Причини та патогенез затримки статевого дозрівання

Конституційна форма

Конституційна затримка статевого дозрівання зазвичай має спадковий характер. Розвиток цього синдрому зумовлений етіологічними факторами, що призводять до пізньої активації гіпоталамо-гіпофізарної функції та пригнічують пульсуючу секрецію гіпоталамічного ГнРГ. Патогенетичні механізми їхньої дії залишаються незрозумілими. Численні дослідження присвячені вивченню моноамінового контролю гіпоталамо-гіпофізарної функції у дітей із затримкою статевого дозрівання. Виявлено загальну тенденцію змін рівня катехоламінів: зниження рівня норадреналіну та адреналіну та підвищення концентрації серотоніну. Ще однією передбачуваною причиною затримки статевого дозрівання є функціональна гіперпролактинемія, яка може бути пов'язана зі зниженням дофамінергічного тонусу, що призводить до зменшення пульсуючої секреції як гонадотропних гормонів, так і гормону росту.

Затримка статевого дозрівання при гіпогонадотропному гіпогонадизі (центрального генезу)

Основою затримки статевого дозрівання при гіпогонадотропному гіпогонадизмі є дефіцит секреції гонадотропних гормонів в результаті вроджених або набутих порушень центральної нервової системи.

Затримка статевого дозрівання спостерігалася у пацієнтів з кістами та пухлинами центральної нервової системи (кісти кишені Ратке, краніофарингіоми, герміноми, гліоми зорового нерва та гіпоталамуса, астроцитоми, пухлини гіпофіза, включаючи пролактиноми, кортикотропіноми, соматотропіноми, аденоми гіпофіза у пацієнтів із синдромом множинної ендокринної неоплазії I типу).

Затримка статевого дозрівання виникає у пацієнтів з аномаліями розвитку судин головного мозку, гіпоплазією септооптичної області та передньої частки гіпофіза, постінфекційними (туберкульоз, сифіліс, саркоїдоз тощо) та постпроменевими (опромінення зони росту пухлини) ураженнями центральної нервової системи, травмами голови (під час пологів та нейрохірургічних операцій).

Серед сімейних та спорадичних вроджених захворювань, що супроводжуються затримкою статевого дозрівання, відомі такі синдроми: Прадера-Вайлі, Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, Рассела-Сільвера, Ханда-Шюллера-Крістіана, або гістіоцитоз X (гістіоцитоз гіпофіза та гіпоталамуса клітинами Лангерганса та їх попередниками), та лімфоцитарний гіпофізит. Розвиток гіпогонадотропного гіпогонадизму зумовлений вродженою відсутністю або зниженням здатності гіпоталамуса секретувати ГнРГ через мутації в генах KALI (синдром Каллмана), FGFR1, GPR54, гені рецептора гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) та гені лептину, а гіпофіза - гонадотропінів (дефіцит багатьох тропних гормонів через мутації в генах PROP, HESX та RGH, ізольований дефіцит ФСГ через мутації в гені b-субодиниці ФСГ, прогормоні конвертази-1).

Затримка статевого дозрівання може також виникати внаслідок важких хронічних системних захворювань. До них належать некомпенсовані вади серця, бронхолегенева, ниркова та печінкова недостатність, гемосидероз при серповидноклітинній анемії, таласемія та хвороба Гоше, захворювання шлунково-кишкового тракту (целіакія, панкреатит, коліт з ознаками мальабсорбції, хвороба Крона, муковісцидоз), некомпенсовані ендокринні захворювання (гіпотиреоз, цукровий діабет, хвороба та синдром Іценка-Кушинга, вроджений дефіцит лептину та соматотропних гормонів, гіперпролактинемія), хронічні інфекції, включаючи СНІД.

Затримка статевого дозрівання може виникати у дівчаток при поганому харчуванні або порушенні дієти (вимушене або штучне голодування, нервова та психогенна анорексія чи булімія, переїдання), при підвищеній фізичній активності, що не відповідає індивідуальним фізіологічним можливостям (балет, гімнастика, легка та важка атлетика, фігурне катання тощо), при тривалому застосуванні глюкокортикоїдів з терапевтичною метою, зловживанні наркотичними та токсичними психотропними речовинами.

