Профілактика туберкульозу (щеплення БЦЖ)

Туберкульоз є соціальною та медичною проблемою, тому для профілактики туберкульозу проводиться цілий комплекс соціальних та медичних заходів.

Соціально орієнтовані заходи усувають (або мінімізують) соціальні фактори ризику, що сприяють поширенню інфекції.

Медико-профілактичні заходи покликані зменшити ризик зараження здорових людей та обмежити поширення туберкульозної інфекції (протиепідемічна робота, своєчасне виявлення та лікування хворих), а також запобігти захворюванню на туберкульоз (вакцинація, хіміопрофілактика). Вони передбачають вплив на всі ланки епідемічного процесу – джерело мікобактерій туберкульозу, умови поширення та передачі інфекції, сприйнятливість людини до збудників.

Такий підхід дозволяє координувати різні профілактичні заходи та розрізняти соціальну, санітарну та специфічну профілактику туберкульозу.

Специфічна профілактика туберкульозу спрямована на підвищення стійкості організму до збудника туберкульозу та орієнтована на конкретну особину, яка піддається агресії з боку мікобактерій. Стійкість здорової людини до туберкульозної інфекції можна підвищити за допомогою імунізації – вакцинації. Інший спосіб підвищення стійкості організму до дії збудників передбачає використання хіміотерапевтичних препаратів, які згубно впливають на мікобактерії.

Щоб зменшити серйозність проблеми туберкульозу, міжнародні органи охорони здоров'я визначили виявлення та імунізацію проти туберкульозу як найважливіші компоненти програми боротьби з туберкульозом. Вакцинація БЦЖ отримала визнання в багатьох країнах. Вона є обов'язковою в 64 країнах і офіційно рекомендована в 118 країнах. Цю вакцинацію було проведено приблизно 2 мільярдам людей різного віку, і вона залишається основною формою профілактики туберкульозу в більшості країн, запобігаючи розвитку важких форм захворювання, пов'язаних з гематогенним поширенням мікобактерій.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Профілактика туберкульозу: вакцинація БЦЖ

Масову вакцинацію проти туберкульозу новонароджених проводять двома препаратами: протитуберкульозною вакциною (БЦЖ) та протитуберкульозною вакциною для щадної первинної імунізації (БЦЖ-М). Вакцини БЦЖ та БЦЖ-М – це живі мікобактерії вакцинного штаму БЦЖ-1, ліофілізовані у 1,5% розчині глутамату натрію. Вакцина БЦЖ-М – це препарат із вдвічі меншим ваговим вмістом мікобактерій БЦЖ у дозі вакцинації, переважно за рахунок убитих клітин.

Живі мікобактерії штаму БЦЖ-1, розмножуючись в організмі вакцинованої людини, сприяють розвитку тривалого специфічного імунітету до туберкульозу. Вакцинований імунітет

БЦЖ утворюється приблизно через 6 тижнів після імунізації. Механізм захисту після вакцинації проти туберкульозу полягає у придушенні гематогенного поширення бактерій з місця первинної інфекції, що знижує ризик розвитку захворювання та реактивації процесу. Вітчизняний субштам БЦЖ (БЦЖ-1 Росія) займає середнє положення за залишковою вірулентністю серед інших субштамів з високою імуногенністю. Це означає, що при високих захисних властивостях вакцина, виготовлена з вітчизняного субштаму, має низьку реактогенність, викликаючи не більше 0,06% поствакцинальних лімфаденітів.

