Причини і патогенез емфіземи легенів

У 1965 р Eriksson описав дефіцит а1-антитрипсину. Тоді ж було зроблено припущення про наявність зв'язку між розвитком емфіземи і дефіцитом а1-антитрипсину. В експерименті на тварин відтворено модель емфіземи легенів шляхом введення в легені екстрактів протеолітичних ферментів з рослин.

Первинна дифузна емфізема легенів

Генетично обумовлений дефіцит альфа1-антитрипсину

А1-антитрипсин є основним інгібітором серинових протеаз, до яких відносяться трипсин, хімотрипсин, нейтрофильная еластаза, тканинної калікреїн, фактор Х-і плазміноген. Ген а1-антитрипсину розташований на довгому плечі хромосоми 14 і називається ген PI (proteinase inhibitor). Ген PI експресується в двох типах клітин - макрофагах і гепатоцитах.

Найбільша концентрація а1-антитрипсину виявляється в сироватці крові і близько 10% від сироваткового рівня визначається на поверхні епітеліальних клітин дихальних шляхів.

В даний час відомі 75 алелей гена PI. Вони поділені на 4 групи:

• нормальні - з фізіологічним рівнем концентрації в сироватці крові а1-антитрипсину;
• дефіцитні - рівень концентрації інгібітору трипсину знижується до 65% норми;
• «Нульові» -а1-антитрипсин в сироватці крові не визначається;
• в сироватці зміст а1-антитрипсину нормальне, але його активність по відношенню до еластазу знижена.

Аллели PI поділені також в залежності від електрофоретичної рухливості глікопротеїну а1-антитрипсину:

• варіант «А» - розташований ближче до анода;
• варіанті »- катодний;
• варіант «М» - найбільш частий.

Основну частку генофонду (понад 95%) складають три підтипи нормального алеля «М» - M1, M2, МЗ.

Патологія людини, обумовлена геном PI, доводиться на дефіцитні і нульові аллели. Основні клінічні прояви дефіциту а1-антитрипсину - емфізема легенів і ювенільний цироз печінки.

У здорової людини нейтрофіли і альвеолярні макрофаги в легенях виділяють протеолітичні ферменти (перш за все еластазу) в достатній для розвитку емфіземи кількості, однак цьому перешкоджає альфа1-антитрипсин, який є в крові, бронхіальному секреті та інших тканинних структурах.

При генетично обумовленому дефіциті альфа 1 антитрипсину, а також при нестачі його, обумовленому курінням, агресивними етіологічними факторами, професійними шкідливостями, зрушення в системі протеоліз / альфа1-антитрипсин відбувається в сторону протеолізу, що викликає пошкодження альвеолярних стінок і розвиток емфіземи легенів.

Вплив тютюнового диму

Куріння вважається одним з найбільш агресивних чинників у розвитку хронічних обструктивних захворювань легенів взагалі і емфіземи зокрема. Розвиток емфіземи легенів у курців пов'язано з тим, що тютюновий дим викликає міграцію нейтрофілів в термінальний відділ дихальних шляхів. Нейтрофіли продукують у великій кількості протеолітичні ферменти еластазу і катепсини, які надають руйнівний вплив на еластичну основу альвеол.

Крім того, при хронічному палінні в альвеолярних макрофагах накопичується смола тютюнового диму, і утворення в них альфа 1 антитрипсину різко знижується.

Куріння також викликає дисбаланс в системі оксиданти / антиоксиданти з переважанням оксидантів, що надає шкідливу вплив на альвеолярні стінки і сприяє розвитку емфіземи легенів.

До сих пір не ясно, чому паління викликає розвиток емфіземи легенів тільки у 10-15% людей, що палять. Крім дефіциту альфа1-антитрипсину, ймовірно, відіграють роль якісь невідомі фактори (можливо, генетичні), що призводять кращих до розвитку емфіземи.

[1], [2], [3], [4], [5]

Вплив агресивних чинників зовнішнього середовища

«Емфізема певною мірою є хворобою екологічно обумовленої» (А. Г. Чучалин, 1998). Агресивні фактори забрудненої зовнішнього середовища (поллютанти) викликають пошкодження не тільки дихальних шляхів, а й альвеолярних стінок, сприяючи розвитку емфіземи легенів. Серед поллютантов найбільше значення мають діоксиди сірки та азоту, основними генераторами їх є теплові станції і транспорт. Крім того, велику роль у розвитку емфіземи легенів грають чорний дим і озон. Підвищені концентрації озону пов'язані з використанням в побуті фреону (холодильники, побутові аерозолі, парфумерія, аерозольні лікарські форми). У спекотну погоду в атмосфері відбувається фотохімічна реакція діоксиду азоту (продукт згоряння транспортного палива) з ультрафіолетом, утворюється озон, який викликає розвиток запалення верхніх дихальних шляхів.

