Щеплення від туберкульозу

Туберкульоз є серйозною проблемою у світі, щодня від нього хворіє 24 000 людей і 7 000 помирає. Вакцинація проти туберкульозу включена до Розширеної програми імунізації ВООЗ; вона проводиться у понад 200 країнах, причому понад 150 країн проводять її в перші дні після народження дитини. Ревакцинація проводиться у 59 країнах. Низка розвинених країн з низькою (10 на 100 000) захворюваністю на туберкульоз (США, Канада, Італія, Іспанія, Німеччина) вакцинують лише представників груп ризику.

Захворюваність на туберкульоз у Росії зросла з 34 у 1991 році до 85,4 на 100 000 у 2002 році, у 2004-2007 роках дещо зменшилася і знаходиться в межах 70-74 на 100 000. Захворюваність дітей віком 0-14 років за останні роки мало змінилася (14-15 на 100 000), серед усіх хворих на туберкульоз вони становлять 3-4%, а у дітей часто спостерігається гіпердіагностика через так звані легкі форми. Захворюваність 15-17-річних вища, у 2007 році вона становила 18,69 на 100 000. Природно, що в умовах Росії необхідна масова вакцинація проти туберкульозу; вакцинація лише дітей груп соціального ризику та контактних осіб, як це відбувається в США, Німеччині та інших країнах з низьким рівнем захворюваності на туберкульоз, поки що не є прийнятною для наших умов, хоча, враховуючи частоту БЦЖ-остеїту, доцільно перенести вакцинацію в більш благополучних районах на старший вік.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Показання до вакцинації проти туберкульозу

Вакцинацію проводять практично здоровим новонародженим вакциною БЦЖ-М у віці 3-7 днів. Вакцина БЦЖ застосовується новонародженим у суб'єктах Російської Федерації з показниками захворюваності вище 80 на 100 тис. населення, а також за наявності хворих на туберкульоз в навколишньому середовищі.

Вакцини БЦЖ зареєстровані в Росії

Вакцина	Зміст	Дозування
БЦЖ - жива ліофілізована вакцина проти туберкульозу, Microgen, Росія	1 доза - 0,05 мг у 0,1 мл розчинника (0,5-1,5 мільйона життєздатних клітин)	Ампули 0,5 або 1,0 мг (10 або 20 доз), розчинник - фізіологічний розчин 1,0 або 2,0 мл
БЦЖ-М - жива ліофілізована вакцина проти туберкульозу зі зниженою кількістю мікробних клітин, Мікроген, Росія	1 доза вакцинації – 0,025 мг у 0,1 мл розчинника (0,5-0,75 життєздатних клітин, тобто з нижньою межею, як у БЦЖ)	Ампули вакцини по 0,5 мг (20 доз), розчинник (0,9% розчин натрію хлориду) 2,0 мл.

Новонароджених з протипоказаннями лікують у відділеннях патології новонароджених (2 етап), де їх слід вакцинувати перед випискою, що забезпечить високий рівень охоплення та зменшить кількість вакцинованих дітей у клініці. Дітей, не вакцинованих у неонатальному періоді, слід вакцинувати протягом 1-6 місяців життя, дітей старше 2 місяців вакцинують, якщо результат проби Манту негативний.

Ревакцинацію проводять туберкулін-негативним дітям віком 7 та 14 років, які не інфіковані туберкульозом. При показниках захворюваності на туберкульоз нижче 40 на 100 000 населення ревакцинацію проти туберкульозу у віці 14 років проводять туберкулін-негативним дітям, які не були вакциновані у віці 7 років.

Досвід В.А. Аксьонової в Московській області показав правомірність ревакцинації не в 7, а в 14 років. Вакцинація новонародженого призводить до тривалого (до 10 років і більше) збереження імунітету з поствакцинальною або інфраалергією з подальшим розвитком більш вираженої чутливості до туберкуліну. Відтермінування ревакцинації до 14 років не збільшує захворюваність на туберкульоз у дітей та підлітків у регіонах із задовільною епідеміологічною ситуацією. Відмова від ревакцинації в 7 років знижує кількість і тяжкість позитивних реакцій Манту, що полегшує виявлення інфекції, зменшуючи кількість діагностичних помилок у 4 рази.