Основні тези, за якими контролюються препарати вакцин БЦЖ та БЦЖ-М

• Специфічна нешкідливість. Авірулентний російський штам БЦЖ-1, як і інші субштами, має деяку стабільну залишкову вірулентність, достатню для забезпечення розмноження мікобактерій БЦЖ в організмі вакцинованої людини. Однак перевірка препарату за цим тестом забезпечує постійний контроль відсутності тенденції до підвищення вірулентності штаму та запобігання випадковому потраплянню вірулентного штаму мікобактерій у виробництво.
• Відсутність сторонньої мікрофлори. Технологія виробництва вакцини БЦЖ не передбачає використання консерванту, тому можливість контамінації препарату необхідно контролювати особливо ретельно.
• Загальна кількість бактерій. Цей тест є важливим показником якості препарату. Недостатня кількість бактерій може призвести до низької інтенсивності протитуберкульозного імунітету, тоді як надмірна кількість може спричинити небажані ускладнення після вакцинації.
• Кількість життєздатних бактерій у препараті (питома активність вакцини). Зменшення кількості життєздатних особин у препараті тягне за собою порушення співвідношення кількості живих та вбитих бактерій, що призводить до недостатнього захисного ефекту вакцини. Збільшення кількості життєздатних клітин може спричинити збільшення частоти ускладнень від введення вакцини.
• Дисперсія. Вакцина БЦЖ після розчинення має вигляд грубодисперсної суспензії. Однак вміст великої кількості бактеріальних конгломератів може викликати надмірну місцеву реакцію та лімфаденіт у вакцинованих осіб. Тому індекс дисперсії повинен бути не менше 1,5.
• Термостійкість. Вакцина БЦЖ є досить термостабільною. При зберіганні в термостаті протягом 28 днів зберігається щонайменше 30% життєздатних особин БЦЖ. Цей тест дозволяє нам підтвердити, що за умови правильного зберігання препарату вакцина збереже свою початкову життєздатність протягом усього терміну придатності, зазначеного на етикетці.
• Розчинність: Після додавання розчинника до ампули вакцина повинна розчинитися протягом 1 хвилини.
• Наявність вакууму. Вакцина знаходиться в ампулі під вакуумом. Згідно з інструкцією із застосування препарату, персонал, який проводить вакцинацію, повинен перевірити цілісність ампули та стан таблетки, а також вміти правильно відкрити ампулу.

Національний орган контролю – Федеральна державна наукова установа «Державний науково-дослідний інститут стандартизації та контролю медико-біологічних препаратів імені Л. А. Тарасевича» (ФДНУ ГІСК) – контролює кожну серію вакцин окремими випробуваннями, а також вибірково близько 10% серій усіма випробуваннями. Все вищезазначене покликане забезпечити високу якість вітчизняних вакцин БЦЖ та БЦЖ-М.

Форма випуску: у вакуумно-запакованих ампулах, що містять 0,5 або 1,0 мг БЦЖ (10 або 20 доз відповідно) та 0,5 мг БЦЖ-М (20 доз) у комплекті з розчинником (0,9% розчином натрію хлориду) 1,0 або 2,0 мл на ампулу для вакцини БЦЖ відповідно та 2,0 мл на ампулу для вакцини БЦЖ-М. Одна коробка містить 5 ампул вакцини БЦЖ або БЦЖ-М та 5 ампул розчинника (5 комплектів). Препарат слід зберігати при температурі не вище 8 ^° C. Термін придатності вакцин БЦЖ становить 2 роки, а БЦЖ-М – 1 рік.

Доза вакцини БЦЖ містить 0,05 мг препарату (500 000-1 500 000 життєздатних бактерій) у 0,1 мл розчинника. Доза вакцини БЦЖ-М містить 0,025 мг препарату (500 000-750 000 життєздатних бактерій).

Вакцинація БЦЖ: показання

Первинна вакцинація проводиться здоровим доношеним новонародженим на 3-7-й день життя.

Діти віком 7 та 14 років, у яких негативна реакція на пробу Манту з 2 ТЕ, підлягають ревакцинації.

Перша ревакцинація дітей, вакцинованих при народженні, проводиться у віці 7 років (учні першого класу).

