Ліки, що захищають від стресу

Багато фармакологічних груп препаратів мають стресопротекторну дію, тобто захист від стресу різною мірою, але не всі вони з різних причин підходять для профілактичного та терапевтичного застосування при шоці, оскільки їх введення потерпілому має одночасно забезпечити вирішення кількох проблем:

• захист центральної нервової системи від впливу психічного компонента травми, включаючи самооцінку тяжкості стану, своєї подальшої долі та інших соціальних факторів, створення відносного «психологічного комфорту» для потерпілого (анксіолітичний та седативний вплив, а пізніше, за необхідності, антидепресивний ефект);
• обмеження прояву стандартних адаптивних нейровегетативних та нейроендокринних реакцій, які за сильного стресу та в умовах прагматичної невизначеності активуються з максимальною напругою, що призводить до низки небажаних проявів (неадекватне підвищення серцевої діяльності, спазм резистивних судин, зниження імунітету, виразка слизової оболонки шлунка та кишечника тощо);
• усунення збудження, ейфорії, потенціюванню дії одночасно або послідовно введених анальгетиків.

Ідею глибокої нейровегетативної блокади (нейроплегії) на різних рівнях регуляції вегетативних та ендокринних функцій при шоці вперше висунув Г. Лаборі (1970). Передбачалося створити відносну ареактивність організму за допомогою «літичних коктейлів», основою яких був сильний нейролептик з тоді ще нещодавно відкритої групи фенотіазинів (хлорпромазин або ларгактил, амінозин). Його потужна центральна психоседативна дія доповнювалася адренолітичним впливом на периферії; до «коктейлю» також входили антигістамінний препарат (дипразин або дифенгідрамін) та м-холінолітик. Ідея полягала в тому, щоб за допомогою нейроплегії вимкнути всі небажані надлишкові центрогенні та рефлекторні реакції на травму, знизити рівень метаболічних процесів, температури тіла, споживання кисню та тим самим перевести організм на низький енергетичний рівень функціонування та реактивності.

Однак, «глибока нейроплегія» супроводжувалася значними негативними наслідками, зокрема посиленням порушень кровообігу. У такому вигляді метод нейровегетативної блокади при шоковій травмі себе не виправдав. Надзвичайний ступінь захоплення методом та принципові недоліки сильних фенотіазинових нейролептиків (хлорпромазину, тизерцину тощо) з вираженим та неконтрольованим периферичним альфа-адренолітичним ефектом, що призводять до небезпечної артеріальної гіпотензії на тлі дефіциту об’єму циркулюючої крові (ОЦК) та тахікардії, скомпрометували цю ідею. Згодом хлорпромазин у мінімальних дозах (0,1-0,15 мг/кг) іноді застосовувався для боротьби з вазоспазмом та порушеннями мікроциркуляції після поповнення дефіциту ОЦК.

Використання нейролептиків як психоседативних засобів було відновлено на початку 1970-х років із впровадженням у клінічну практику похідних бутерофенону, зокрема дроперидолу. У 1959-1969 роках він був впроваджений в анестезіологічну практику в поєднанні з дуже сильним анальгетиком фентанілом у вигляді методу «нейролептанальгезії». Цей метод принципово відрізняється від нейроплегії головним чином двома якостями: нейролептанальгезія не спрямована на зниження життєво важливих процесів; вона викликається фармакологічними препаратами, які не мають таких виражених побічних ефектів, як аміназин та «літичні коктейлі». Цей метод набув широкого поширення і досі використовується як основа для поверхневої анестезії, зокрема для забезпечення екстрених втручань при шокових травмах. Нейролептанальгезія була досить детально вивчена анестезіологами та реаніматологами, а її компоненти, дроперидол та фентаніл, почали використовуватися спеціально в клініках та (рідше) на догоспітальному етапі надання допомоги постраждалим від травм, опіків та пацієнтам з інфарктом міокарда.