Характеристики вакцини проти туберкульозу

Вакцина БЦЖ містить як живі клітини, так і клітини, що гинуть під час виробництва. Вакцина БЦЖ-М має вищу частку живих клітин, що дозволяє за меншої дози досягти задовільного результату та мінімуму небажаних реакцій. Обидві вакцини походять з підштаму M.bovis - БЦЖ (БЦЖ-1 Росія), який має високу імуногенність та середню залишкову вірулентність. Обидва препарати БЦЖ відповідають вимогам ВООЗ. Умови зберігання та транспортування: препарати зберігаються при температурі не вище 8°C. Термін придатності вакцини БЦЖ становить 2 роки, БЦЖ-М - 1 рік.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Спосіб введення та дозування вакцини проти туберкульозу

Вакцини БЦЖ та БЦЖ-М вводять внутрішньовенно в дозі 0,1 мл, яку отримують шляхом перенесення вакцини в ампулу за допомогою стерильного шприца з довгою голкою. Вакцина утворює суспензію протягом 1 хвилини після 2-3-кратного струшування, її захищають від світла (чорний паперовий циліндр) та використовують негайно.

Перед кожним набором вакцину ретельно перемішують шприцом 2-3 рази. Для одного щеплення стерильним шприцом набирають 0,2 мл (2 дози), потім через голку випускають 0,1 мл вакцини у ватний тампон, щоб витіснити повітря та довести поршень шприца до потрібної позначки - 0,1 мл. Один шприц можна використовувати лише для введення вакцини одній дитині. Забороняється використовувати шприци та голки з закінченим терміном придатності та безголкові ін'єктори. Вакцину вводять суворо внутрішньошкірно на межі верхньої та середньої третини зовнішньої поверхні лівого плеча після обробки 70% спиртом. Заборонено використовувати пов'язки та обробку місця ін'єкції йодом та іншими дезінфікуючими засобами.

Ефективність вакцини проти туберкульозу

Мікобактерії штаму БЦЖ-1, розмножуючись в організмі вакцинованої людини, створюють тривалий імунітет до туберкульозу через 6-8 тижнів після імунізації, забезпечуючи захист від генералізованих форм первинного туберкульозу, але не захищаючи від захворювання у разі тісного контакту з бациловидільником та не запобігаючи розвитку вторинних форм туберкульозу. Вакцинація знижує рівень інфікування контактних. Профілактична ефективність вакцинації новонароджених становить 70-85%, майже повністю захищаючи від дисемінованого туберкульозу та туберкульозного менінгіту. 60-річне спостереження за групою високого ризику туберкульозу (індіанці та ескімоси в США) показало зниження захворюваності вакцинованих на 52% за весь період порівняно з тими, хто отримував плацебо (66 та 132 на 100 000 людино-років). Розробляються більш досконалі вакцини, зокрема з M. hominis.

Протипоказання до застосування вакцини проти туберкульозу

Протипоказанням до вакцинації БЦЖ є недоношеність (а також внутрішньоутробна гіпотрофія 3-4 ступеня) - маса тіла при народженні менше 2500 г. Застосування вакцини БЦЖ-М допустиме, починаючи з ваги 2000 г. Недоношених дітей вакцинують при відновленні початкової маси тіла - за день до виписки з пологового будинку (відділення 3-го етапу). У новонароджених звільнення від БЦЖ зазвичай пов'язане з гнійно-септичним захворюванням, гемолітичною хворобою, важкими ураженнями ЦНС.

Протипоказання до вакцинації – первинний імунодефіцит – слід пам’ятати, якщо в інших дітей у родині була генералізована форма БЦГіту або смерть від неясної причини (ймовірність імунодефіциту). ВООЗ не рекомендує вакцинувати дітей ВІЛ-інфікованих матерів до визначення їхнього ВІЛ-статусу (хоча й рекомендує таку практику в регіонах з високим рівнем інфікування туберкульозом, коли неможливо виявити ВІЛ-інфікованих дітей). Хоча перинатально інфіковані ВІЛ діти тривалий час залишаються імунокомпетентними, а процес вакцинації протікає нормально, якщо у них розвивається СНІД, може розвинутися генералізований БЦГіт. Більше того, під час хіміотерапії ВІЛ-інфікованих дітей у 15-25% розвивається «запальний синдром імунної реконституції» з множинними гранулематозними вогнищами.

