Порушення обміну хромопротеїдів: причини, симптоми, діагностика, лікування

Порушення метаболізму хромопротеїнів впливають як на екзогенні, так і на ендогенні пігменти. Ендогенні пігменти (хромопротеїни) поділяються на три типи: гемоглобіногенні, протеїногенні та ліпідогенні. Порушення полягають у зменшенні або збільшенні кількості пігментів, що утворюються за нормальних умов, або появі пігментів, що утворюються за патологічних умов.

Розрізняють місцеві та загальні пігментні порушення, первинні, здебільшого генетично зумовлені, та вторинні, пов'язані з різними патологічними процесами.

Гемоглобіногенні пігментації розвиваються внаслідок появи в тканинах похідних гемоглобіну. Гемоглобін складається з білка глобіну та простетичної частини – гему, основу якого має протопорфіринове кільце, пов’язане із залізом. В результаті фізіологічного розпаду еритроцитів та гемоглобіну в мононуклеарних фагоцитах утворюються пігменти: феритин, гемосидерин та білірубін.

Феритин – це залізний білок, що містить до 23% заліза, зв'язаного з білком. У нормі феритин міститься у великій кількості в печінці, селезінці, кістковому мозку та лімфатичних вузлах, де його метаболізм пов'язаний із синтезом гемосидерину, гемоглобіну та цитохромів. За патологічних умов кількість феритину в тканинах може збільшуватися, наприклад, при гемосидерозі.

Гемосидерин утворюється шляхом розщеплення гему та є полімером феритину. Це колоїдний гідроксид заліза, пов'язаний з білками, мукополісахаридами та ліпідами клітин. Гемосидерин завжди утворюється внутрішньоклітинно в сидеробластах - мезенхімальних клітинах, у сидеросомах яких синтезуються гранули гемосидерину. Коли гемосидерин потрапляє в міжклітинну речовину, він фагоцитується сидерофагами. Наявність гемосидерину в тканинах визначається за допомогою реакції Перлса. На основі результатів цієї реакції гемосидерин можна відрізнити від гемомеланіну, меланіну та ліпофусцину. У патологічних станах спостерігається надмірне утворення гемосидерину (гемосидероз). Загальний гемосидероз розвивається при внутрішньосудинному руйнуванні еритроцитів (внутрішньосудинний гемоліз), при захворюваннях кровотворних органів, інтоксикаціях та деяких інфекціях (грип, сибірська виразка, чума). Локальний гемосидероз виникає при позасудинному руйнуванні еритроцитів (позасудинний гемоліз), наприклад, у вогнищах дрібних та великих крововиливів.

У шкірі гемосидероз спостерігається досить часто (при хронічному захворюванні капілярів, хронічній венозній недостатності тощо). Клінічно він характеризується появою точкових крововиливів, пігментації, рідше телеангіектазій, переважно на нижніх кінцівках.

Гемохроматоз може бути первинним (ідіопатичним) та вторинним. Зміни мають багато спільного з гемосидерозом. Первинний гемохроматоз – це тезауризм, що успадковується переважно за аутосомно-рецесивним типом, спричинений дефектом ферментів, що забезпечують всмоктування заліза в тонкому кишечнику. Підвищене всмоктування харчового заліза призводить до його накопичення у великих кількостях у різних органах і тканинах. Класична тріада симптомів включає пігментацію шкіри, цироз печінки та цукровий діабет. Вказується на можливість переважного ураження серця. Шкіра бронзового кольору, що зумовлено збільшенням кількості меланіну, причому пігментація найбільш виражена на відкритих ділянках тіла. Таку ж картину можна спостерігати і при вторинному гемохроматозі. Гістологічно відзначається збільшення вмісту меланіну в клітинах базального шару епідермісу, а в дермі – відкладення гемосидерину в периваскулярних елементах та навколо потових залоз.

Порфірини є попередниками гему гемоглобіну, вони не містять заліза. У нормі вони містяться в невеликих кількостях (у сечі, крові та тканинах), і мають здатність підвищувати чутливість організму до світла. При порушенні обміну порфіринів виникають порфірії, що характеризуються збільшенням кількості порфіринів у крові, сечі та калі, а також різким підвищенням чутливості шкіри до ультрафіолетових променів.

