Офтальмогерпес

Вірус простого герпесу 1 типу (ВПГ-1) та вірус вітряної віспи (ВВВ) залишаються найпоширенішими вірусними збудниками, що спричиняють різні захворювання очей. Традиційно вважається, що офтальмологічний герпес викликається ВПГ-1.

Тим не менш, ряд дослідників наводять дані про значний відсоток випадків виявлення ВПГ-2 в ураженнях очей, який частіше викликає генітальний герпес. Питання про можливу рольВПГ 6 типу в патогенезі тяжкого герпетичного кератиту залишається дискусійним.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епідеміологія офтальмогерпесу

На жаль, офтальмологічний герпес не підлягає обов'язковій реєстрації в Україні, тому про поширення цієї очної інфекції можна судити лише приблизно, спираючись на аналогічні статистичні дані зарубіжних авторів.

У структурі офтальмологічного герпесу переважно уражається рогівка ока (кератит). Герпетичний кератит (ГК) становить 20-57% усіх запальних захворювань рогівки у дорослих та 70-80% усіх запальних захворювань рогівки у дітей. Дослідження, проведені в період 1985-1987 років в Брістольській очній клініці (Англія), показали, що щорічно реєструвалося 120 випадків первинного герпетичного кератиту на населення чисельністю 863 000 осіб, що відповідає рівні захворюваності на первинний герпетичний кератит приблизно 1:8000. Ці розрахунки узгоджуються з даними, раніше опублікованими різними авторами.

Рецидивуючий герпес рогівки виникає у 25% випадків після першого нападу ока та у 75% після повторних нападів. Факторами розвитку захворювання є реактивація персистуючого вірусу або реінфекція екзогенним вірусом герпесу. Рецидивуючий герпес рогівки – це захворювання, яке стало однією з провідних причин інвалідизуючих помутнінь рогівки та сліпоти рогівки в країнах з помірним кліматом.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Патогенез офтальмогерпесу

Патогенез офтальмогерпесу визначається властивостями вірусу та специфічними імунними реакціями макроорганізму, що виникають у відповідь на впровадження ВПГ. Вірус вражає тканини ока, коли долає місцеві захисні механізми, до яких належать вироблення секреторних антитіл (S-IgA) клітинами субепітеліальної лімфоїдної тканини, локальне вироблення інтерферону та сенсибілізовані лімфоцити.

Потрапляючи в тканини ока екзогенно (через епітелій), нейрогенно або гематогенно, ВПГ починає активно розмножуватися в клітинах епітелію рогівки, які внаслідок цитопатичних та дистрофічних процесів зазнають некрозу та злущування. При поверхневому кератиті (переважно уражається епітелій рогівки) на цій стадії подальше розмноження вірусу в рогівці припиняється, дефект тканини рогівки епітелізується, і вірус переходить у персистуючий стан. У персистуючому стані вірус може знаходитися не тільки в трійчастому ганглії, але й у самій рогівці.

Персистуючий вірус може активуватися за будь-яких несприятливих умов. Найчастішими причинами є стрес, вагітність, травма, інсоляція, інфекція, переохолодження. В поодиноких публікаціях зарубіжних авторів відзначалася відсутність залежності частоти рецидивів ГС від віку, статі, сезонності, шкірних проявів герпесної інфекції. В останні роки в літературі почали з'являтися дані про виникнення рецидивів офтальмогерпесу після лазерного впливу та на тлі лікування простагландинами (латанопрост). Наведено дані про рецидиви офтальмогерпесу під час лікування імуносупресантами – циклофосфамідом та дексаметазоном. Роль латанопросту як фактора, що провокує розвиток загострень ГС, підтверджена експериментальною роботою на кроликах.

Патогенез глибоких (з глибоким ураженням строми рогівки) форм ГК неоднозначний. З одного боку, ВПГ має прямий шкідливий вплив на клітини, викликаючи їх загибель з подальшим розвитком запальних реакцій. З іншого боку, ряд авторів вказують на здатність ВПГ до антигенної мімікрії з виникненням перехресно реагуючих антигенів, відповідальних за запуск аутоімунних реакцій у рогівці.

Клінічні форми та симптоми офтальмогерпесу

Найбільш повною класифікацією, що охоплює як патогенетичні, так і клінічні варіанти офтальмогерпесу, є класифікація професора А. А. Каспарова (1989). Вона враховує патогенетичні (первинні та рецидивні) та клініко-анатомічні (ураження передніх та задніх відділів ока) форми офтальмогерпесу.

Первинний офтальмогерпес як самостійна форма зустрічається досить рідко (за даними різних авторів – не більше 10% усіх випадків герпетичних уражень очей). Більшість (понад 90%) становить рецидивуючий (вторинний) офтальмогерпес, при цьому найчастіше спостерігається ураження одного ока.