Важливо уникати суб'єктивних підходів до виключення новонароджених з БЦЖ та організовувати вакцинацію на другому етапі виходжування, оскільки саме серед невакцинованих дітей (їх лише 2-4%) реєструється більшість тяжких форм туберкульозу та до 70-80% усіх смертей.

Протипоказаннями для ревакцинації є:

1. Імунодефіцитні стани, злоякісні захворювання крові та новоутворення. При призначенні імуносупресантів та променевої терапії вакцинацію проводять не раніше ніж через 12 місяців після закінчення лікування.
2. Активний або перенесений туберкульоз, мікобактеріальна інфекція.
3. Позитивна та сумнівна реакція Манту з 2 TE PPD-L.
4. Ускладнені реакції на попереднє введення вакцини БЦЖ (келоїдні рубці, лімфаденіт тощо).

За наявності гострого або загострення хронічного захворювання вакцинацію проводять через 1 місяць після його закінчення. У разі контакту з інфекційним хворим вакцинацію проводять після закінчення карантинного періоду (або максимального інкубаційного періоду).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Реакція на введення вакцини проти туберкульозу та ускладнення

Реакції

У місці внутрішньошкірного введення БЦЖ та БЦЖ-М розвивається інфільтрат розміром 5-10 мм з вузликом у центрі та кіркою віспоподібного типу, іноді пустулою або дрібним некрозом з мізерним серозним виділенням. У новонароджених реакція з'являється через 4-6 тижнів; після ревакцинації іноді вже на 1-му тижні. Зворотний розвиток відбувається протягом 2-4 місяців, іноді довше; у 90-95% вакцинованих залишається рубець розміром 3-10 мм.

Ускладнення

Ускладнення поділяються на 4 категорії:

1. Місцеві ураження (підшкірні інфільтрати, холодні абсцеси, виразки) та регіонарний лімфаденіт.
2. Персистуюча та дисемінована БЦЖ-інфекція без летального результату (вовчак, остеїт тощо).
3. Дисемінована БЦЖ-інфекція, генералізоване ураження з летальним результатом, яке спостерігається при вродженому імунодефіциті.
4. Пост-БЦЖ-синдром (прояви захворювання, що виникає невдовзі після вакцинації БЦЖ, переважно алергічного характеру: вузлувата еритема, кільцеподібна гранульома, висипання тощо).

Серед усіх поствакцинальних ускладнень у Росії більшість пов'язані з БЦЖ, їх кількість становить близько 300 випадків на рік (0,05 - 0,08% від вакцинованих).

Зниження показника порівняно з 1995 роком відбулося на тлі впровадження нового методу реєстрації, про що свідчить збільшення кількості ускладнень у 1998-2000 роках.

Серед дітей з місцевими ускладненнями вакцинованих БЦЖ у 3 рази більше, ніж вакцинованих БЦЖ-М, що свідчить про більшу реактогенність перших (хоча точних даних про частку вакцинованих різними вакцинами немає), що й послужило підставою для переходу на використання БЦЖ-М для вакцинації новонароджених.

Рівень ускладнень на 100 000 у 1995 та 2002-2003 роках.

Ускладнення	Вакцинація		Ревакцинація
	1995 рік	2002-03	1995 рік	2002-03
Лімфаденіт	19.6	16.7	2.9	1.8
Інфільтрувати	2.0	0,2	1,1	0,3
Холодний абсцес	7.8	7.3	3.9	3.2
Виразка	1.0	0,3	2.5	0,7
Келоїдний рубець, рубець	0,2	0,1	0,6	0,2
Остеїт	0,1	3.2	-	-
Генералізований БЦЖ-іт	-	0,2	-	-
Усі	30.9	28.1	10.9	6.1

Лише 68% дітей з ускладненнями від тих, хто був вакцинований вперше, були вакциновані в пологовому будинку, 15% – у поліклініці, хоча вакцинують там лише 3% дітей. Очевидно, це пов'язано з меншим досвідом внутрішньошкірних ін'єкцій у медсестер поліклінік; ризик ускладнень у спеціально навченого персоналу в 4 рази нижчий, ніж у тих, хто не пройшов навчання. Непропорційно велика кількість дітей з ускладненнями, вакцинованих у поліклініці, диктує необхідність максимального охоплення дітей вакцинацією до виписки з пологового будинку або відділення неонатології.

