогенная травмі (Базаревич Г. Я. Та ін., 1984).

Терміни дії препаратів (в хвилинах), використовуваних для нейролептанальгезии (по Т. М. Дарбіняну, 1969)

Препарат	Початок дії		Максимум		Тривалість
	В / м	В / в	В / м	В / в	В / м	В / в
Фентаніл	5	0,5	15	2	45	30
Дроперидол	15	5	40	20	480	360

Важливою особливістю бензодіазепінів є виборче анксіолітичну дію, яке практично відсутній у нейролептиків, а при збільшенні дозувань - общеседатівний, протисудомний, потенціюють анальгезию і гіпнотичний (від снодійного до общеанестезірующіе) ефекти. Ці властивості обумовлені активацією спеціальних бензодіазепінових рецепторів (БР), які полегшують передачу фізіологічних обмежують впливів (шляхом відкриття мембранних каналів для іонів С1) в гальмівних ГАМК-ергічних синапсах. Ендогенний ліганд цих рецепторів точно не встановлено, можливо, їм є модулирующий пептид, що вивільняється одночасно з медіатором ГАМК-ергічні закінченнями. В результаті модулюючого впливу пептиду (або бензодіазепінів) на ГАМК-рецепторний комплекс значно полегшується і посилюється передача гальмівних сигналів в синапсах ЦНС. Таким чином, в помірних дозах бензодіазепіни посилюють ефективність гальмівної передачі в мозку там, де вона фізіологічно необхідна і включена в даному місці і в даний момент. Дослідження нейрохіміков показали, що це перш за все обмежують на основі принципу зворотного зв'язку короткоаксонние вставні нейрони на різних рівнях ЦНС (перш за все в лімбічної емоціогенной системі, в корі мозку і мозочка); вважають, що від 30 до 50% всіх синапсів мозку є гальмівними ГАМК-ергічні. Якщо врахувати гальмівні синапси мозку з іншої передачею (пептідергіческіе, пуринергічні, серотонінові і ін.), Відсоток цей істотно зростає. Іншими словами, в ЦНС на різних її рівнях існує потужна і розгалужена (коротко- і Длінноаксонние) гальмівна система, призначена для обмеження надмірних збуджуючих сигналів, диференціювання і виявлення істотних сигналів. Саме її використання при надзвичайній активації аферентних систем в умовах Шокогенная травми є реальний фармакологічний шлях захисту мозку і організму в цілому.

На підставі фармакологічного аналізу зараз виділяють щонайменше два типи БР. Рецептори I типу в основному локалізуються в лімбічної системі і, мабуть, в корі мозку. З їх активацією пов'язують анксиолитический ефект і протисудомну дію, тоді як БР II типу відповідальні за седативні властивості, гіпнотичний ефект, очевидно, не несуть настільки виборчої функції і з ними можуть взаємодіяти і барбітурати. Є підстави вважати, що потенцирование аналгезії і наркозу, що спостерігається іноді пригнічення дихального центру також обумовлено взаємодією препаратів з рецепторами II типу. Ці властивості бензодіазепінів (за винятком пригнічення дихання) при Шокогенная травмі не є зайвими і при помірному прояві корисні. Бензодіазепінові препарати не однакові між собою по спектру фармакологічної активності. Важливою перевагою їх є здатність одночасно служити не тільки засобами профілактики шоку на догоспітальному етапі надання допомоги, але і препаратами промедікаціі і навіть наркозу в клініці. Саме на цих властивостях бензодіазепінів (частіше використовується сибазон - седуксен, діазепам) побудований один з сучасних варіантів «збалансованої анестезії» (транквіллоанальгезія, атароанальгезія). По суті даний метод відрізняється від нейролептанальгезии лише заміною нейролептика на анксіолітик. Однак він дає певний виграш не тільки в безпеці, але має низку додаткових корисних властивостей: менша загроза гіпотензії (відсутні периферичні альфа-адренолитическими ефекти). Однак на основі сибазона (як і дроперидола) побудувати повне хірургічне знеболення не вдається: у нього недостатньо виражені гіпнотичні властивості. Не підходить для цього і фенозепам.

