Патогенез ВІЛ-інфекції / СНІДу

Кожен тип вірусу вражає певний тип клітин. Здатність вірусу проникати в клітину визначається наявністю рецептора для даного вірусу на клітині-мішені, а також здатністю геному вірусу інтегруватися в геном клітини. Відомо, що клітина може мати рецептори для різних типів вірусів, а рецептори для певного вірусу можуть бути на клітинах різних типів.

Рецептором ВІЛ є диференціаційний антиген CD4, а також неспецифічні компоненти, що не залежать від наявності CD4. CD4 – це глікопротеїн з молекулярною масою 55 000, подібний за структурою до певних ділянок імуноглобулінів. Білок вірусу gp 120 має подібну структуру, яка визначає здатність ВІЛ проникати в клітину. Ступінь пошкодження клітин, що містять рецептори CD4, залежить від щільності цих рецепторів на клітинній мембрані. Їхня щільність найвища на субпопуляції Т-хелперів лімфоцитів, що визначає патогенез захворювання. Окрім основного рецептора ВІЛ-1 – CD4 – існує ряд корецепторів, зокрема, хемокінових рецепторів, необхідних для проникнення ВІЛ у клітину. У людини виділено близько 40 подібних білків, вони поділяються на альфа- та бета-хемокіни. У 1995 році лабораторія Галло виділила хемокін з лімфоцитів CD8 та два білки з макрофагів. У 1996 році Бергер відкрив корецептор ВІЛ, який отримав назву CXCR4. У 1996 році було відкрито ще один корецептор ВІЛ-1, CCR5. Було виявлено, що люди, які мали тривалий контакт з ВІЛ-інфікованими людьми та не заразилися, мають мутації в рецепторі CCR5.

Організм людини містить низку імунокомпетентних, соматичних та інших клітин, що мають рецептори до ВІЛ.

Оболонка ВІЛ містить білки гістосумісності людини першого та другого класу, тому проникнення вірусу в організм не викликає реакції відторгнення. За допомогою глікопротеїну gр120 вірус фіксується на поверхні клітини-мішені, а глікольпротеїн gр41 забезпечує злиття вірусної оболонки з мембраною клітини-мішені. Дволанцюгова РНК вірусу проникає в клітину, де фермент зворотної транскриптази синтезує одноланцюгову провірусну ДНК. Потім утворюється дволанцюгова ДНК, яка за допомогою інтегрази вводиться в ДНК клітини. Вірусна ДНК стає матрицею, з якої копіюється РНК, збираючи нову вірусну частинку.

Цикл ВІЛ-інфекції

Проникнення ВІЛ найчастіше відбувається через слизові оболонки сечостатевої системи. Вірус проникає в інтерстиціальні дендритні клітини, що експресують CD4, розташовані в цервікально-вагінальному епітелії, а також у лімфатичні вузли глоткового лімфоїдного кільця у разі орального сексу.

Типи клітин, уражених ВІЛ

Tchp-клітини	Тканини та органи
Т-лімфоцити, макрофаги	Кров
Клітини Лагерганса	Шкіра
Фолікулярні клітини дерми	Лімфатичні вузли
Альвеолярні макрофаги	Легені
Епітеліальні клітини	Товстий кишечник, нирки
Клітини шийки матки	Шийка матки
Клітини олігодендроглії	Мозок

Однак клінічні прояви первинної ВІЛ-інфекції зумовлені переважно субпопуляцією вірусу, що проникає в макрофаги. Тропізм ВІЛ до макрофагів визначається взаємодією gр120 з молекулою CCR5, присутньою в комплексі хемокінових рецепторів макрофагів. Ця субпопуляція вірусу відповідно називається R5 на відміну від X4, яка взаємодіє з рецепторами CXCR4 Т-лімфоцитів. ВІЛ-інфіковані клітини зливаються з CD4+ Т-клітинами, що призводить до поширення вірусу до регіональних лімфатичних вузлів, де вірус виявляється через 2 дні, а через системний кровотік – до віддалених органів (головний мозок, селезінка та лімфатичні вузли) через наступні 3 дні після інфікування.

Слизова оболонка кишечника також є потенційними воротами для інфекції, як показано в низці досліджень, що демонструють руйнування CD4-клітин, розташованих у слизовій оболонці кишечника, що призводить до непропорційно ранньої втрати Т-клітин у шлунково-кишковому тракті порівняно з периферичною кров'ю.