Друга ревакцинація дітей проводиться у віці 14 років (для учнів 9 класів та підлітків у середніх спеціалізованих навчальних закладах у перший рік навчання).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Показання до застосування вакцин БЦЖ-М:

• у пологовому будинку, за день до виписки додому - недоношені новонароджені вагою 2000-2500 г при відновленні початкової маси тіла;
• у відділеннях для виходжування недоношених новонароджених до виписки з лікарні додому - діти вагою 2300 г і більше;
• у дитячих поліклініках – діти, яким не було зроблено щеплення в пологовому будинку через медичні протипоказання та які підлягають вакцинації у зв'язку зі зняттям протипоказань;
• у районах із задовільною епідеміологічною ситуацією щодо туберкульозу - усі новонароджені; у районах із захворюваністю на туберкульоз до 80 на 100 тис. населення, за рішенням місцевих органів охорони здоров'я - усі новонароджені.

Вакцинація БЦЖ: протипоказання

Протипоказання до вакцинації БЦЖ та БЦЖ-М новонародженим:

• недоношеність менше 2500 г для БЦЖ та менше 2000 г для БЦЖ-М;
• гострі захворювання:
  • внутрішньоутробна інфекція;
  • гнійно-септичні захворювання;
  • гемолітична хвороба новонароджених, середнього та тяжкого ступеня;
  • важке ураження нервової системи з вираженими неврологічними симптомами;
  • генералізовані ураження шкіри;
• первинний імунодефіцит;
• злоякісні новоутворення;
• генералізована БЦЖ-інфекція, виявлена у інших дітей у родині;
• ВІЛ-інфекція:
  • у дитини з клінічними проявами вторинних захворювань;
  • у матері новонародженого, якщо вона не отримувала антиретровірусну терапію під час вагітності.

Дітям, яким утримуються від щеплень у пологовому будинку, роблять щадне щеплення БЦЖ-М через 1-6 місяців після одужання. При призначенні імунодепресантів та променевої терапії вакцинацію проводять через 12 місяців після закінчення лікування.

Існує ряд протипоказань та обмежень до ревакцинації дітей та підлітків.

Особи, тимчасово звільнені від щеплень, повинні бути взяті під спостереження та зареєстровані, а також вакциновані після повного одужання або усунення протипоказань. У кожному окремому випадку, не включеному до цього переліку, імунізація проти туберкульозу проводиться з дозволу відповідного лікаря-спеціаліста.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Техніка вакцинації БЦЖ

Вакцинацію проти туберкульозу проводить спеціально навчений медичний персонал пологового будинку, відділення виходжування недоношених дітей, дитячої консультації або фельдшерсько-акушерського пункту.

Вакцинація новонароджених проводиться в ранкові години у спеціально відведеному приміщенні після огляду дітей педіатром. Вакцинація вдома заборонена. У поліклініках відбір дітей до вакцинації попередньо здійснюється лікарем (фельдшером) з обов'язковою термометрією в день вакцинації з урахуванням медичних протипоказань та даних анамнезу, з обов'язковими клінічними аналізами крові та сечі. Щоб уникнути інфікування, неприпустимо поєднувати вакцинацію проти туберкульозу з іншими парентеральними маніпуляціями, включаючи забір крові, в один день. Недотримання вимог щодо вакцинації підвищує ризик поствакцинальних ускладнень. Дітей, які не були вакциновані в перші дні життя, вакцинують протягом перших двох місяців у дитячій поліклініці або іншому профілактичному закладі без попередньої туберкулінодіагностики. Дітям старше 2 місяців перед імунізацією необхідне попереднє проведення проби Манту з 2 ТЕ. Вакцинують дітей з негативною реакцією на туберкулін (за повної відсутності інфільтрату, гіперемії або за наявності укол-реакції до 1 мм). Інтервал між проведенням проби Манту та імунізацією має бути не менше 3 днів (день реєстрації реакції на пробу Манту) та не більше 2 тижнів. Інші профілактичні щеплення можна проводити з інтервалом не менше 1 місяця до або після вакцинації проти туберкульозу.

Вакцину БЦЖ вводять внутрішньошкірно в дозі 0,05 мг у 0,1 мл розчинника, вакцину БЦЖ-М – у дозі 0,025 мг у 0,1 мл розчинника. Ампули з вакциною ретельно оглядають перед відкриттям.