[ 18 ], [ 19 ]

Клінічні форми поствакцинальних ускладнень

Виразка – дефект шкіри та підшкірної клітковини в місці введення вакцини розміром 10-30 мм, краї підриті. Виразки рідко (2,7%) вважаються серйозним ускладненням. Виразки частіше виникають під час ревакцинації, БЦЖ-М практично не викликає виразок.

Інфільтрат розміром 15-30 мм і більше, в його центрі може бути виразка, часто зі збільшенням регіонарних лімфатичних вузлів. Причому таке ускладнення реєструється рідко (1,5%), кожна третя дитина з інфільтратом була вакцинована в клініці.

Холодний абсцес (скрофулодермія) – це безболісне утворення з флуктуацією без змін шкіри, часто зі збільшеними пахвовими лімфатичними вузлами, рідко з фістулою. При нефістульній формі 76% становили діти до 1 року, 16% – 5-7 років, 8% – 13-14 років. Лише 60% немовлят були вакциновані в пологовому будинку, 40% – у поліклініці.

Лімфаденіт – зустрічається переважно у дітей раннього віку. Збільшення лімфатичних вузлів безболісне, більше 10 мм (за кордоном враховуються лише більше 15 мм); розмір 20-40 мм спостерігався у 17% дітей. Консистенція їх спочатку м’яка, пізніше щільна. Шкіра над ними незмінна або рожева. Процес може супроводжуватися казеацією з проривом казеозних мас назовні та утворенням свища. 80% дітей були вакциновані в пологовому будинку, 10% – у поліклініці, 2,4% – у лікарні, 4% – у школі. Частка вакцинованих вакциною БЦЖ – 84% – була значно вищою, ніж серед дітей з інфільтратами та абсцесами. Локалізація: у 87% – лівосторонні пахвові, 5% – над-, рідко – підключичні вузли зліва, в шийних та правих пахвових відділах.

Фістульозні форми лімфаденіту спостерігалися лише у дітей віком до 1 року після вакцинації. 90% дітей були вакциновані в пологовому будинку, 10% - в поліклініці, а 90% - вакциною БЦЖ.

Келоїдний рубець – це пухлиноподібне утворення в місці введення вакцини, що піднімається над рівнем шкіри. На відміну від рубця під час звичайного перебігу процесу вакцинації, келоїд має хрящову консистенцію з чітко помітними капілярами та гладкою, блискучою поверхнею від блідо-рожевого, рожевого з блакитним відтінком до коричневого; іноді супроводжується свербінням. Вони складають 1,5% від загальної кількості ускладнень, 3/4 з них після 2-ї та лише 1/4 після 1-ї ревакцинації.

Остеїт – це ізольовані вогнища в кістковій тканині, найчастіше розташовані в стегновій кістці, плечовій кістці, грудині та ребрах.

Хоча для доведення зв'язку між остеїтом та БЦЖ необхідно отримати посів мікобактерій та провести його типування. Наказ Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку Російської Федерації № 109 від 21 березня 2003 року визначає, що «за неможливості верифікації збудника M. bovis БЦЖ діагноз поствакцинального ускладнення встановлюється на підставі комплексного обстеження (клінічного, рентгенологічного, лабораторного)». Практичним критерієм, що дозволяє обґрунтовано припустити поствакцинальну етіологію кісткового процесу, є обмеженість ураження у дитини віком від 6 місяців до 1-2 років, яка не має інших туберкульозних уражень. Такий підхід цілком виправданий, оскільки інфікування туберкульозом у цьому віці супроводжується розвитком генералізованої та/або легеневої форм захворювання, а ураження кісток, якщо й виникають, то множинні (Spina ventosa). Донедавна багато випадків остеїту БЦЖ у Росії реєструвалися як кістковий туберкульоз, що дозволяло лікувати їх безкоштовно; отже, повідомлення про 132 випадки остеїту за 7 років слід порівняти з кількістю випадків «ізольованого туберкульозу кісток» у дітей віком 1-2 роки. Необхідність діагностики туберкульозу кісток замість остеїту БЦЖ відпала завдяки публікації Наказу Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації від 21.03.2003 № 109, що, найімовірніше, призвело до збільшення реєстрації остеїту БЦЖ, частка якого серед усіх ускладнень досягла 10%.