Віремія у тваринних моделях інтравагінального введення вірусу спостерігалася між 5 і 30 днями інфікування, досягаючи піку при сероконверсії. Недавні дослідження з використанням RT-PCR, чутливої до 4 копій/мл, показали, що періоду швидкого збільшення вірусного навантаження передували 9-25 днів циркуляції вірусу в низьких дозах (<100 копій/мл) у 23 з 69 випадків.

Імунопатогенетично ВІЛ-інфекція проявляється переважно дефіцитом Т- та В-ланок імунної системи. Поліклональна активація В-лімфоцитів призводить, з одного боку, до гіпергаммаглобулінемії, а з іншого – до ослаблення їхньої здатності виробляти віруснейтралізуючі антитіла. Збільшується кількість циркулюючих імунних комплексів, з'являються антитіла до лімфоцитів, що ще більше зменшує кількість CD4+ Т-лімфоцитів. Виникають аутоімунні процеси.

Загальна концентрація імуноглобулінів сироватки крові збільшується, але виявляється диспропорція в рівнях підкласів імуноглобулінів. Так, у пацієнтів збільшується вміст IgG1 та IgG3, а концентрація IgG2 та IgG4 значно знижується. Очевидно, зниження рівня IgG2 пов'язане з високою сприйнятливістю пацієнтів до стафілококів, пневмококів та гемофільної палички.

Таким чином, пошкодження імунної системи при ВІЛ-інфекції має системний характер, що проявляється глибоким пригніченням Т- та В-ланок клітинного імунітету. Під час розвитку ВІЛ-інфекції відбуваються закономірні зміни негайної та уповільненої гіперчутливості, гуморального імунітету та неспецифічних факторів захисту, функціональної активності лімфоцитів та моноцитів/макрофагів.

Підвищується рівень сироваткових імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів та продуктів катаболізму клітинних рецепторів, відбуваються характерні зміни нуклеїнових кислот імунокомпетентних клітин та активності ферментів основних метаболічних циклів у них.

У пацієнтів з дефіцитом CD4+ лімфоцитів у динаміці захворювання наростає функціональна недостатність CD8+ лімфоцитів, NK-клітин та нейтрофілів. Порушення імунного статусу клінічно проявляється інфекційним, алергічним, аутоімунним та лімфопроліферативним синдромами. Все це визначає клінічну картину ВІЛ-інфекції в цілому.

На початкових стадіях захворювання організм виробляє віруснейтралізуючі антитіла, які пригнічують вільно циркулюючі віруси, але не діють на віруси, що знаходяться в клітинах (провіруси). З часом (зазвичай через 5-6 років) захисні можливості імунної системи виснажуються, і вірус накопичується в крові.

Цитопатичний ефект ВІЛ призводить до пошкодження клітин крові, нервової, серцево-судинної, опорно-рухового апарату, ендокринної та інших систем, що визначає розвиток поліорганної недостатності, що характеризується розвитком клінічних проявів та неухильним прогресуванням ВІЛ-інфекції.

Сприйнятливість до ВІЛ у людей є універсальною та визначається гено- та фенотипічним поліморфізмом індивідів, що може проявлятися як в обмеженні можливості ВІЛ-інфекції, так і в прискоренні або зниженні темпів розвитку клінічних симптомів інфекції. Виявлено міжрасові відмінності в динаміці інфікування та прогресуванні ВІЛ-інфекції. Найбільш схильні до ВІЛ представники негроїдної раси, менш схильні європейці, а найменш схильні монголоїди.

Інкубаційний період ВІЛ-інфекції триває від 2 тижнів до 6 місяців і більше, після чого у 50-70% випадків настає період первинних клінічних проявів у вигляді загального вірусного синдрому: лихоманка (96%), лімфаденопатія (74%), еритематозно-макулопапульозний висип на обличчі, тулубі, кінцівках (70%), міалгія або артралгія (54%). Інші симптоми, такі як діарея, головний біль, нудота, блювання, збільшення печінки та селезінки, зустрічаються рідше. Неврологічні симптоми виникають приблизно у 12% пацієнтів і характеризуються розвитком менінгоенцефаліту або асептичного менінгіту.