Як і у фенотіазинів, центральна нейролептична та антипсихотична дія дроперидолу пов'язана з дофамінолітичною альфа-адренолітичною властивістю, крім того, дроперидол має помірний антисеротоніновий ефект, але практично позбавлений центральної антигістамінної та м-холінергічної дії, властивої певною мірою похідним фенотіазину. Сума властивостей дроперидолу виражається у вигляді дуже сильного «тотального» психоседативного ефекту, стану повної байдужості до себе та навколишнього середовища зі збереженням свідомості та критичного ставлення, у втраті ініціативи та мотивації. Іншими словами, центральна дія дроперидолу в достатній дозі дуже схожа на дію фенотіазинів седативної групи. Дроперидол перевершує аміназин за низкою властивостей, але, мабуть, найважливішою відмінністю є «м'який» альфа-адренолітичний вплив на судинну стінку. Тому за відсутності гіповолемії він не викликає вираженої гіпотензії, а купірування реактивного вазоспазму та помірне зниження загального периферичного судинного опору (ЗПС) є корисними.

Антистресові препарати різних груп, що використовуються для профілактики та лікування шоку

Характер діяльності	Аміназин, тизерцин та інші фетіазини	Дроперидол та інші бутирофенони	Сибазон (седуксен) та інші бензодіазепіни	Оксибутират натрію (субнаркотичні дози)
Загальний седативний ефект	+++	++++	++	++
Специфічна антиполітична (стрес-захисна) диспозиція			+++	+
Антероградна амнезія	-	-	+	-
Потенціювання анестезії	+++	++++	++	++
Потенціювання аналгезії	+++	++++	+	+
Посилення пригнічення дихання анальгетиками	+++	+++	+	+
Власний гіпнотичний (загальний анестетик) ефект			++	+++
Захист серцево-судинної системи від хірургічного стресу	+	+	+++	+
Артеріальна гіпотензія зі зменшенням об'єму циркулюючої крові, ризик колапсу	++++	++	+	+
Протиблювотний ефект	++	+++	-	-
Захисний ефект при моделюванні травматичного шоку у тварин	+	++	+++	++
Профілактика пошкодження тканин, викликаного стресом			+++	+

Вміст активної речовини в 1 мл розчину різних препаратів для нейролептанальгезії (за Т.М. Дарбінян, 1969)

Підготовка	Діюча речовина, мг/мл
Фентаніл	0,05
Дроперидол	2.5
Таламонал	0,05 (фентаніл) + 2,5 (дроперидол)
Іннован (інновар)	0,02 (фентаніл) + 1,0 (дроперидол)

Для здійснення нейролептанальгезії також запропоновано суміші, що складаються з нейроплегічних та знеболювальних препаратів.

Дослідження показали, що суміш фентанілу та дроперидолу у співвідношенні 1:50 посилює знеболювальну дію фентанілу та зменшує його побічні ефекти (блювоту, підвищення м'язового тонусу та ряд інших холінергічних реакцій). Однак застосування таких препаратів, як таламонал або іннован, при травмах та шоці не має особливих переваг перед окремим застосуванням цих фармакологічних засобів, оскільки фармакокінетика цих препаратів різна.

Спільним недоліком нейролептиків є відсутність (або низька інтенсивність) селективного анксіолітичного ефекту, внаслідок чого вони не пригнічують патологічне «ядро» страху, тривоги та негативних емоцій. Пригнічення емоційних та загалом нейрогенних соматичних реакцій є вторинним по відношенню до їх «загального» психоседативного ефекту. У дозах, що фактично використовуються при шоці, а також при нейролептанальгезії, якщо вона не доповнена анестезією, нейролептики не створюють достовірної антероградної амнезії, і епізоди пережитого у відділенні інтенсивної терапії та під час операції залишаються в пам'яті пацієнта.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Бензодіазепіни як ліки від прогресуючого стресу

Відносно новим і, мабуть, найпрогресивнішим підходом до захисту організму від стресу та його наслідків при травмах, інфаркті міокарда та інших шокових ситуаціях є використання бензодіазепінових анксіолітиків. Перші представники цієї великої групи (сьогодні у світі використовується понад 20 бензодіазепінів) були впроваджені в клінічну практику в 1960-1963 роках (Лібріум, Валіум). Пізніше, в експериментах багатьох авторів, було продемонстровано захисну дію похідних бензодіазепіну при тяжкому стресі та шоковій травмі (Базаревич Г. Я. та ін., 1984).