Л. К. Харбер та С. Бікар (1981) розрізняють еритропоетичну та печінкову форми порфірії. Серед еритропоетичних форм розрізняють вроджену еритропоетичну порфірію Понтера, еритропоетичну протопорфірію, а серед печінкових форм – пізню шкірну порфірію, змішану порфірію, спадкову копропорфірію, а також гостру інтермітуючу порфірію, яка протікає без змін шкіри.

Вроджена еритропоетична порфірія Гюнтера — дуже рідкісна форма порфірії, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом, спричинена дефектом уропорфіриноген III-косинтази, що призводить до надмірного утворення уропорфіриногену I. Характеризується високою чутливістю до світла, пов'язаною з фотодинамічною дією порфіринів. Відразу після народження з'являється еритема та утворення пухирів під впливом сонячного світла. Інфекція та виразки в осередках ураження призводять до сильної деформації обличчя та кистей, склеродермоподібних змін. Часто виявляються гіпертрихоз, виворіт повік, кератит. Зуби забарвлені в червоний колір.

Гістологічне дослідження шкіри виявляє субепідермальні пухирі, а у фіброзних речовинах можна побачити флуоресцентні відкладення.

Еритропоетична протопорфірія протікає менш тяжко, успадковується за аутосомно-домінантним типом і спричинена дефектом ферменту ферохелатази, що призводить до накопичення протопорфірину в кістковому мозку, еритроцитах, плазмі крові, печінці та шкірі. Захворювання проявляється в немовлячому або ранньому дитинстві, коли вплив світла викликає відчуття печіння, поколювання, біль, еритему переважно на обличчі та руках, сильний набряк, пурпуру, везикуляцію та рідше пухирі. З часом шкіра стає щільною, червонувато-коричневого кольору, з'являються рубцеві зміни. Може виникнути порушення функції печінки, включаючи швидко прогресуючу тяжку декомпенсацію.

Гістологічне дослідження шкіри виявляє потовщення епідермісу, а в дермі, особливо у верхній її частині, спостерігається відкладення гомогенних, еозинофільних, PAS-позитивних, діастазорезистентних мас, що оточують судини у вигляді манжет, та колбоподібних розширень сосочків дерми. Численні судини з вузькими просвітами мають вигляд широких гомогенних тяжів. У їх стінках та субепідермальних відділах виявляються мукоїдні речовини. Є ліпідні відкладення, а також нейтральні мукополісахариди та глікозаміноглікани.

Електронна мікроскопія виявила, що гіалінові тяжі складаються з багаторядних судинних базальних мембран та дрібнофібрилярного матеріалу, в якому можна розрізнити окремі колагенові фібрили. Дослідження Ф. Г. Шнайта та ін. (1975) показали, що переважно пошкоджується судинний ендотелій, аж до руйнування ендотеліоцитів, а в периваскулярних ділянках знаходяться еритроцити та клітинний детрит, які беруть участь у синтезі гіаліну.

Пізня шкірна порфірія (Porphyria cutanea tarda) – це зазвичай неспадкова форма порфірії, спричинена переважно ураженням печінки з подальшим порушенням метаболізму порфіринів. Первинним дефектом є дефіцит уропорфіриноген III декарбоксилази, але він проявляється під впливом несприятливих факторів, насамперед гепатотоксичних (алкоголь, свинець, важкі метали, миш'як тощо). Є повідомлення про розвиток пізньої шкірної порфірії у пацієнтів з нирковою недостатністю, які лікуються гемодіалізом, після тривалого застосування естрогенів, тетрацикліну, протидіабетичних засобів, протитуберкульозних та сульфаніламідних препаратів. Іноді цей стан спостерігається при раку печінки. Лабораторні дослідження показують збільшення екскреції уропорфіринів та (меншою мірою) копропорфіринів із сечею. Найчастіше уражаються чоловіки віком від 40 до 60 років. Основними клінічними симптомами є утворення пухирів та рубців після інсоляції або травми. Часто спостерігається гіпертрихоз. Можуть бути гіперпігментація, склеродермоподібні зміни. Описано поєднання склеродермоподібних та склеровітілігінозних проявів з ураженнями очей. Пухирі зазвичай напружені, їх вміст серозний, рідко серозно-геморагічний. Пухирі, що розкриваються, швидко покриваються серозно-геморагічними кірками, після відторгнення яких залишаються поверхневі рубці. На тильній стороні кистей часто утворюються епідермальні кісти у вигляді дрібних білих вузликів. Наявність ділянок гіперпігментації та депігментації надає шкірі плямистого вигляду.