Гостра фаза ВІЛ-інфекції триває від кількох днів до 2 місяців і часто залишається нерозпізнаною через схожість її проявів із симптомами грипу та інших поширених інфекцій. Крім того, у деяких пацієнтів вона протікає безсимптомно. Мікробіологічно цей період характеризується прогресуючим збільшенням вірусного навантаження в крові, периферичних тканинах та секретованих рідинах, що перевищує, за даними досліджень, 108 ^копій /мл. Епідеміологічно період первинної ВІЛ-інфекції небезпечний як через високу інфекційність біологічних рідин організму (крові, сперми, слини, слизових виділень), так і через відсутність інформації про носія інфекції, який продовжує вести спосіб життя «високого ризику». Визначення РНК ВІЛ методом полімеразної ланцюгової реакції дозволяє підтвердити діагноз. Антитіла до ВІЛ можуть не виявлятися в цей період; вони з'являються через 1 місяць після зараження у 90-95% інфікованих людей, через 6 місяців у решти 5-9%, і в пізніші терміни у 0,5-1%.

Наступний період ВІЛ-інфекції характеризується персистенцією вірусу в організмі завдяки інтеграції в геном уражених клітин. На цьому етапі розвиток вірусспецифічного імунітету відбувається переважно за рахунок цитотоксичних лімфоцитів CD8+ та супроводжується 100-1000-кратним зниженням вмісту вірусної РНК у кровообігу до рівноважної точки та вирішенням гострих вірусних симптомів у пацієнта до 6 місяців. Значно рідше після гострої інфекції починається стадія персистуючої генералізованої лімфаденопатії (ПГЛ), а у виняткових випадках захворювання одразу прогресує до стадії СНІДу.

ПГЛ характеризується збільшенням лімфатичних вузлів у двох або більше групах до 1 см і більше у дорослих та до 0,5 см у дітей (за винятком пахвинних лімфатичних вузлів у дорослих), що зберігається протягом щонайменше 3 місяців. Найчастіше збільшуються шийні, потиличні та пахвові лімфатичні вузли.

Клінічно розрізняють два варіанти природного перебігу ВІЛ-інфекції: типовий прогресуючий та тривало непрогресуючий. У першій групі, при природному перебігу захворювання, спостерігається прогресуюче зниження Т-клітин, що, у свою чергу, порушує розвиток противірусної відповіді.

До другої групи неофіційно належать ВІЛ-інфіковані особи, які були інфіковані щонайменше 8 років тому, але мають кількість CD4 понад 500/см3 та не отримують антиретровірусної терапії. Відмінною особливістю цитології цієї групи пацієнтів є наявність проліферативних відповідей ВІЛ-специфічних Т-хелперів.

Нещодавні дослідження реакції на первинну інфекцію показали, що рання терапія після сероконверсії призводить до 10-20-кратного збільшення кількості високоактивованих CD38+ та проліферуючих Ki-67+ CD4T-клітин, що експресують хемокіновий рецептор CCR5. Ці клітини також активно секретують інтерферон гамма у відповідь на стимуляцію антигенами ВІЛ. Коли терапію розпочинають пізно, ВІЛ встигає знищити популяцію попередників цих клітин, що призводить до різкого зниження противірусної відповіді та неможливості її відновлення.

У низці досліджень також описано наявність популяції людей, стійких до ВІЛ-інфекції, незважаючи на постійний контакт з вірусом. Генетичне тестування показало, що існує 9 генів, потенційно пов'язаних з резистентністю до ВІЛ. Серед них 4 були пов'язані з функцією Т-клітин, включаючи ген CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Дослідження алеля CCR5d32, який містить нуклеотидну делецію в основному рецепторі ВІЛ, показали зниження чутливості до вірусу, що призводить до уповільнення прогресування та, таким чином, формування успішного Т-клітинного імунітету проти вірусу.

Після цих стадій, загальна тривалість яких може коливатися від 2-3 до 10-15 років, починається симптоматична хронічна фаза ВІЛ-інфекції, яка характеризується різними інфекціями вірусного, бактеріального та грибкового походження, що поки що протікають досить сприятливо та купіруються звичайними терапевтичними засобами. Виникають рецидивуючі захворювання верхніх дихальних шляхів – отит, синусит, трахеобронхіт; поверхневі ураження шкіри – локалізована шкірно-слизова форма рецидивуючого простого герпесу, рецидивуючий оперізувальний герпес, кандидоз слизових оболонок, дерматомікоз, себорея.

Потім ці зміни стають глибшими, не реагують на стандартні методи лікування та набувають тривалого характеру. Пацієнти втрачають вагу, розвивається лихоманка, нічна пітливість та діарея.

На тлі посилення імуносупресії розвиваються важкі прогресуючі захворювання, які не зустрічаються у людей з нормально функціонуючою імунною системою. ВООЗ визначила ці захворювання як ВІЛ-індикаторні або опортуністичні інфекції.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]