Патогенез запальної міопатії

Наявність запальних інфільтратів при дерматоміозиті, поліміозиті та міозиті з включеннями насамперед вказує на важливість аутоімунних механізмів у патогенезі цих захворювань. Дослідження антигенів HLA показали, що у пацієнтів з дерматоміозитом та поліміозитом частіше антиген HLA-DR3 знаходиться в нерівновазі зчеплення з HLA-B8. Однак, при жодному з цих захворювань не вдалося ідентифікувати антиген, який був би достатньо специфічним, щоб відповідати критеріям аутоімунного захворювання.

При дерматоміозиті спостерігається тяжка ангіопатія внутрішньом'язових судин з вираженою інфільтрацією В-лімфоцитами, а в стінці перимізіальної судини присутні відкладення імуноглобулінів та компонента комплементу С3. Компоненти мембраноатакуючого комплексу (MAC) комплементу С5b-9 можна виявити імуногістохімічно за допомогою світлової та електронної мікроскопії. Макрофаги та цитотоксичні Т-лімфоцити також присутні, але в меншій мірі. Ці дані свідчать про те, що комплементзалежне пошкодження внутрішньом'язових капілярів опосередковується імуноглобулінами або імунними комплексами та, ймовірно, призводить до зниження щільності капілярів з розвитком ішемії, мікроінфарктів та подальшого запального пошкодження м'язів. При дерматоміозиті (але не при поліміозиті) локальні відмінності в активності цитокінів виявляються при вивченні експресії сигнального перетворювача та активатора транскрипції 1 (STAT 1). Концентрація цієї сполуки особливо висока в атрофічних перифасцикулярних м'язових волокнах. Оскільки відомо, що гамма-інтерферон активує STAT 1 in vitro, можливо, що він, поряд з ішемією, викликає розвиток патологічних змін у перифасцикулярних м'язових волокнах при дерматоміозиті.

При поліміозиті, на відміну від дерматоміозиту, гуморальні імунні механізми менш важливі, ніж клітинні, і головною мішенню імунної атаки є ендомізій, а не перимизій. Ненекротичні м'язові волокна оточені та інфільтровані цитотоксичними CD8 ⁺ лімфоцитами, олігоклональність яких виявляється за допомогою типування Т-клітинних рецепторів. В-лімфоцити, CD ⁺ лімфоцити та макрофаги рідше зустрічаються в уражених ділянках ендомізію. Ці дані свідчать про те, що пошкодження м'язових волокон при поліміозиті опосередковується цитотоксичними CD8 ⁺ лімфоцитами, які розпізнають антигенні пептиди, пов'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності (MHC) I на поверхні м'язового волокна. Одним з механізмів пошкодження м'язових волокон цитотоксичними клітинами є вивільнення медіатора перфорину. При дослідженні м'язових біоптатів, отриманих від пацієнтів з дерматоміозитом та поліміозитом, за допомогою напівкількісної ПЛР, імуногістохімії та конфокальної лазерної мікроскопії було виявлено, що майже у 50% CD8 ⁺ лімфоцитів вектор орієнтації перфорину спрямований у бік м'язового волокна, з яким ці лімфоцити контактують. При дерматоміозиті перфорин у цитоплазмі запальних Т-клітин був орієнтований більш хаотично. Таким чином, взаємодія між антигеном на поверхні м'язового волокна та Т-клітинним рецептором може ініціювати секрецію перфорину, що викликає пошкодження м'язових волокон при поліміозиті.

Інший можливий механізм пошкодження м'язових волокон включає активацію Fas, яка ініціює каскад запрограмованої клітинної смерті (апоптоз). Цей процес вивчали у трьох пацієнтів з дерматоміозитом, п'яти пацієнтів з поліміозитом, чотирьох пацієнтів з муковісцидозом та трьох пацієнтів з м'язовою дистрофією Дюшена (МДД). Fas не був виявлений у контрольних м'язах, але був виявлений у м'язових волокнах та запальних клітинах при всіх чотирьох захворюваннях. При поліміозиті та МВ Fas був виявлений у більшому відсотку м'язових волокон, ніж при дерматоміозиті та МДД. Однак, B12, який захищає клітини від апоптозу, також був виявлений у більшому відсотку волокон при поліміозиті та міозиті з включеннями. Таким чином, потенційна чутливість до апоптозу, індукованого Fas, може бути збалансована посиленим захисним ефектом B12. Слід зазначити, що наразі немає доказів того, що апоптотичний каскад розвивається в м'язових волокнах або запальних клітинах при поліміозиті, дерматоміозиті або міозиті з включеннями.

Некроз м'язових волокон також трапляється при поліміозиті, але він менш значний, ніж ненекротичне пошкодження волокон. Макрофаги можуть переважати в некротичних ділянках, тоді як CD8+ лімфоцити зустрічаються набагато рідше. Таким чином, гуморальний імунний процес також може відбуватися при поліміозиті, при якому пошкодження м'язових волокон опосередковується антитілами та, можливо, комплементом, а не цитотоксичними Т-лімфоцитами.