Змішана порфірія характеризується загальними симптомами (абдомінальні кризи, нейропсихіатричні розлади), подібними до симптомів гострої інтермітуючої порфірії, а шкірні прояви ідентичні таким при пізній шкірній порфірії. Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. Первинним дефектом є зниження активності ферменту протопорфіриногеноксидази. Є дані про структурні зміни ферохелатази. Під час нападів у сечі збільшується кількість копро- та уропорфірину, 5-амінолевулінової кислоти та порфобіліногену, у сечі та калі є пептиди Х-порфірину, що має діагностичне значення, а також прото- та копропорфірини – у калі. Напади провокуються інфекціями, ліками, особливо барбітуратами, сульфамідами, гризеофульвіном, транквілізаторами та естрогенами.

Спадкова копропорфірія має подібну клінічну картину, відрізняючись первинним дефектом (дефіцит копропорфіриногеноксидази) та виділенням копропорфірину з сечею та калом.

При дуже рідкісній гепатоеритропоетичній порфірії лабораторні показники порушень метаболізму порфіринів подібні до тих, що спостерігаються при пізній шкірній порфірії, але спостерігається підвищення рівня протопорфірину в еритроцитах. Причина порушення метаболізму порфіринів ще не визначена. Е. Н. Едлер та ін. (1981) виявили зниження активності уропорфіриногендекарбоксилази та припустили, що пацієнти з гепатоеритропоетичною порфірією є гомозиготами за геном, що викликає пізню шкірну порфірію, у гетерозиготному стані. Клінічно це проявляється фоточутливістю в ранньому дитинстві, пухирчастими висипаннями, рубцюванням з каліцтвами, гіпертрихозом та скелетно-дермаформними змінами, а також стійкою дисхромією. Часто спостерігаються ураження печінки та анемія.

Патоморфологія шкіри при всіх типах порфірії характеризується появою субепідермальних пухирів. Інфільтрат під пухирем складається переважно з погано диференційованих фібробластів. У дермі спостерігаються гіалінові відкладення, подібні за зовнішнім виглядом до таких у колоїдному міліумі. При вродженій еритропоетичній порфірії гіалін Гюнтера виявляється у верхній частині дерми та потовщених стінках капілярів, а при еритропоетичній протопорфірії - навколо капілярів верхньої третини дерми. Гістохімічно при пізній шкірній порфірії в стінках кровоносних судин виявляються PAS-позитивні діастазорезистентні речовини, а методом імунофлуоресценції - імуноглобуліни, переважно IgG. Електронна мікроскопія виявила редуплікацію базальної мембрани судин та наявність навколо них мас ніжної фібрилярної речовини. На основі цього автори дійшли висновку, що первинні зміни при пізній шкірній порфірії розвиваються в капілярних судинах у сосочках дерми. Окрім ураження печінки екзогенними речовинами, у гістогенезі пізньої шкірної порфірії певну роль відіграють порушення імунної системи.

Зміни шкіри внаслідок порушення обміну амінокислот спостерігаються при пелагрі, охронозі (алкаптонурії), фенілкетонурії та гіпертирозиназемії.

Пелагра розвивається внаслідок дефіциту нікотинової кислоти та її попередника амінокислоти триптофану ендогенного або екзогенного походження (тривале голодування або неправильне харчування з надмірною кількістю вуглеводів, хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту, тривалий прийом ліків, особливо антагоністів вітамінів РР та В6). Пелагра проявляється як синдром, що характеризується дерматитом, діареєю, деменцією. Зміни шкіри зазвичай є найпершим симптомом, розлади шлунково-кишкового тракту та психічні розлади з'являються при більш тяжкому перебігу захворювання. Зміни шкіри найбільш виражені на відкритих частинах тіла. В основному уражаються тильна сторона кистей, зап'ястя, передпліччя, обличчя, потилична область шиї, де з'являється різко обмежена еритема, іноді утворюються пухирі, пізніше шкіра потовщується, ущільнюється, пігментується.

Пелагроїдні явища спостерігаються у пацієнтів із синдромом Хартнупа, що є генетично зумовленим порушенням метаболізму триптофану, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Окрім змін шкіри, спостерігаються аміноацидурія, стоматит, глосит, діарея, мозочкова атаксія, рідше – патологія очей (ністагм, диплопія тощо), психічні розлади.