Одним з найбільш перспективних препаратів для проведення потерпілого через всі етапи надання медичної допомоги, включаючи невідкладну хірургічну, вважають рогипнол (флунітрозепам), який володіє для цього необхідними якостями. Однак всі три речовини - сибазон, фенозепам і рогипнол - володіють значною тривалістю дії (Т0,5 від 19 до 60 год), що робить їх ефект некерованим і усунення надмірної або залишкової посленаркозном депресії представляє значні труднощі. Депресія, викликана бензодиазепинами, неспецифически і лише частково знімається антагоністами аденозину (теофілін або еуфілін). В останні роки отримано і успішно випробуваний в клініці специфічний антагоніст бензодіазепінів (анексат або флумазенил) - імідазольного похідне бензодіазепіну. Препарат малотоксичний, надійний і знімає всі ефекти бензодіазепінів на термін 3-5 ч. Таким чином, проблему купірування надлишкового псіходепрессівного дії бензодіазепінів можна вважати принципово вирішеною.

Порівняльна активність діазепаму (сибазона) і рогипнол (по Bergmann H., 1978)

Ефекти	Діазепам	Рогипнол
Анальгезия	-	-
Потенціювання анальгетиків	+	++++
Седативну дію	+	+++
Гіпнотичний (общеанестезірующіе ефект)	-	Н-
Амнезія	+	++
Протисудомний ефект	+	+++

Помірний псіхоседатівний ефект препаратів цієї групи, що не супроводжується додатковими порушеннями гемодинаміки, навпаки, захищає її від негативних центрогенно впливів, може бути корисний при кардіогенному шоці, у ажіатірованних постраждалих з механічними травмами і опіками. До недоліків сибазона, фенозепама і рогипнол слід віднести нерозчинність у воді. Застосування розчинів на пропіленгліколі супроводжується роздратуванням тканин і може бути причиною флебітів (3-5%). Можливість отримання водорозчинних бензодіазепінів, позбавлених дратівливих властивостей, була продемонстрована на прикладі мідазоламу і відкрила шлях для подальших пошуків.

Таким чином, за механізмом дії і сумі фармакологічних властивостей похідні бензодіазепіну сьогодні краще за інших стресспротектівних засобів задовольняють вимогам клініки в якості необхідного компонента комплексної профілактики шоку на догоспітальному етапі, при ранній терапії його в реанімаційному відділенні, а також як компонент збалансованої анестезії при проведенні невідкладних хірургічних втручань . Відкриття специфічного антидоту до бензодіазепінами робить їх застосування більш безпечним.

Ще один підхід до профілактики і терапії шоку нейротропними засобами пов'язаний із застосуванням прямих агоністів ГАМК-рецепторів (оксибутират натрію, фенібут, пантогамма і ін.). На відміну від власне ГАМК вони добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр і створюють в мозку необхідні концентрації, а на відміну від бензодіазепінів викликають не «вибіркове включення» ГАМК-рецепторів там, де це фізіологічно виправдано в даний момент, а повсюдну активацію їх пропорційно дозі, підміняючи природний медіатор. Це дає різну градацію псіхоседатівного ефекту від седації до наркозу; стресспротектівний ефект проявляється на тлі седації і менш перебірливий, ніж при введенні бензодіазепінів.

В експериментах і клініці краще за інших вивчено протишокову дію натрію оксибутират. Воно проявляється чітко в менших наркотичних і близьких до них дозах. У цих дозах препарат має і виразне антигіпоксичну дію за рахунок формування в клітинах редоксіпари внаслідок часткового перетворення оксибутират в напівальдегід бурштинової кислоти. Антигіпоксичні властивості оксибутират вносять певний вклад в протишокових ефект. В цілому ж стресспротектівное дію натрію оксибутират не є настільки виборчим, як у бензодіазепінів, а протишокові і антигіпоксичні властивості корелюють швидше з общеседатівнимі і гіпнотичними.

[4], [5]