Тривалість дії препаратів (у хвилинах), що використовуються для нейролептанальгезії (за Т.М. Дарбінян, 1969)

Підготовка	Початок дії		Максимум		Тривалість
	В/м	І/В	В/м	І/В	В/м	І/В
Фентаніл	5	0,5	15	2	45	30
Дроперидол	15	5	40	20	480	360

Важливою особливістю бензодіазепінів є їхня селективна анксіолітична дія, яка практично відсутня у нейролептиків, а зі збільшенням дозування – загальноседативний, протисудомний, знеболювальний потенціюючий та гіпнотичний (від гіпнотичного до загальноанестезуючого) ефекти. Ці властивості зумовлені активацією спеціальних бензодіазепінових рецепторів (БР), які сприяють передачі фізіологічних лімітуючих ефектів (шляхом відкриття мембранних каналів для іонів С1) в гальмівних ГАМК-ергічних синапсах. Ендогенний ліганд цих рецепторів точно не встановлений; це може бути модулюючий пептид, що вивільняється одночасно з медіатором ГАМК-ергічними закінченнями. В результаті модулюючої дії пептиду (або бензодіазепінів) на ГАМК-рецепторний комплекс значно полегшується та посилюється передача гальмівних сигналів у синапсах ЦНС. Таким чином, у помірних дозах бензодіазепіни підвищують ефективність гальмівної передачі в мозку там, де вона фізіологічно необхідна та включається в даному місці та в даний момент. Дослідження нейрохіміків показали, що це, перш за все, обмежувальні короткоаксонні інтернейрони, що працюють за принципом зворотного зв'язку, на різних рівнях ЦНС (перш за все, в лімбічній емоціогенній системі, в корі головного мозку та мозочку); вважається, що від 30 до 50% усіх синапсів мозку є гальмівними ГАМК-ергічними. Якщо врахувати гальмівні синапси мозку з різною передачею (пептидергічну, пуринергічну, серотонінову тощо), цей відсоток значно зростає. Іншими словами, в ЦНС на різних рівнях існує потужна та розгалужена (коротко- та довгоаксонна) гальмівна система, призначена для обмеження надлишкових збуджуючих сигналів, диференціації та ідентифікації значущих сигналів. Саме її використання в екстремальній активації аферентних систем в умовах шоково-індукованої травми являє собою реальний фармакологічний спосіб захисту мозку та організму в цілому.

На основі фармакологічного аналізу наразі виділяють щонайменше два типи БР. Рецептори I типу переважно локалізовані в лімбічній системі та, очевидно, в корі головного мозку. Їх активація пов'язана з анксіолітичним ефектом та протисудомною дією, тоді як БР II типу відповідають за седативні властивості, снодійний ефект, очевидно, не мають такої селективної функції та можуть взаємодіяти з барбітуратами. Є підстави вважати, що потенціювання аналгезії та анестезії, іноді спостерігається пригнічення дихального центру також зумовлені взаємодією препаратів з рецепторами II типу. Ці властивості бензодіазепінів (за винятком пригнічення дихання) не є надмірними при шокогенній травмі та корисні при помірних проявах. Препарати бензодіазепінової групи дещо відрізняються один від одного за спектром фармакологічної активності. Важливою перевагою їх є здатність одночасно служити не лише засобом профілактики шоку на догоспітальному етапі надання допомоги, але й препаратами для седації та навіть анестезії в клініці. Саме на цих властивостях бензодіазепінів (найчастіше використовуються сибазон – седуксен, діазепам) побудований один із сучасних варіантів «збалансованої анестезії» (транквілоанальгезія, атаранальгезія). По суті, цей метод відрізняється від нейролептанальгезії лише заміною нейролептика анксіолітиком. Однак він забезпечує певний виграш не тільки в безпеці, але й має низку додаткових корисних властивостей: менший ризик гіпотензії (відсутні периферичні альфа-адренолітичні ефекти). Однак побудувати повноцінну хірургічну анестезію на основі сибазону (як і дроперидолу) не вдається: його снодійні властивості виражені недостатньо. Феназепам також для цього не підходить.

