Причини та патогенез емфіземи легень

У 1965 році Ерікссон описав дефіцит α1-антитрипсину. Тоді ж була висунута гіпотеза про існування зв'язку між розвитком емфіземи та дефіцитом α1-антитрипсину. В експерименті на тваринах модель легеневої емфіземи була відтворена шляхом введення в легені екстрактів протеолітичних ферментів з рослин.

Первинна дифузна емфізема легень

Генетичний дефіцит альфа1-антитрипсину

А1-антитрипсин є основним інгібітором серинових протеаз, до яких належать трипсин, хімотрипсин, нейтрофільна еластаза, тканинний калікреїн, фактор X та плазміноген. Ген а1-антитрипсину розташований на довгому плечі 14-ї хромосоми та називається геном PI (інгібітор протеїнази). Ген PI експресується у двох типах клітин – макрофагах та гепатоцитах.

Найвища концентрація альфа1-антитрипсину виявляється в сироватці крові, і близько 10% рівня сироватки визначається на поверхні епітеліальних клітин дихальних шляхів.

Наразі відомо 75 алелів гена PI. Вони поділяються на 4 групи:

• нормальний – з фізіологічним рівнем концентрації α1-антитрипсину в сироватці крові;
• дефіцитний – рівень концентрації інгібітора трипсину знижується до 65% від норми;
• «нульовий» -α1-антитрипсин у сироватці крові не виявляється;
• У сироватці крові вміст альфа1-антитрипсину нормальний, але його активність щодо еластази знижена.

Алелі PI також поділяються залежно від електрофоретичної рухливості глікопротеїну a1-антитрипсину:

• варіант «А» – розташований ближче до анода;
• «варіант» – катод;
• Варіант «М» є найпоширенішим.

Основну частку генофонду (понад 95%) складають три підтипи нормального алеля «М» – M1, M2, M3.

Патологія людини, спричинена геном PI, виникає при дефіцитних та нульових алелях. Основними клінічними проявами дефіциту α1-антитрипсину є емфізема легень та ювенільний цироз печінки.

У здорової людини нейтрофіли та альвеолярні макрофаги в легенях виділяють протеолітичні ферменти (перш за все еластазу) в кількостях, достатніх для розвитку емфіземи, але цьому запобігає альфа1-антитрипсин, який присутній у крові, бронхіальному секреті та інших тканинних структурах.

У разі генетично зумовленого дефіциту альфа1-антитрипсину, а також його дефіциту, спричиненого курінням, агресивними етіологічними факторами та професійними шкідливостями, відбувається зсув системи протеоліз/альфа1-антитрипсин у бік протеолізу, що спричиняє пошкодження альвеолярних стінок та розвиток емфіземи легень.

Вплив тютюнового диму

Куріння викликає дисбаланс в оксидантно-антиоксидантній системі з переважанням оксидантів, що має шкідливий вплив на альвеолярні стінки та сприяє розвитку емфіземи легень.

Досі незрозуміло, чому куріння викликає емфізему лише у 10-15% курців. Окрім дефіциту альфа1-антитрипсину, невідомі фактори (можливо, генетичні) ймовірно відіграють певну роль у схильності курців до емфіземи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Вплив агресивних факторів навколишнього середовища

«Емфізема є певною мірою екологічно обумовленим захворюванням» (А.Г. Чучалін, 1998). Агресивні фактори забрудненого зовнішнього середовища (полютанти) завдають шкоди не лише дихальних шляхів, а й альвеолярним стінкам, сприяючи розвитку легеневої емфіземи. Серед забруднювачів найбільше значення мають діоксиди сірки та азоту; їхніми основними генераторами є теплові електростанції та транспорт. Крім того, велику роль у розвитку легеневої емфіземи відіграють чорний дим та озон. Підвищена концентрація озону пов'язана з використанням фреону в побуті (холодильники, побутові аерозолі, парфуми, аерозольні лікарські форми). У спекотну погоду в атмосфері відбувається фотохімічна реакція діоксиду азоту (продукту згоряння транспортного палива) з ультрафіолетовим випромінюванням, утворюється озон, який викликає розвиток запалення верхніх дихальних шляхів.