Препарат не слід використовувати в наступних випадках:

• якщо на ампулі немає етикетки або вона неправильно заповнена;
• якщо термін придатності минув;
• якщо на ампулі є тріщини або насічки;
• при зміні фізичних властивостей (зморщування таблетки, зміна кольору тощо);
• якщо в розведеному препараті є сторонні включення або нерозсипчасті пластівці.

Суху вакцину розводять безпосередньо перед використанням стерильним 0,9% розчином натрію хлориду, що додається до вакцини. Розчинник має бути прозорим, безбарвним та без сторонніх домішок. Оскільки вакцина в ампулі знаходиться під вакуумом, спочатку протріть шийку та головку ампули спиртом, підпиляйте скло та обережно відламайте пінцетом місце герметизації (головку). Тільки після цього можна підпиляти та відламати шийку ампули, обгорнувши підпиляний кінець стерильною марлевою серветкою.

Необхідну кількість 0,9% розчину натрію хлориду переносять в ампулу з вакциною за допомогою стерильного шприца з довгою голкою. Вакцина повинна повністю розчинитися протягом 1 хвилини після дво- або триразового струшування. Осідання або утворення пластівців, які не розпадаються при струшуванні, неприпустимо. Розведену вакцину необхідно захищати від сонячних променів та денного світла (чорний паперовий циліндр) та використовувати одразу після розведення. Для імунізації для кожної дитини використовується окремий одноразовий стерильний шприц місткістю 1,0 мл з щільно прилягаючими поршнями та тонкими голками (№ 0415) з коротким зрізом. Перед кожним набором вакцину необхідно ретельно перемішати шприцом 2-3 рази.

Для одного щеплення стерильним шприцом набирають 0,2 мл (2 дози) розведеної вакцини, потім через голку випускають 0,1 мл вакцини у ватний тампон, щоб витіснити повітря та довести поршень шприца до потрібної позначки – 0,1 мл. Неприпустимо випускати вакцину в повітря або захисний ковпачок голки, оскільки це призводить до забруднення навколишнього середовища та рук медичного персоналу живими мікобактеріями.

Вакцину вводять суворо внутрішньошкірно на межі верхньої та середньої третини зовнішньої поверхні лівого плеча після попередньої обробки шкіри 70% розчином етилового спирту. Голку вводять зрізом вгору в поверхневий шар шкіри. Спочатку вводять невелику кількість вакцини, щоб переконатися, що голка увійшла точно внутрішньошкірно, а потім всю дозу препарату (загалом 0,1 мл). Підшкірне введення препарату неприпустимо, оскільки це призведе до формування холодного абсцесу. При правильній техніці ін'єкції утворюється білувата папула розміром не менше 7-8 мм, яка зазвичай зникає через 15-20 хвилин. Забороняється накладати пов'язку або обробляти місце ін'єкції йодом або іншими дезінфікуючими розчинами.

У кабінеті для щеплень вакцину розводять та зберігають у холодильнику (під замком). Особи, які не займаються імунізацією БЦЖ та БЦЖ-М, до кабінету для щеплень не допускаються. Після кожної ін'єкції шприц з голкою та ватні палички замочують у дезінфікуючому розчині (5% розчин хлораміну), потім централізовано знищують.

У виняткових випадках розведену вакцину можна використовувати за умови суворої стерильності та захисту від сонячного світла та денного світла протягом 2 годин. Невикористану вакцину знищують кип'ятінням або зануренням у дезінфікуючий розчин (5% розчин хлораміну).

Вакцинація БЦЖ: реакція на введення вакцини

У місці внутрішньошкірного введення вакцин БЦЖ та БЦЖ-М розвивається специфічна реакція у вигляді інфільтрату діаметром 5-10 мм з невеликим вузликом у центрі та утворенням кірки віспоподібного типу. У деяких випадках з'являється пустула. Іноді в центрі інфільтрату з'являється невеликий некроз з незначним серозним виділенням.