Затримка статевого дозрівання може розвиватися під впливом негативних факторів навколишнього середовища, наприклад, підвищення вмісту свинцю в сироватці крові вище 3 мкг/дл призводить до затримки статевого розвитку на 2-6 місяців.

Затримка статевого дозрівання при гіпергонадотропному гіпогонадизі (гонадний генез)

Гонадальна недостатність призводить до ослаблення блокуючого ефекту оваріальних стероїдів на гіпоталамо-гіпофізарну область репродуктивної системи та до відповідного збільшення секреції гонадотропінів.

Найчастішою причиною затримки статевого дозрівання при гіпергонадотропному гіпогонадизі є агенезія або дисгенезія гонад або яєчок у критичні періоди онтогенезу людини (первинний гіпергонадотропний гіпогонадизм). Більшість причин гіпергонадотропного гіпогонадизму - це хромосомні та генетичні аномалії (синдром Тернера та його варіанти), сімейні та спорадичні дефекти ембріогенезу яєчників (чиста форма дисгенезії гонад з каріотипом 46.XX та 46.XY). Розвиток дисгенезії гонад 46.XY зумовлений мутаціями в генах, що беруть участь у диференціації організму за чоловічим типом. В результаті порушень гонадогенезу в ембріональному періоді гонади пацієнток жіночої статі являють собою сполучнотканинні тяжі або недиференційовані гонади з наявністю елементів чоловічих гонад (клітини Сертолі, клітини Лейдіга, трубчасті структури). За відсутності впливу антимюллерового гормону (МІС) та андрогенів розвиток внутрішніх та зовнішніх статевих органів відбувається за жіночим типом.

Факторами, що порушують нормальний ембріогенез, можуть бути інактивуючі мутації в генах бета-субодиниць ЛГ та ФСГ, а також мутації в генах рецепторів цих гормонів. Первинна оваріальна недостатність може виникати в результаті аутоімунних порушень. Так, у сироватці крові деяких пацієнток з каріотипом 46.XX або 47.XXX з дисгенезією гонад, крім порушення функції статевих залоз, виявлено високий титр антитіл до цитоплазматичного компонента клітин яєчників, щитовидної залози та підшлункової залози. У таких пацієнток також виявляються ознаки гіпотиреозу та цукрового діабету.

Недостатність гонад може виникати, коли нормально розвинені яєчники розвивають резистентність до гонадотропних стимулів, а також через передчасне виснаження яєчників. До рідкісних аутоімунних захворювань, що супроводжуються дисгенезією яєчників, належить синдром атаксії-телеангіектазії.

До метаболічних порушень, які можуть спричинити первинну недостатність яєчників, належить дефіцит ферментів, що беруть участь у синтезі гормонів яєчників. Особи з функціональними мутаціями в гені, відповідальному за утворення 20,22-десмолази, мають нормальний набір ооцитів, але через дефект біосинтезу стероїдних гормонів їхні яєчники не здатні секретувати андрогени та естрогени. Блокування стероїдогенезу на стадії дії 17α-гідроксилази призводить до накопичення прогестерону та дезоксикортикостерону. Мутація передається вертикально в сім'ї та може вражати як дівчаток, так і хлопчиків. Деякі особини, будучи гомозиготними, мають дисгенезію гонад. Дівчата, які доживають до статевого дозрівання, мають затримку статевого дозрівання, стійку гіпертензію та високий рівень прогестерону.

До спадкових ферментативних дефектів, що супроводжуються затримкою статевого та фізичного розвитку, належить галактоземія. Це аутосомно-рецесивне захворювання характеризується дефіцитом галактозо-1-фосфатуридилтрансферази, яка бере участь у перетворенні галактози на глюкозу.

Затримка статевого дозрівання у дівчаток може бути зумовлена набутою недостатністю яєчників (внаслідок видалення яєчників у ранньому дитинстві, пошкодження фолікулярного апарату під час променевої або цитотоксичної хіміотерапії). Є повідомлення про розвиток гіпергонадотропного гіпогонадизму після двостороннього перекруту яєчників, аутоімунного оофориту, інфекційних та гнійних запальних процесів.

Синдром тестикулярної фемінізації як причина затримки статевого дозрівання з первинною аменореєю не є справжньою формою затримки статевого дозрівання і тому описаний в окремому розділі.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]