Механізм розвитку емфіземи легень під впливом тривалого впливу атмосферних забруднювачів такий:

• прямий шкідливий вплив на альвеолярні мембрани;
• активація протеолітичної та окислювальної активності в бронхолегеневій системі, що викликає руйнування еластичного каркаса легеневих альвеол;
• підвищене вироблення медіаторів запальної реакції – лейкотрієнів та шкідливих цитокінів.

Професійні ризики, наявність стійкої або рецидивуючої бронхолегеневої інфекції

У людей похилого віку, у яких емфізема легень виявляється особливо часто, зазвичай позначається одночасний вплив кількох етіологічних факторів протягом багатьох років життя. У деяких випадках певну роль відіграє механічне розтягування легень (у музикантів духового оркестру, склодувів).

Патогенез

Основними загальними механізмами розвитку емфіземи легень є:

• порушення нормального співвідношення протеази/альфа1-антитрипсину та оксидантів/антиоксидантів у бік переважання протеолітичних ферментів та оксидантів, що пошкоджують альвеолярну стінку;
• порушення синтезу та функції сурфактантних речовин;
• дисфункція фібробластів (згідно з гіпотезою Times et al., 1997).

Фібробласти відіграють важливу роль у процесі репарації легеневої тканини. Відомо, що структурування та перебудова легеневої тканини здійснюється інтерстицієм та його двома основними компонентами – фібробластами та позаклітинним матриксом. Позаклітинний матрикс синтезується фібробластами, він з'єднує бронхи, судини, нерви, альвеоли в єдиний функціональний блок. Таким чином структурується легенева тканина. Фібробласти взаємодіють з клітинами імунної системи та позаклітинним матриксом, синтезуючи цитокіни.

Основними компонентами позаклітинного матриксу є колаген та еластин. Перший і третій типи колагену стабілізують інтерстиціальну тканину, четвертий тип колагену входить до складу базальної мембрани. Еластин забезпечує еластичні властивості легеневої тканини. Зв'язок між різними молекулами позаклітинного матриксу забезпечується протеогліканами. Структурний зв'язок між колагеном та еластином забезпечується протеогліканами декорином та дерматансульфатом; зв'язок між четвертим типом колагену та ламініном у базальній мембрані забезпечується протеогліканом гепарансульфатом.

Протеоглікани впливають на функціональну активність рецепторів на поверхні клітин та беруть участь у процесах репарації тканини легень.

Рання фаза репарації легеневої тканини пов'язана з проліферацією фібробластів. Потім нейтрофіли мігрують до пошкодженої ділянки легеневої тканини, де вони активно беруть участь у деполімеризації молекул позаклітинного матриксу. Ці процеси регулюються різними цитокінами, що виробляються альвеолярними макрофагами, нейтрофілами, лімфоцитами, епітеліальними клітинами та фібробластами. У процесі репарації беруть участь цитокіни - фактори росту тромбоцитів, гранулоцитарний/макрофагальний колонієстимулюючий фактор. У позаклітинному матриксі утворюється депо цитокінів, яке регулює проліферативну активність фібробластів.

Таким чином, у розвитку емфіземи легень головну роль відіграє порушення функції фібробластів та адекватних процесів репарації пошкодженої тканини легень.

Основними патофізіологічними наслідками емфіземи є:

• колапс дрібних нехрящових бронхів під час видиху та розвиток обструктивних порушень легеневої вентиляції;
• прогресуюче зменшення функціонуючої поверхні легень, що призводить до зменшення альвеолярно-капілярних мембран, різкого зниження дифузії кисню та розвитку дихальної недостатності;
• зменшення капілярної мережі легень, що призводить до розвитку легеневої гіпертензії.

Патоморфологія

Емфізема легень характеризується розширенням альвеол, дихальних шляхів, загальним збільшенням повітряності легеневої тканини, дегенерацією еластичних волокон альвеолярних стінок, спустошенням капілярів.

Анатомічна класифікація легеневої емфіземи базується на ступені залучення ацинуса до патологічного процесу. Виділяють такі анатомічні варіанти:

• проксимальна ацинарна емфізема;
• панацинарна емфізема;
• дистальна емфізема;
• нерегулярна емфізема.