Патоморфологія. При свіжих ураженнях спостерігається запальний інфільтрат у верхній частині дерми, що іноді супроводжується появою субепідермальних пухирів. При тривало існуючих ураженнях спостерігаються помірний акантоз, гіперкератоз та вогнищевий паракератоз. Кількість меланіну в клітинах епідермісу збільшена. У деяких випадках можуть спостерігатися гіаліноз та фіброз глибокого шару дерми. На завершальній стадії процесу гіперкератоз та гіперпігментація слабшають, епідерміс атрофується, а в дермі розвивається фіброз.

Охроноз (алкаптонурія) успадковується за аутосомно-рецесивним типом і розвивається внаслідок дефекту гомогентизинової кислотоксидази, що спричиняє накопичення метаболітів останньої в різних органах і тканинах (суглобовий хрящ, вуха, ніс, зв'язки, сухожилля, склера). Клінічно спостерігається гіперпігментація, найбільш виражена на обличчі, в пахвових западинах і склері, а також прогресуюче ураження переважно великих суглобів і хребта.

Патоморфологія. Великі позаклітинні відкладення жовтувато-коричневого пігменту виявляються в дермі, а також у макрофагах, ендотеліоцитах, базальній мембрані та потових залозах. Значні зміни колагенових волокон спостерігаються в результаті пригнічення лізилоксидази гомогентизиновою кислотою.

Фенілкетонурія спричинена недостатньою активністю фенілаланін-4-гідроксилази, яка блокує перетворення фенілаланіну на тирозин; основні зміни – зниження пігментації шкіри, волосся та райдужної оболонки ока. Можуть спостерігатися екземо- та склероподібні зміни, атиповий дерматит. Найважчим проявом захворювання є розумова відсталість. Гістологічні зміни шкіри відповідають клінічним.

Тирозинемія II типу (синдром Ріхнера-Ганхарта) успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Захворювання спричинене дефіцитом печінкової тирозинамінотрансферази. Основними симптомами є поверхневі обмежені долонно-підошовні кератози, кератит, а іноді й розумова відсталість. В. Заескі та ін. (1973) спостерігали обмежений епідермолітичний гіперкератоз.

До протеїногених пігментів належать меланін, адренохром та ентерохромафінний клітинний пігмент. Найпоширенішим пігментом, особливо в шкірі, є меланін. Він утворюється з тирозину під дією тирозинази. Меланін синтезується в меланоцитах шкіри, сітківки, волосяних фолікулах та м’якій мозковій оболонці. Порушення меланогенезу призводить до надмірного утворення меланіну або до значного зменшення його вмісту чи повного зникнення – депігментації.

Ліпідогенні пігменти (ліпопігменти) – це група жирно-білкових пігментів. До них належать ліпофусцин, гемофузіїн, цероїд та ліпохроми. Однак, через те, що всі ці пігменти мають однакові фізичні та хімічні властивості, їх вважають різновидами одного пігменту – ліпофусцину.

Ліпофусцин – це глікопротеїн, у якому переважають жири, а саме фосфоліпіди. Електронна мікроскопія показала, що ліпофусцин складається з електронно-частинкових гранул, оточених триконтурною мембраною, що містить мієліноподібні структури та молекули феритину. Ліпофусцин синтезується в клітині поблизу ядра, де формуються первинні гранули пропігменту, які потім потрапляють в область комплексу Гольджі. Ці гранули переміщуються до периферичних частин цитоплазми клітини та поглинаються лізосомами, в яких утворюється зрілий ліпофусцин. Ліпофусцин у шкірі найчастіше з'являється зі старінням: він виявляється у фібробластах, макрофагах, судинах, нервових утвореннях та майже у всіх клітинах епідермісу.

У фібробластах ліпофусцин має унікальну структуру. Він складається з щільних гранул і крапельок жиру, між якими можна побачити вузькі трубчасті утворення, що, можливо, представляють собою цистерни ендоплазматичного ретикулуму. Їх форма та розміри мінливі, а їх кількість збільшується з віком. Деякі автори пов'язують утворення гранул ліпофусцину з участю лізосом у цьому процесі. Ліпофусцин накопичується в клітинах під час сильного виснаження організму (кахексія), у старості (набутий ліпофусциноз).

До спадкових ліпофусцинозів належать нейрональні ліпофусцинози – тезауризмози.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]