Причини та патогенез вродженої дисфункції кори надниркових залоз

Вроджений адреногенітальний синдром генетично зумовлений і виражається в дефіциті ферментних систем, що забезпечують синтез глюкокортикоїдів; він викликає підвищену секрецію аденогіпофізом АКТГ, що стимулює кору надниркових залоз, яка при цьому захворюванні секретує переважно андрогени.

При вродженому адреногенітальному синдромі один із ферментів уражається в результаті дії рецесивного гена. Через спадкову природу захворювання порушення процесу біосинтезу кортикостероїдів починається ще у пренатальному періоді, а клінічна картина формується залежно від генетичного дефекту ферментної системи.

При дефекті ферменту 20,22-десмолази порушується синтез стероїдних гормонів з холестерину в активні стероїди ( альдостерон, кортизол та андрогени не утворюються). Це призводить до синдрому втрати солі, дефіциту глюкокортикоїдів та недостатнього статевого маскулінізуючого розвитку у плодів чоловічої статі. У той час як пацієнтки жіночої статі мають нормальні внутрішні та зовнішні статеві органи, хлопчики народжуються з жіночими зовнішніми статевими органами та спостерігається псевдогермафродитизм. Розвивається так звана вроджена ліпоїдна гіперплазія кори надниркових залоз. Пацієнти помирають у ранньому дитинстві.

Ця форма захворювання ідентична синдрому Прадера-Гартнера, або «фемінізуючій гіперплазії кори надниркових залоз», яку Е. Хартеманн та І. Б. Готтон описали як особливу форму вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, у клінічній картині якої у чоловіків переважали симптоми неповної маскулінізації.

Дефіцит 3β-олдегідрогенази призводить до порушення синтезу кортизолу та альдостерону на ранніх стадіях їх формування. У пацієнтів розвивається клінічна картина синдрому сольової втрати. Через часткове утворення ДГЕА вірилізація організму у дівчаток виражена слабо. У хлопчиків через порушення синтезу активних андрогенів спостерігається неповна маскулінізація зовнішніх статевих органів (ознаки зовнішнього гермафродитизму). Найчастіше у новонароджених хлопчиків спостерігається гіпоспадія та крипторхізм, що свідчить про порушення ферментів не тільки в надниркових залозах, але й у яєчках. Рівень 17-КС у сечі підвищений переважно через ДГЕА. Захворювання протікає важко. Високий відсоток пацієнтів смертельний у ранньому дитинстві.

Дефіцит 17α-гідроксилази викликає порушення синтезу статевих гормонів (андрогенів та естрогенів) та кортизолу, що призводить до статевого недорозвитку, гіпертензії та гіпокаліємічного алкалозу. При цій патології виділяється велика кількість кортикостерону та 11-дезоксикортикостерону, що спричиняє гіпертензію та гіпокаліємічний алкалоз.

Помірний дефіцит ферменту 21-гідроксилази клінічно проявляється синдромом вірилізації, так званою вірилізаційною (або неускладненою) формою захворювання. Оскільки гіперпластична кора надниркових залоз здатна синтезувати достатню кількість альдостерону та кортизолу, втрата солі запобігається, і адренальні кризи не розвиваються. Підвищена продукція андрогенів з ретикулярної гіперпластичної зони кори надниркових залоз призводить до розвитку маскулінізації у жінок та макрогенітосомії у чоловіків, незалежно від наявності чи відсутності сольвтратної форми захворювання. Вірилізація у пацієнток жіночої статі може бути дуже вираженою.

При повному блокуванні ферменту 21-гідроксилази, разом з вірилізацією організму пацієнта, розвивається синдром солетратної дефіциту: різка втрата натрію та хлоридів із сечею. У сироватці крові зазвичай підвищується рівень калію. Синдром солетратної дефіциту найчастіше проявляється в перші місяці життя дитини та набуває провідної ролі в клінічній картині захворювання. У важких випадках розвивається гостра надниркова недостатність. Блювання та діарея призводять до ексикозу. Без лікування такі діти зазвичай помирають у ранньому дитинстві.

Дефект ферменту 11b-гідроксилази призводить до збільшення кількості 11-дезоксикортикостерону, який має високу мінералокортикоїдну активність, що викликає затримку натрію та хлоридів. Таким чином, поряд з вірилізацією спостерігається високий артеріальний тиск. При цій формі захворювання значно збільшується екскреція 11-дезоксикортизолу (сполука "S" Райхштейна) з сечею. Затримка солей така ж, як і при порушенні 17a-гідроксилювання, і зумовлена синтезом DOC.