Антиген, який запускає імунну відповідь при поліміозиті, наразі залишається невідомим. Було висловлено припущення, що віруси можуть відігравати провокуючу роль, але всі спроби виділити специфічні вірусні антигени з м'язів при поліміозиті зазнали невдачі. Однак є припущення, що віруси все ще можуть бути задіяні в ініціації аутоімунної реакції проти м'язових антигенів у схильних осіб. Тільця включень при міозиті з тільцями включень спочатку були ідентифіковані як «міксовірусоподібні структури», але подальших доказів вірусного походження включень або філаментів у Mstrong не було знайдено. Однак при міозиті з тільцями включень, як і при поліміозиті, віруси можуть бути відповідальними за ініціювання реакції хазяїна, яка призводить до пошкодження м'язів.

Аутоімунна етіологія міозиту з тільцями включень вважається домінуючою гіпотезою, враховуючи запальну природу міопатії та клінічну схожість з поліміозитом. Однак відносна стійкість до імуносупресивної терапії та неочікувана присутність бета-амілоїду, парних звивистих філаментів та гіперфосфорильованого тау-білка в м'язових волокнах свідчать про те, що патогенез міозиту з тільцями включень може бути подібним до патогенезу хвороби Альцгеймера, і що змінений метаболізм амілоїду може бути ключовим фактором патогенезу. Однак, хоча міозит з тільцями включень є найпоширенішою міопатією у людей похилого віку, поєднання хвороби Альцгеймера та міозиту з тільцями включень зустрічається рідко. Більше того, при міозиті з тільцями включень ненекротичні волокна, інфільтровані цитотоксичними Т-клітинами, зустрічаються в кілька разів частіше, ніж волокна з конгофільними амілоїдними відкладеннями. Крім того, зміни м'язів при міозиті з тільцями включень не є повністю специфічними - мембранні везикули та ниткоподібні включення були описані при окулофарингеальній дистрофії. Таким чином, аутоімунна реакція все ще видається більш імовірним ініціюючим фактором, що призводить до пошкодження м'язів, ніж специфічні порушення метаболізму амілоїду, які відповідають за пошкодження нейронів при хворобі Альцгеймера.

Аутоімунну етіологію також підтверджує повідомлення про те, що ненекротичні волокна, що експресують MHC-1 та інфільтруються CD8+ лімфоцитами, були виявлені у семи пацієнтів з муковісцидозом. Алель DR3 був виявлений у всіх семи пацієнтів. В іншому дослідженні було відзначено більш обмежене використання родин Va та Vb Т-клітинних рецепторів у м'язах порівняно з лімфоцитами периферичної крові, що вказує на селективний хоумінг та локальну проліферацію Т-лімфоцитів у ділянках запалення при міозиті з включеннями. Також у пацієнтів з міозитом з включеннями було відзначено підвищену частоту парапротеїнемії (22,8%). Однак багато компонентів амілоїдних бляшок, характерних для хвороби Альцгеймера, присутні в м'язових волокнах при міозиті з включеннями, що, безумовно, потребує пояснення. Прямий перенос гена білка-попередника бета-амілоїду в нормальні культури м'язових волокон людини може призвести до появи конгофілії, бета-амілоїд-позитивних філаментів та ядерних тубулофіламентозних включень, що свідчить про те, що підвищена експресія амілоїду може запускати патологічний каскад. Крім того, було показано, що більшість білків, які накопичуються при муковісцидозі (включаючи бета-амілоїд і тау-білок), присутні в нервово-м'язовому з'єднанні людини.

Гіпотези, що пов'язують розвиток міозиту з включеними тільцями з аутоімунним процесом та порушенням метаболізму амілоїду, не є взаємовиключними. Можливо, що аутоімунна реакція ініціює патологічний процес, який згодом посилюється гіперекспресією амілоїду. Резистентність більшості пацієнтів з міозитом з включеними тільцями до імуносупресивної терапії не виключає аутоімунної гіпотези та може бути пояснена тим, що аутоімунна реакція лише запускає патологічний каскад, включаючи порушення метаболізму амілоїду, а потім протікає незалежно від імунологічних процесів. Наприклад, 75% вакуолізованих м'язових волокон у пацієнтів з міозитом з включеними тільцями містять включення, які забарвлюються на нейрональну та індуцибельну синтетазу оксиду азоту та нітротирозин. Це вказує на можливість підвищеного вироблення вільних радикалів, які можуть відігравати певну роль у патогенезі, але є стійкими до імуносупресивної терапії. Окислювальний стрес може сприяти утворенню множинних делецій у мітохондріальній ДНК, що виявляються при міозиті з включеними тільцями. Навіть якщо припустити, що патологічний процес запускається відповіддю на антиген, невідома природа антиген-активуючих цитотоксичних Т-клітин та відсутність ясності щодо питання відкладення амілоїду вказують на те, що ні аутоімунний процес, ні гіпотеза про надмірну експресію амілоїду самі по собі не можуть задовільно пояснити патогенез міозиту з включеними тільцями. Таким чином, ці гіпотези не можуть служити основою для раціонального вибору терапії цього захворювання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]