Одним із найперспективніших препаратів для супроводу потерпілого на всіх етапах медичної допомоги, включаючи екстрену хірургію, вважається Рогіпнол (флунітразепам), який має необхідні для цього якості. Однак усі три речовини – сибазон, феназепам та Рогіпнол – мають значну тривалість дії (Т0,5 від 19 до 60 годин), що робить їх ефект неконтрольованим, а усунення надлишкової або залишкової постанестезіологічної депресії представляє значні труднощі. Депресія, спричинена бензодіазепінами, неспецифічно та лише частково знімається антагоністами аденозину (теофіліном або еуфіліном). В останні роки отримано та успішно випробувано в клініці специфічний антагоніст бензодіазепінів (анексат або флумазеніл) – імідазольне похідне бензодіазепіну. Препарат є низькотоксичним, надійним та знімає всі ефекти бензодіазепінів протягом 3-5 годин. Таким чином, проблему купірування надмірного психодепресивного ефекту бензодіазепінів можна вважати принципово вирішеною.

Порівняльна активність діазепаму (сибазону) та рогіпнолу (за даними Бергмана Х., 1978)

Ефекти	Діазепам	Рогіпнол
Знеболення	-	-
Потенціювання анальгетиків	+	++++
Седативний ефект	+	+++
Снодійний (загальний анестезуючий ефект)	-	-н-
Амнезія	+	++
Протисудомний ефект	+	+++

Помірний психоседативний ефект препаратів цієї групи, що не супроводжується додатковими гемодинамічними порушеннями, навпаки, захищаючи її від негативних центрогенних ефектів, може бути корисним при кардіогенному шоці, у збуджених постраждалих з механічними травмами та опіками. До недоліків сибазону, феназепаму та рогіпнолу належить нерозчинність у воді. Застосування розчинів на пропіленгліколі супроводжується подразненням тканин і може викликати флебіт (3-5%). Можливість отримання водорозчинних бензодіазепінів, позбавлених подразнюючих властивостей, була продемонстрована на прикладі мідазоламу та відкрила шлях для подальших пошуків.

Таким чином, за механізмом дії та сукупністю фармакологічних властивостей, похідні бензодіазепінів сьогодні краще за інші стресопротекторні засоби відповідають вимогам клініки як необхідний компонент комплексної профілактики шоку на догоспітальному етапі, у його ранній терапії у відділенні інтенсивної терапії, а також як компонент збалансованої анестезії під час екстрених хірургічних втручань. Відкриття специфічного антидоту до бензодіазепінів робить їх використання безпечнішим.

Інший підхід до профілактики та лікування шоку нейротропними засобами пов'язаний із застосуванням прямих агоністів ГАМК-рецепторів (оксибутират натрію, фенібут, пантогамма тощо). На відміну від самої ГАМК, вони добре проникають через ГЕБ та створюють необхідні концентрації в мозку, і на відміну від бензодіазепінів, не викликають «селективної активації» ГАМК-рецепторів там, де це фізіологічно виправдано на даний момент, а їх повсюдну активацію, пропорційну дозі, замінюючи природний медіатор. Це дає іншу градацію психоседативного ефекту від седації до анестезії; стресопротекторний ефект проявляється на тлі седації та є менш селективним, ніж при введенні бензодіазепінів.

Протишоковий ефект оксибутирату натрію вивчений краще за інших в експериментах та клінічних дослідженнях. Він чітко проявляється в менших наркотичних та подібних дозах. У цих дозах препарат також має виразний антигіпоксичний ефект завдяки утворенню окисно-відновної пари в клітинах внаслідок часткового перетворення оксибутирату в напівальдегід бурштинової кислоти. Антигіпоксичні властивості оксибутирату роблять певний внесок у протишоковий ефект. Загалом, стресопротекторний ефект оксибутирату натрію не такий селективний, як у бензодіазепінів, а протишокові та антигіпоксичні властивості корелюють радше із загальноседативними та снодійними.

[ 4 ], [ 5 ]