У новонароджених нормальна реакція на вакцинацію з'являється через 4-6 тижнів. У ревакцинованих дітей місцева реакція на вакцинацію розвивається через 1-2 тижні. Місце реакції слід захищати від механічного подразнення, особливо під час водних процедур. Не накладайте пов'язки та не обробляйте місце реакції, про що слід попередити батьків. Реакція схильна до зворотного розвитку протягом 2-3 місяців, іноді навіть довше. У 90-95% вакцинованих дітей на місці щеплення утворюється поверхневий рубець діаметром до 10 мм. За вакцинованими дітьми спостерігають лікарі та медсестри загальної мережі охорони здоров'я, які повинні перевірити реакцію на вакцинацію через 1, 3 та 12 місяців після імунізації та зафіксувати її розміри та характер місцевих змін (папула, пустула з утворенням кірки, з виділеннями або без них, рубець, пігментація тощо).

[ 20 ], [ 21 ]

Вакцинація БЦЖ: перспективи розробки нових вакцин проти туберкульозу

Класична вакцина проти туберкульозу БЦЖ, яка досі використовується в багатьох країнах, являє собою живий атенуйований штам M. bovis. Під час введення БЦЖ імунна система стикається з надзвичайно складним набором антигенів, що визначає як її переваги, так і недоліки. З одного боку, цільноклітинні вакцини дуже часто є імуногенними та містять власні імуностимулюючі молекули, інтегровані в мембрани. Крім того, велика кількість презентованих епітопів забезпечує ефективність препарату при вакцинації генетично гетерогенної популяції. З іншого боку, численні антигени в таких вакцинах конкурують за презентуючі клітини, а імунодомінантні антигени не завжди індукують максимальний захист або їх експресія є тимчасовою. Крім того, завжди існує ймовірність того, що складна суміш може містити імуносупресивні елементи або молекули.

Протилежний спектр проблем виникає при використанні субодиничних вакцин. З одного боку, кількість антигенів у вакцині може бути зменшена до обмеженого набору молекул, важливих для індукції захисного імунітету та постійно експресуються збудником. З іншого боку, простота структури білкових субодиниць часто призводить до зниження їхньої імуногенності, що зумовлює необхідність використання потужних імуностимуляторів або ад'ювантів у вакцинах, тим самим значно збільшуючи ризик побічних ефектів від вакцинації. Обмежена кількість потенційних Т-клітинних епітопів диктує необхідність ретельного тестування компонентів вакцини на здатність викликати відповідь у гетерогенній популяції.

У певному сенсі альтернативою субодиничним вакцинам є так звані ДНК-вакцини, в яких замість мікробного антигену використовується полінуклеотидна послідовність, що кодує мікробний антиген. До переваг цього типу вакцин можна віднести їх порівняльну безпеку, простоту та дешевизну виробництва та введення (так звана «генетична гармата» дозволяє обійтися без шприца для вакцинації), а також стабільність в організмі. Недоліки, однак, частково спільні з субодиничними вакцинами – слабка імуногенність та обмежена кількість антигенних детермінант.

Серед основних напрямків пошуку нових цільноклітинних вакцин найбільш розробленими видаються наступні.