Механізм розвитку емфіземи легенів під впливом тривалого впливу атмосферних полютантів полягає в наступному:

• безпосереднє шкідливу дію на альвеолярні мембрани;
• активація протеолітичної і оксидантної активності в бронхопульмональной системі, що викликає руйнування еластичного каркаса легеневих альвеол;
• підвищена продукція медіаторів запальних реакцій - лейкотрієнів і ушкоджують цитокінів.

Професійні шкідливості, наявність персистуючої або рецидивуючої бронхопульмональной інфекції

У літніх людей, у яких емфізема легенів виявляється особливо часто, позначається, як правило, одночасний вплив декількох етіологічних факторів протягом багатьох років життя. У деяких випадках певну роль грає механічне розтягнення легенів (у музикантів духових оркестрів, склодувів).

Патогенез

Основними загальними механізмами розвитку емфіземи легень є:

• порушення нормального співвідношення протеази / альфа1-антитрипсин і оксиданти / антиоксиданти в бік переважання що ушкоджує стінку альвеол протеолітичних ферментів і оксидантів;
• порушення синтезу і функції сурфактанту;
• дисфункція фібробластів (відповідно до гіпотези Times і співавт., 1997).

Фібробласти відіграють важливу роль в процесі репарації легеневої тканини. Відомо, що структуризація і реструктуризація легеневої тканини здійснюється за рахунок интерстиция і двох його головних компонентів - фібробластів і екстрацелюлярного матриксу. Матрикс синтезується фібробластами, він пов'язує бронхи, судини, нерви, альвеоли в єдиний функціональний блок. Таким чином структурували легенева тканина. Фібробласти вступають у взаємодію з клітинами імунної системи і екстрацелюлярний матриксом за допомогою синтезу цитокінів.

Основні компоненти екстрацелюлярного матриксу - це колаген та еластин. Перший і третій типи колагену стабілізують інтерстиціальну тканину, четвертий тип колагену входить до складу базальної мембрани. Еластин забезпечує еластичні властивості легеневої тканини. Зв'язок між різними молекулами екстрацелюлярного матриксу забезпечують протеоглікани. Структурна зв'язок між колагеном і еластином забезпечується протеогликанами декоріном і сульфатом дерматан; зв'язок між четвертим типом колагену і ламініном в базальній мембрані здійснює протеогликан гепарансульфат.

Протеоглікани впливають на функціональну активність рецепторів на поверхні клітин і беруть участь в процесах репарації легеневої тканини.

Рання фаза репарації легеневої тканини пов'язана з проліферацією фібробластів. Потім в ділянку пошкодженої легеневої тканини мігрують нейтрофіли, де беруть активну участь в деполімеризації молекул екстрацелюлярного матриксу. Ці процеси регулюються різними цитокінами, що продукуються альвеолярними макрофагами, нейтрофілами, лімфоцитами, епітеліальними клітинами, фібробластами. У репаративний процес залучаються цитокіни - фактори росту тромбоцитів, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів / макрофагів. Депо цитокінів формується в екстрацелюлярний матриксі і регулює проліферативну активність фібробластів.

Таким чином, у розвитку емфіземи легенів велику роль відіграє порушення функції фібробластів і адекватних процесів репарації пошкодженої легеневої тканини.

Основними патофизиологическими наслідками емфіземи є:

• спадання (колапс) дрібних бесхрящевих бронхів на видиху і розвиток порушень легеневої вентиляції обструктивного типу;
• прогресуюче зменшення функціонуючої поверхні легенів, що призводить до редукування альвеолярно-капілярних мембран, різкого зниження дифузії кисню і розвитку дихальної недостатності;
• редукція капілярної мережі легких, що призводить до розвитку легеневої гіпертензії.

Патоморфологія

Емфізема легенів характеризується розширенням альвеол, респіраторних ходів, загальним підвищенням легкості легеневої тканини, дегенерацією еластичних волокон альвеолярних стінок, запустеванием капілярів.