Ураження переднього сегмента ока поділяються на поверхневі форми - блефарокон'юнктивіт, кон'юнктивіт, везикулярний, дендритний, географічний та маргінальний кератит, рецидивуюча ерозія рогівки, епісклерит, та глибокі форми:

До уражень задньої частини ока належать неонатальний ретинохороїдит, хоріоретиніт, увеїт, неврит зорового нерва, периваскуліт, синдром гострого некрозу сітківки, центральна серозна ретинопатія та передня ішемічна ретинопатія.

Серед поверхневих форм ураження переднього сегмента ока (поверхневого кератиту) найпоширенішим є дендритний кератит. В епітелії рогівки утворюються групи дрібних везикулярних дефектів, які мають тенденцію до розкриття та формування еродованої ділянки. У міру прогресування захворювання вони зливаються, утворюючи так званий дендритний дефект з піднятими та набряклими краями, який чітко видно при дослідженні за допомогою щілинної лампи. У половині випадків дендритна виразка локалізується в оптичному центрі рогівки. Клінічно дендритний кератит супроводжується сльозотечею, блефароспазмом, світлобоязню, перикорнеальною ін'єкцією та невралгічним болем. Часто спостерігається зниження чутливості рогівки. Дендритний кератит зазвичай вважається патогномонічною формою ШКТ ока, і така характерна форма виразки зумовлена поширенням вірусу по дихотомічно розгалужених поверхневих нервах рогівки.

Географічний кератит зазвичай розвивається з дендритного кератиту внаслідок прогресування або неправильного лікування кортикостероїдами. Маргінальний кератит характеризується перілімбальними інфільтратами, які можуть зливатися.

Етіологічна роль ВПГ у розвитку рецидивуючої ерозії рогівки неоднозначна, оскільки причинами його існування можуть бути, поряд з вірусною інфекцією, попередня травма ока, дистрофія рогівки та ендокринні порушення.

Глибокі (з глибоким ураженням строми рогівки) форми в більшості випадків поєднуються із запаленням переднього судинного тракту, тобто є по суті кератоіридоциклітом. Герпетичний кератоіридоцикліт зазвичай поділяють на два варіанти залежно від характеру ураження рогівки – з виразкою (метагерпетичний) та без неї (різновиди – вогнищевий, дискоїдний, бульозний, інтерстиціальний). Герпетичний кератоіридоцикліт характеризується загальними клінічними характеристиками: хронічним перебігом, наявністю іридоцикліту із серозним або серозно-фібринозним випотом та великими преципітатами на задній поверхні рогівки, набряком райдужної оболонки, офтальмологічною гіпертензією.

Встановлення герпесвірусної етіології ураження задньої частини ока є досить неоднозначним, оскільки в деяких випадках (передня ішемічна нейропатія, центральна серозна ретинопатія) клінічна картина мало відрізняється від картини цього захворювання іншого генезу. На думку про вірус простого герпесу як причину офтальмопатології задньої частини ока лікаря можуть навести: молодий вік пацієнта, наявність перенесеної гострої респіраторної вірусної інфекції в анамнезі, рецидивуючий герпес шкіри обличчя.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Діагностика офтальмологічного герпесу

Характерна клінічна картина офтальмогерпесу (у 70% випадків він проявляється як кератит), рецидивуючий характер перебігу, герпетична інфекція в анамнезі, позитивна динаміка на тлі застосування специфічних противірусних засобів – все це дозволяє в більшості випадків встановити правильний діагноз. У сумнівних випадках, при атиповому прояві офтальмогерпесу, особливо при тяжкому перебігу, необхідно верифікувати етіологію герпесвірусу, щоб своєчасно призначити етіотропне лікування. Незважаючи на безліч запропонованих за останні п'ятдесят років методів виявлення як самого вірусу, так і специфічних антитіл, у широкій клінічній практиці добре зарекомендував себе метод флуоресцентних антитіл (ФАМ), модифікований А.А. Каспаровим. Суть методу базується на виявленні вірусних частинок у клітинах кон'юнктиви хворого ока за допомогою сироватки, що містить мічені антитіла. Щоб виключити звичайне вірусоносійство, реакцію проводять одразу в кількох розведеннях сироватки (стандартному, 10-кратному, 100-кратному та 1000-кратному). Збільшення люмінесценції в 10-100 разів порівняно з люмінесценцією у стандартному розведенні пов'язане з істинним герпетичним ураженням ока. Водночас, як і будь-якого лабораторного діагностичного методу, результат МФА залежить від форми кератиту, періоду захворювання, попереднього лікування тощо.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лікування офтальмологічного герпесу

Сьогодні основними напрямками лікування та профілактики офтальмогерпесу є хіміотерапія, імунотерапія або комбінація цих методів, а також мікрохірургічні методи лікування (мікродіатермокоагуляція, різні види кератопластики, локальна аутоекспресна цитокінова терапія). Ера хіміотерапії вірусних захворювань очей розпочалася в 1962 році завдяки Н.Є. Кайпаппу, який науково обґрунтував та успішно застосував 5-йод-2-дезоксиуридин (ЙДУ) в клініці для лікування пацієнтів з герпетичним кератитом.