При дефекті ферменту 18-оксидази, який необхідний лише для синтезу альдостерону, розвивається синдром солеттрати. Оскільки синтез кортизолу не порушений, немає стимулу для посилення вироблення прогестерону та, відповідно, синтезу DOC. Водночас відсутня гіперплазія ретикулярної зони кори надниркових залоз і, відповідно, немає збільшення вироблення надниркових андрогенів. Таким чином, відсутність ферменту 18-оксидази може призвести лише до дефіциту альдостерону. Клінічно це проявляється тяжким синдромом солеттрати, при якому пацієнти помирають у ранньому дитинстві.

Описано кілька інших форм, які зустрічаються дуже рідко: форма з нападами гіпоглікемії та форма з періодичними етіохоланольними лихоманками.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патологічна анатомія

У більшості пацієнтів з вродженим адреногенітальним синдромом спостерігається гіпертрофія кори надниркових залоз, ступінь якої залежить від статі пацієнта, тяжкості вродженого дефіциту ферментів та віку, в якому він проявився.

Середня маса надниркових залоз у дітей із класичним варіантом вродженого адреногенітального синдрому від народження до статевого дозрівання у 5-10 разів більша за норму та сягає понад 60 г. За зовнішнім виглядом ці надниркові залози нагадують кору головного мозку; на розрізі їхня речовина коричневого кольору. Мікроскопічно вся товщина кори, аж до клубочкової зони, утворена компактними клітинами з еозинофільною цитоплазмою з нечисленними ліпідними краплями. Деякі клітини містять ліпофусцин. Іноді компактні клітини відокремлені від клубочкової зони тонким шаром багатих на ліпіди спонгіоцитів. Вони утворюють зовнішню частину пучкової зони. Ступінь його експресії залежить від рівня циркулюючого АКТГ: чим вища його концентрація, тим менше виражена зовнішня частина пучкової зони. Клубочкова зона кори збережена при вірильній формі вродженого адреногенітального синдрому (з легким дефіцитом ферментів) та гіперпластична при тяжких дефектах, особливо різко (разом із пучковою зоною) при солевтратній формі вродженого адреногенітального синдрому. Так, при вродженій дисфункції кори надниркових залоз, спричиненій дефіцитом 21-гідроксилази, спостерігається гіперплазія ретикулярної та клубочкової зон кори надниркових залоз, тоді як пучкова зона переважно гіпопластична. У деяких випадках утворюються аденоми та вузли в надниркових залозах.

Подібні зміни в них спостерігаються у пацієнтів з гіпертензивною формою вродженого адреногенітального синдрому, спричиненого дефіцитом 11b-гідроксилази. Дефект ферментної системи 3b-оксистероїддегідрогенази зустрічається досить рідко, але часто призводить до летального результату. Він уражає як надниркові залози, так і гонади. Можливий також ізольований дефіцит As-ізомерази в надниркових залозах. Надниркові залози цих пацієнтів також характеризуються вираженою гіперплазією її елементів з втратою спонгіоцитів.

Зміни в надниркових залозах при дефекті 20,22-десмолази зводяться до гіперплазії та переповнення клітин усіх зон ліпідами, переважно холестерином та його ефірами. Це так звана вроджена «ліпоїдна» гіперплазія кори надниркових залоз, або синдром Прадера. У патологічний процес залучаються також яєчка. Ще з внутрішньоутробного періоду розвитку порушується синтез тестостерону, внаслідок чого порушується маскулінізація зовнішніх статевих органів.

В даний час існує точка зору, що вірилізуючі та фемінізуючі пухлини кори надниркових залоз є проявом вродженого адреногенітального синдрому.

При гіпертензивній формі захворювання спостерігаються зміни, характерні для гіпертензії, у внутрішніх органах: гіпертрофія лівого шлуночка серця, зміни артеріол сітківки, нирок, мозку. Відомий випадок розвитку АКТГ-секретуючої пухлини гіпофіза у пацієнта з вродженим адреногенітальним синдромом внаслідок дефіциту 21-гідроксилази. При солевтратній формі вродженої дисфункції кори надниркових залоз специфічні зміни відбуваються в нирках: юкстагломерулярний апарат гіпертрофується внаслідок гіперплазії та гіпертрофії клітин, що його утворюють, при цьому збільшується кількість гранул реніну. Паралельно з цим відбувається розширення мезангіума за рахунок збільшення кількості клітин та накопичення зернистого матеріалу в цитоплазмі. Крім того, посилюється грануляція інтерстиціальних клітин, які є місцем синтезу простагландинів. У хлопчиків з солевтратною формою вродженого адреногенітального синдрому в яєчках утворюються пухлини вагою від кількох грамів до кількох сотень грамів (у дорослих чоловіків).

У разі захворювання в патологічний процес залучаються також яєчники. Зазвичай вони зазнають однотипних структурних змін, незалежно від того, чи були у пацієнток спонтанні менструації чи ні. Характерним є потовщення та склероз білкової оболонки та витончення їх кіркової речовини. Зміни в яєчниках є вторинними, вони пов'язані з надлишком андрогенів в організмі та з порушенням гонадотропної функції гіпофіза.