Проксимальна ацинарна форма характеризується тим, що респіраторна бронхіола, яка є проксимальною частиною ацинуса, аномально збільшена та пошкоджена. Існує дві форми проксимальної ацинарної емфіземи: центрилобулярна та емфізема при шахтарському пневмоконіозі. При центрилобулярній формі проксимальної ацинарної емфіземи респіраторна бронхіола змінюється проксимальніше ацинуса. Це створює ефект центрального розташування в часточці легені. Дистальна тканина легені не змінена.

Шахтарський пневмоконіоз характеризується поєднанням інтерстиціального легеневого фіброзу та вогнищевих ділянок емфіземи.

Панацинарна (дифузна, генералізована, альвеолярна) емфізема характеризується залученням до процесу всього ацинуса.

Дистальна ацинарна емфізема характеризується залученням до патологічного процесу переважно альвеолярних проток.

Неправильна форма емфіземи характеризується різноманітним збільшенням ацинусів та їх руйнуванням і поєднується з вираженим рубцевим процесом у легеневій тканині. Це зумовлює неправильний характер емфіземи.

Особливою формою емфіземи є бульозна емфізема. Була — це емфізематозна ділянка легені діаметром більше 1 см.

Первинна емфізема певною мірою включає інволюційну (старечу) емфізему легень. Вона характеризується розширенням альвеол та дихальних шляхів без зменшення судинної системи легень. Ці зміни вважаються проявом інволюції, старіння.

При інволюційній емфіземі легень суттєвих порушень бронхіальної прохідності немає, гіпоксемія та гіперкапнія не розвиваються.

Вторинна емфізема легень

Вторинна емфізема легень може бути вогнищевою або дифузною. Розрізняють такі форми вогнищевої емфіземи: перискарна (перифокальна), інфантильна (лобарна), парасептальна (проміжна) та одностороння емфізема легені або частки.

Перикардіальна емфізема легень – виникає навколо вогнищ перенесеної пневмонії, туберкульозу, саркоїдозу. Регіонарний бронхіт відіграє основну роль у розвитку вогнищевої емфіземи легень. Перикардіальна емфізема легень зазвичай локалізується в ділянці верхівки легень.

Інфантильна лобарна емфізема – це емфізематозна зміна однієї частки легені у дітей раннього віку, зазвичай внаслідок ателектазу інших часток. Найчастіше уражається верхня частка лівої легені та середня частка правої легені. Інфантильна лобарна емфізема проявляється як виражена задишка.

Синдром Маклеода (одностороння емфізема) – зазвичай розвивається після перенесеного в дитинстві одностороннього бронхіоліту або бронхіту.

Парасептальна емфізема – це вогнище емфіматозно зміненої легеневої тканини, що прилягає до ущільненої сполучнотканинної перегородки або плеври. Зазвичай вона розвивається внаслідок вогнищевого бронхіту або бронхіоліту. Клінічно проявляється утворенням бул та спонтанним пневмотораксом.

Набагато більше значення має вторинна дифузна емфізема легень. Основною причиною її розвитку є хронічний бронхіт.

Відомо, що звуження дрібних бронхів та збільшення бронхіального опору відбуваються як під час вдиху, так і видиху. Крім того, під час видиху позитивний внутрішньогрудний тиск створює додаткове стиснення і без того погано прохідних бронхів і викликає затримку вдихуваного повітря в альвеолах та підвищення тиску в них, що, природно, призводить до поступового розвитку емфіземи легень. Поширення запального процесу з дрібних бронхів на респіраторні бронхіоли та альвеоли також має значне значення.

Локальна обструкція дрібних бронхів призводить до перерозтягнення невеликих ділянок легеневої тканини та утворення тонкостінних порожнин – бул, розташованих субплеврально. При множинних булах легенева тканина стискається, що ще більше посилює вторинні обструктивні порушення газообміну. Розрив булли призводить до спонтанного пневмотораксу.

При вторинній дифузній емфіземі капілярна мережа легень звужується, і розвивається прекапілярна легенева гіпертензія. У свою чергу, легенева гіпертензія сприяє фіброзу функціонуючих дрібних артерій.