ІДУ – 5-йодо-2-дезоксиуридин (керецид, ідуколал, стоксил, дендрил, герплекс, офтан-ІДУ) – високоефективний у лікуванні поверхневого ГШ, але неефективний при глибоких формах герпетичного кератиту та ізольованому іридоцикліті. Скринінг сполук цієї групи, що відбувся після відкриття ІДУ, дозволив створити низку нині широко відомих препаратів, таких як ацикловір, ТФТ (трифлуротимідин), відарабін, ганцикловір, валацикловір (валтрекс), фамцикловір, фоскарнет, бривудин та сорівудин.

Трифтортимідин (ТФТ, віроптик, тригерпін) за структурою та механізмом дії подібний (аналог тимідину) до ІДУ, але на відміну від нього менш токсичний та більш розчинний. ТФТ застосовується у вигляді інстиляцій 1% розчину в кон'юнктивальний мішок кожні 2 години (до 8-10 разів на день), а також наноситься 2% мазь (5-6 разів на день). ТФТ ефективніший за ІДУ при поверхневих формах, а також у профілактиці ускладнень, спричинених застосуванням кортикостероїдів.

Аденін-арабінозид-9-ß-D-арабінофураносал-аденін (відарабін, Ара-А) застосовується при герпетичному кератиті у вигляді 3% мазі 5 разів на день, терапевтична ефективність дорівнює або трохи вища, а токсичність нижча, ніж у ІНП. Відарабін ефективний проти штамів HSV, стійких до ІНП.

Препарати з противірусною активністю, теброфен, флоренал та ріодоксол, синтезовані на початку 1970-х років, використовуються переважно при поверхневих формах раку шлунково-кишкового тракту у вигляді мазей та крапель.

Найбільш значний прогрес у лікуванні офтальмогерпесу намітився після появи в арсеналі противірусних засобів ацикловіру – високоактивного препарату з унікальним механізмом вибіркової дії на ВПГ. Протягом останніх десяти років ацикловір вважається стандартним протигерпетичним препаратом. Існує три лікарські форми ацикловіру: 3% мазь на основі парафіну (Зовіракс, Віролекс); таблетки по 200 мг; ліофілізована натрієва сіль ацикловіру для внутрішньовенного введення у флаконах по 250 мг. Мазь зазвичай призначають 5 разів на день з інтервалом у 4 години. Звичайна доза для перорального застосування становить 5 таблеток на день протягом 5-10 днів. Ацикловіри другого покоління – Валтрекс і Фамцикловір відрізняються високою біодоступністю (70-80%) при пероральному прийомі, що дозволяє зменшити частоту прийому з 5 до 1-2 разів на день.

Препаратами нового напрямку лікування є інтерферони (людський лейкоцитарний та рекомбінантний) та їх індуктори. В офтальмології використовуються лейкоцитарний інтерферон (а) з активністю 200 Од/мл та інтерлок, одна ампула якого містить 10 000 МО інтерферону в 0,1 мл фосфатного буфера. Обидва препарати дозволені до застосування лише у вигляді інстиляцій. Реаферон (рекомбінантний α2-інтерферон) застосовується місцево у вигляді очних крапель та періокулярних ін'єкцій при поверхневому та глибокому кератиті.

Полудан (високомолекулярний індуктор інтерфероногенезу) застосовується у вигляді інстиляцій, періокулярних ін'єкцій; також можливе його введення за допомогою локального електрофорезу та фонофорезу, а також безпосередньо в передню камеру ока. Полудан стимулює утворення α-ІФН, меншою мірою α- та γ-інтерферонів. Широкий противірусний спектр дії Полудану (герпесвіруси, аденовіруси тощо) також зумовлений його імуномодулюючою активністю. Окрім утворення інтерферону, введення Полудану призводить до значного підвищення активності природних кілерів, рівень яких спочатку знижений у пацієнтів з офтальмогерпесом. При частому повторному введенні препарату рівень утворення інтерферону в сироватці крові становить до 110 Од/мл. Є повідомлення про створення супозиторіїв з Полуданом для лікування пацієнтів з генітальним та офтальмогерпесом. Інтерфероногенний ефект Полудану посилюється в супозиторіях додаванням гіалуронової кислоти та антиоксидантів.