1. Модифіковані вакцини БЦЖ. Серед багатьох гіпотез, що пояснюють нездатність вакцини БЦЖ захистити доросле населення від туберкульозу, можна виділити три, засновані на імунологічних даних:
   • БЦЖ не має важливих «захисних» антигенів; справді, принаймні два кластери генів (RD1, RD2), які відсутні в БЦЖ, були ідентифіковані в геномі вірулентного M. bovis та в клінічних ізолятах M. tuberculosis;
   • БЦЖ містить «супресивні» антигени, що перешкоджають розвитку захисту; так, використовуючи модель туберкульозу мишей, співробітники Центрального науково-дослідного інституту туберкульозу Російської академії медичних наук у тісній співпраці з групою професора Д. Янга з Королівського медичного університету (Лондон) показали, що введення в M. vaccae або M. smegmatis гена білка з молекулярною масою 19 кДа, спільного для M. tuberculosis та БЦЖ, який відсутній у швидкозростаючих штамах мікобактерій, призводить до ослаблення ефективності вакцини проти цих мікобактерій;
   • БЦЖ не здатна стимулювати «правильну» комбінацію субпопуляцій Т-лімфоцитів, необхідну для забезпечення захисту (як CD4 ⁺, так і CD8 ⁺ Т-клітини). Вона стимулює переважно CD4 ⁺ Т-клітини.
2. Живі атенуйовані штами M. tuberculosis. Ідеологія цього підходу базується на припущенні, що антигенний склад вакцинного штаму повинен максимально точно відповідати складу збудника. Таким чином, мутантний штам M. tuberculosis H37Rv (mc23026), у якого відсутній ген lysA і, відповідно, нездатний рости за відсутності екзогенного джерела лізину, у моделі на вільних мишах C57BL/6 створює рівень захисту, порівнянний з БЦЖ.
3. Живі вакцини немікобактеріального походження. Активно досліджується потенціал таких переносників, як віруси осповакцини, aroA, мутанти Salmonella та деякі інші.
4. Природно атенуйовані мікобактерії. Вивчаються можливості використання низки природно атенуйованих мікобактерій навколишнього середовища, таких як M. vaccae, M. microti, M. habana, як терапевтичних або профілактичних вакцин.

Відповідно до вищезазначеного, розробляється стратегія створення нових вакцин на основі БЦЖ. По-перше, це спроби доповнити геном БЦЖ генами M. tuberculosis з регіонів RD1 або RD2. Однак необхідно враховувати можливість відновлення вірулентності вакцинного штаму. По-друге, можливо видалити «супресивні» послідовності з геному БЦЖ, створивши так звані нокаутні штами для цього гена. По-третє, розробляються методи подолання «жорсткого» розподілу антигенів, що доставляються вакциною БЦЖ, до певних клітинних структур, шляхом створення рекомбінантної вакцини, що експресує гени білків – цитолізинів. Цікаву ідею в цьому плані реалізували К. Демангель та ін. (1998), які використовували дендритні клітини, завантажені БЦЖ, для імунізації мишей проти туберкульозу.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Субодиничні вакцини проти туберкульозу

Наразі найперспективнішим підходом до конструювання нових протитуберкульозних субодиничних вакцин є використання секретованих білків мікобактерій (з ад'ювантами), що добре пов'язано з більшою ефективністю живих вакцинних препаратів порівняно з убитими. Такі дослідження дали обнадійливі результати. Так, шляхом скринінгу імунодомінантних епітопів мікобактеріальних білків з використанням Т-клітин здорових PPD-позитивних донорів, вдалося виділити низку захисних антигенів. Об'єднання цих епітопів у поліпротеїн дозволило створити дуже перспективну вакцину, яка зараз досягла стадії випробувань на приматах.

ДНК-вакцини проти туберкульозу

Для генетичної або полінуклеотидної вакцинації використовується кільцева дволанцюгова ДНК бактеріальної плазміди, в якій експресія потрібного (інтегрованого) гена знаходиться під контролем сильного вірусного промотора. Обнадійливі результати отримані у вивченні ДНК-вакцин на основі комплексу Ag85 (три мікобактеріальні білки з молекулярною масою 30-32 кДа). Робляться спроби посилити імуногенність ДНК-вакцин шляхом об'єднання антигенних послідовностей та генів, що модулюють імунну відповідь, в одну молекулу.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Кон'юговані синтетичні вакцини проти туберкульозу

Вакцини цього типу базуються на використанні синтетичних імуногенів (що посилюють імунну відповідь) та захисних антигенів патогенів (включаючи мікобактерії). Такі спроби (відносно успішні) вже робилися.

На завершення слід зазначити, що пошук нової протитуберкульозної вакцини довів до відчаю не одне покоління ентузіастів-дослідників. Однак важливість проблеми для громадського здоров'я, а також поява нових генетичних інструментів не дозволяють нам надовго відкладати її вирішення.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]