У 2002-03 роках було зареєстровано 63 випадки остеїту, а за ці ж роки виявлено 163 випадки ізольованого туберкульозу кісток у дітей віком до 2 років, тобто загалом можна говорити про 226 випадків. За ці роки було вакциновано 2,7 мільйона новонароджених, тож при перерахунку на кількість первинно вакцинованих частота становила 9,7 на 100 000.

Згідно з іноземними джерелами, частота остеїту та нелетальних дисемінованих форм після вакцинації БЦЖ має дуже широкий діапазон, за даними ВООЗ – від 1:3 000-1:100 млн, вказується також менший діапазон – 0,37-1,28 на 1 млн вакцинованих. Наші дані щодо частоти остеїту порівнянні лише з даними, опублікованими на той час у Швеції (1,2-19,0 на 100 тис. вакцинованих), Чехії (3,7) та Фінляндії (6,4-36,9), що послужило підставою для скасування там вакцинації БЦЖ; у Чилі при частоті остеїту 3,2 на 100 000 вакцинацію новонароджених не припиняли.

Випадки остеїту спостерігалися переважно у дітей віком до 1 року. Більшість дітей були вакциновані в пологовому будинку (98%). 85% пацієнтів отримали вакцину БЦЖ, 15% отримали вакцину БЦЖ-М. Хірургічне лікування знадобилося 94% дітей.

Під час імунологічного обстеження (Інститут імунології Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку Російської Федерації) у 9 дітей з остеїтом у 1 дитини виявлено хронічний гранулематозний захворювання (ХГЗ), а у 4 дітей – дефіцит продукції інтерферону-γ. У решти дітей спостерігалися менш тяжкі порушення в системі інтерферону-γ: фактори гальмування, порушення рецепторної активності, дефект рецептора IL-12 та дефіцит поверхневих молекул, що беруть участь у відповіді на ФГА. Відомо, що ці дефекти виявляються при генералізованих ускладненнях БЦЖ, а їх носії характеризуються підвищеною схильністю до мікобактеріальних інфекцій. Тому немає підстав пов'язувати ці ускладнення з дефектами техніки вакцинації, з поєднанням щеплень новонароджених проти туберкульозу та гепатиту В, і, особливо, з якістю вакцини (випадки остеїту є поодинокими та виникають при використанні різних серій вакцин).

Генералізований БЦЖ-іт є найважчим ускладненням вакцинації БЦЖ, що виникає у новонароджених з дефектами клітинного імунітету. Зарубіжні автори наводять частоту генералізованого БЦЖ-іту як 0,06 - 1,56 на 1 мільйон вакцинованих.

За 6 років у Росії зареєстровано 4 таких ускладнення (0,2% від їх загальної кількості). За цей період близько 8 мільйонів новонароджених отримали первинну вакцинацію, тому частота генералізованого БЦЖ-іту становила близько 1 на 1 мільйон щеплень.

Найчастіше у дітей діагностують хронічну гранулематозну хворобу, рідше синдром гіпер IgM, тотальний комбінований імунодефіцит (1 дитині успішно проведено трансплантацію кісткового мозку). Хлопчики становили 89%, що є закономірним, оскільки хронічна гранулематозна хвороба має Х-зчеплену спадковість. Усі діти були віком до 1 року. Дітей найчастіше вакцинували в пологовому будинку вакцинами БЦЖ або БЦЖ-М.

Можлива взаємодія вакцин БЦЖ та проти гепатиту В при введенні в неонатальному періоді обговорюється вже кілька років. Більшість експертів, спираючись на вітчизняні та зарубіжні дані, відкинули можливість несприятливого результату такої комбінації, що не підтверджується фактами. Ця позиція була підтверджена Наказом № 673 від 30 жовтня 2007 року.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]