У лікуванні пацієнтів з дендритним кератитом Полудан та Ацикловір (3% мазь) мають однаковий потенціал. Раннє введення препарату у вигляді субкон'юнктивальних ін'єкцій у поєднанні з інстиляціями (4 рази на день) призводить до виліковування 60% пацієнтів з найважчими глибокими формами герпетичних уражень рогівки. Серед інших інтерфероногенів найбільш широко використовується ліпополісахарид бактеріального походження – пірогенал. У літературі наведено дані про високу ефективність параамінобензойної кислоти (ПАБК) – актиполу у пацієнтів з різними формами офтальмологічного герпесу при періокулярному введенні та інстиляціях.

Широко призначається в терапії герпетичної інфекції загалом, не менш ефективний, ніж Полудан, низькомолекулярний індуктор інтерфероногенезу циклоферон успішно застосовується при офтальмогерпесі за такою схемою: 250 мг один раз на день через день протягом 7-10 днів. Циклоферон нормалізує рівні сироваткового інтерферону в слізній рідині та сироватці крові. В іншому дослідженні 18 пацієнтів з офтальмогерпесом спостерігалися у офтальмолога, отримували комплексну терапію циклофероном, 25 пацієнтів отримували традиційну (ТТ) терапію. Для порівняння представлені результати лікування пацієнтів з офтальмогерпесом Полуданом. Циклоферон застосовувався за авторською схемою: препарат вводили по 250 мг один раз на день, через день, внутрішньовенно, протягом 7-10 днів залежно від тяжкості запального процесу. Курсова доза становила від 1250 до 2500 мг. Також введення КФ здійснювалося електрофорезом ендоназально з позитивного полюса, через день протягом 10 днів.

Лікування очного герпесу за допомогою КФ мало позитивний ефект у 94,4% пацієнтів. Гострота зору підвищилася в групі пацієнтів, які отримували КФ, у 91,6% випадків, а в контрольній групі пацієнтів – у 3 осіб (12%). Таким чином, КФ досить ефективний при герпетичних ураженнях очей (67,0-94,4% – поверхневі форми та стромальні ураження рогівки).

Тималін, складний поліпептид, виділений з тимуса теляти, добре зарекомендував себе в лікуванні млявих форм офтальмологічного герпесу. Він має інтерфероногенні властивості, підвищує титр інтерферону в слізній рідині до 20-40 Од/мл, якщо вводити його періокулярно.

Сьогодні загальна кількість імунокоректорів, що використовуються в комплексній терапії офтальмогерпесу, перевищила два десятки. Левамізол замінив потужний тактивін в ін'єкціях, пізніше – афінолейкін в ін'єкціях та таблетовані препарати аміксину та лікопіду. Аміксин (низькомолекулярний індуктор інтерфероногенезу) скорочує час лікування, прискорює загоєння рогівки та має противірусну дію. Аміксин призначають за такою схемою: перші два дні – 250 мг (2 таблетки), потім по 1 таблетці через день.

Одним із дуже перспективних напрямків є метод локальної аутоекспресивної цитокінової терапії (LAECT), запропонований А.А. Каспаровим.

У літературі досі точаться дискусії щодо значення проникаючої кератопластики в лікуванні рецидивуючого офтальмогерпесу. З одного боку, кератопластика забезпечує певний протирецидивний ефект завдяки ліквідації активного вогнища вірусного запалення в рогівці, але не повністю захищає пацієнта від наступних рецидивів. З іншого боку, в післяопераційному періоді необхідне тривале застосування імуносупресантів циклофосфаміду та дексаметазону для запобігання відторгненню трансплантата, що може спровокувати розвиток рецидиву ГХ.

Профілактика офтальмогерпесу

Важливим аспектом ведення пацієнтів з офтальмогерпесом є профілактика рецидивів. За даними різних авторів, жоден з існуючих на даний момент методів лікування гострого періоду офтальмогерпесу (медикаментозних та мікрохірургічних) не має суттєвого впливу на частоту рецидивів. А. К. Шубладзе, Т. М. Маєвська у 1966 році створили протигерпетичну вакцину (ПГВ) на основі найпоширеніших імуногенних штамів ВПГ, виділених у нашій країні. Вперше для профілактики рецидивів офтальмогерпесу протигерпетична вакцина була успішно застосована у 1972 році А. А. Каспаровим, Т. М. Маєвською у пацієнтів з часто рецидивуючим офтальмогерпесом у «холодний період».

Для підвищення ефективності протигерпетичної вакцинації можливе використання ПГВ у поєднанні з інтерфероногенами (Полудан, Циклоферон, Пірогенал, Актипол, Аміксин). Полудан та Актипол застосовуються інстиляціями протягом 4-7 днів, 2-3 рази на день. Рекомендується починати прийом Аміксину одночасно з ПГВ (1 таблетка 1 раз на тиждень) та продовжувати після закінчення курсу вакцинації як монотерапію.