Анатомічна класифікація емфіземи легенів заснована на ступеня залучення ацинуса в патологічний процес. Виділяють наступні анатомічні варіанти:

• проксимальная ацинарна емфізема;
• панацинарна емфізема;
• дистальная емфізема;
• іррегулярна (неправильна) емфізема.

Проксимальная ацинарна форма характеризується тим, що респіраторна бронхіола, що представляє собою проксимальную частина ацинуса, ненормально збільшена і пошкоджена. Відомі дві форми проксимальної ацинарной емфіземи: центролобулярна і емфізема при пневмокониозе шахтарів. При центролобулярной формі проксимальної ацинарной емфіземи респіраторна бронхіола змінюється проксимальніше ацинуса. Це створює ефект центрального розташування в часточці легені. Дистально розташована легенева тканина не змінена.

Для пневмоконіозу шахтарів характерно поєднання інтерстиціального фіброзу легенів і фокальних ділянок емфіземи.

Панацинарна (дифузна, генералізована, альвеолярна) емфізема характеризується залученням в процес всього ацинуса.

Дистальна ацинарна емфізема відрізняється залученням до патологічного процесу переважно альвеолярних ходів.

Неправильна (нерегулярна) форма емфіземи характеризується різноманітністю збільшення ацинусів і їх деструкції і поєднується з вираженим рубцевим процесом в легеневої тканини. Це обумовлює нерегулярний характер емфіземи.

Особлива форма емфіземи - бульозна. Булла - це емфізематозний ділянку легкого діаметром більше 1 см.

До первинної емфіземи в певній мірі можна віднести інволютивними (старечу) емфізему легенів. Вона характеризується розширенням альвеол і респіраторних ходів без редукції судинної системи легенів. Ці зміни вважаються проявом інволюції, старіння.

При інволютивно емфіземи легенів значних порушень бронхіальної прохідності немає, гіпоксемія і гіперкапнія не розвиваються.

Вторинна емфізема легенів

Вторинна емфізема легенів може бути осередкової або дифузійної. Виділяють наступні форми осередкової емфіземи: околорубцовой (перифокальная), дитяча (часткова), парасептальній (проміжна) і одностороння емфізема легенів або частки.

Околорубцовой емфізема легенів - виникає навколо вогнищ перенесених пневмоній, туберкульозу, саркоїдозу. Основне значення в розвитку осередкової емфіземи легенів грає регіональний бронхіт. Околорубцовой емфізема легенів зазвичай локалізується в області верхівок легенів.

Дитяча часткова емфізема - це емфізематозних зміна однієї частки легені у дітей раннього віку, зазвичай внаслідок ателектазу в інших частинах. Найчастіше уражається верхня частка лівої легені і середня частка правого. Дитяча часткова емфізема проявляється вираженою задишкою.

Синдром Маклеода (одностороння емфізема) - зазвичай розвивається після перенесеного в дитинстві одностороннього бронхіоліту або бронхіту.

Парасептальній емфізема - це осередок емфіматозно зміненої легеневої тканини, прилеглій до ущільненої соединительнотканной перегородці або плеврі. Зазвичай розвивається внаслідок осередкового бронхіту або бронхіоліту. Клінічно проявляється утворенням булл і спонтанним пневмотораксом.

Значно більше значення має вторинна дифузна емфізема легенів. Основною причиною її розвитку є хронічний бронхіт.

Відомо, що звуження дрібних бронхів і підвищення бронхіального опору відбувається як під час вдиху, так і при видиху. Крім того, при видиху позитивний внутрішньо грудний тиск створює додаткову компресію і без того погано прохідних бронхів і викликає затримку інспірованого повітря в альвеолах і підвищення в них тиску, що, природно, призводить до поступового розвитку емфіземи легенів. Суттєве значення має також поширення запального процесу з дрібних бронхів на респіраторні бронхіоли і альвеоли.

Локальна обструкція дрібних бронхів веде до перерастяжению невеликих ділянок легеневої тканини і утворення тонкостінних порожнин - булл, розташованих субплеврально. При множинних буллах легенева тканина стискається, що ще більше посилює вторинні обструкгівние порушення газообміну. Розрив булли призводить до спонтанного пневмотораксу.

При вторинної дифузної емфіземи спостерігається редукція капілярної мережі легких, розвивається Прекапілярні легенева гіпертензія. У свою чергу, легенева гіпертензія сприяє фіброзірованію функціонуючих дрібних артерій.