Ребетол

Ребетол – противірусний препарат.

Показання до застосування Ребетола

Його застосовують виключно в комбінації з α-2b інтерфероном або α-2b пегінтерфероном при таких захворюваннях:

• хронічний гепатит С у осіб, які раніше пройшли курс лікування α-2b інтерфероном/пегінтерфероном та мали позитивну відповідь на цю терапію (стабілізація рівня АЛТ) – у разі рецидиву захворювання;
• раніше нелікований гепатит С у хронічній стадії, що протікає без розвитку ознак декомпенсації печінки, але з серопозитивністю до РНК HCV, а також підвищеними значеннями АЛТ – у разі наявності фіброзу або вираженого запального процесу на тлі захворювання.

Форма випуску

Продукт випускається в капсулах, в кількості 140 штук всередині окремої коробки.

Фармакодинаміка

Ребетол – це синтетичний препарат, що належить до групи нуклеозидних аналогів, що мають активність in vitro проти деяких ДНК- або РНК-вмісних вірусів. При застосуванні у стандартних дозах не було виявлено специфічних симптомів пригнічення ферментів, що спостерігаються при ВГС, або ознак реплікації цього вірусу – ні під впливом рибавірину, ні під впливом його метаболітів.

При монотерапії з використанням рибавірину протягом 0,5-1 року, а також під час подальшого спостереження за пацієнтом протягом 6 місяців, не було виявлено покращення ні гістологічних показників печінки, ні процесу елімінації РНК HCV.

Використання рибавірину окремо для терапії гепатиту С (також його хронічної стадії) не дало необхідного результату. Водночас комплексне лікування людей з ВГС, при якому рибавірин доповнювали α-2b інтерфероном/пегінтерфероном, продемонструвало вищу ефективність порівняно з монотерапією, при якій пацієнту призначали лише α-2b інтерферон/пегінтерферон.

Механізм, що сприяє розвитку противірусних ефектів при такій комбінації препаратів, поки що не виявлено.

Фармакокінетика

При пероральному прийомі разової дози рибавірину абсорбція погана (пікові рівні спостерігаються через 1,5 години) зі швидким подальшим розподілом препарату в організмі. Препарат виводиться досить повільно.

Всмоктування рибавірину практично повне, лише 10% препарату виводиться з калом. При цьому рівень абсолютної біодоступності препарату знаходиться в межах 45-65%, можливо, через ефект першого проходження через печінку. Після прийому разових доз препарату в межах 0,2-1 г спостерігається лінійна залежність між розміром дози та показником AUC. Об'єм розподілу становить близько 5000 л. Препарат не синтезується з білком плазми.

Ретельне дослідження еритроцитів під час розподілу препарату із системного кровообігу показало, що препарат транспортується переважно рівноважними трансмітерами нуклеозидних форм. Цей елемент міститься практично у всіх клітинах організму.

Рибавірин має 2 шляхи метаболічної трансформації: гідролітичні процеси (де-рибозилювання та амідний гідроліз), під час яких відбувається виведення продукту карбоксильної деградації триазольного типу, а також оборотне фосфорилювання. Продукти деградації лікарського елемента (триазолкарбонової кислоти разом з триазолкарбоксамідом), як і сам препарат, виводяться з сечею.

При багаторазовому застосуванні рибавірину спостерігається помітне накопичення препарату в плазмі. Значення біодоступності для одноразового та багаторазового застосування препарату мають співвідношення 1 до 6.

При щоденному пероральному прийомі 1,2 г препарату, наприкінці 1-го місяця курсу спостерігаються рівноважні значення препарату в плазмі, які становлять близько 2200 нг/мл. Період напіввиведення після припинення застосування Ребетолу становить близько 298 годин. Це свідчить про те, що речовина повільно виводиться з рідин тканинами (єдиним винятком є плазма).

У пацієнтів із захворюваннями нирок (кліренс креатиніну менше 90 мл/хв) спостерігається збільшення максимальних значень препарату в плазмі, а також значень його AUC. Процедура гемодіалізу майже не впливає на пікові значення препарату в плазмі.

Спосіб застосування та дози

Капсули слід приймати перорально, 2 рази на 24 години (вранці та ввечері) – під час їди. Діапазон добових доз препарату коливається в межах 0,8-1,2 г. Під час прийому препарату слід проводити підшкірне введення інтерферону α-2b у кількості 3 000 000 МО тричі на 7 днів або пегінтерферону α-2b у кількості 1,5 мг/кг одноразово протягом першого тижня.

При застосуванні в комбінації з інтерфероном α-2b людям вагою не більше 75 кг слід приймати Ребетол за такою схемою: 0,4 г вранці та 0,6 г ввечері. Людям вагою більше 75 кг слід приймати 0,6 г вранці та 0,6 г ввечері.

У разі комбінації з пегінтерфероном α-2b препарат приймають за такою схемою:

• особам з вагою менше 65 кг – 0,4 г вранці та ввечері;
• особи вагою від 65 до 85 кг – 0,4 г вранці та 0,6 г ввечері;
• людям вагою понад 85 кг – 0,6 г вранці та ввечері.

Лікування зазвичай триває максимум 12 місяців, з різними індивідуальними обмеженнями, що визначаються перебігом патології, чутливістю до препаратів та реакцією пацієнта на вплив препарату.

Після шести місяців лікування пацієнта слід обстежити для визначення його вірусологічної відповіді. Якщо відповіді немає, слід розглянути можливість припинення терапії.

Якщо обстеження виявляє наявність серйозних негативних симптомів або відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, необхідно змінити режим дозування препарату або припинити лікування на деякий час.

Якщо рівень гемоглобіну знижується більш ніж на 10 г/дл, добову дозу препарату слід зменшити до 0,6 г – приймати 0,2 г вранці та 0,4 г ввечері. Якщо рівень гемоглобіну знижується до значень менше 8,5 г/дл, лікування слід припинити.

Якщо у пацієнта є стабільні серцево-судинні захворювання, необхідно змінити розмір дози препарату у випадках, коли рівень гемоглобіну протягом першого місяця терапії знижується до 2 г/дл.

У разі гематологічних порушень з кількістю лейкоцитів, тромбоцитів або нейтрофілів менше 1500, 50 000 та 750 мкл відповідно необхідно зменшити дозування інтерферонів. Якщо лейкоцити, тромбоцити та нейтрофіли мають показники менше 1000, 25 000 та 500 мкл відповідно, необхідно припинити лікування.

Лікування також слід припинити, якщо рівень прямого білірубіну зростає в 2,5 раза (порівняно з верхньою межею норми).

Якщо рівень непрямого білірубіну підвищується більш ніж на 5 мг/дл, добову дозу препарату слід зменшити до 0,6 г, а якщо це значення регулярно підвищується більш ніж на 4 мг/дл протягом першого місяця, терапію слід припинити.

Якщо спостерігається підвищення активності печінкових трансаміназ, що перевищує нормальний рівень більш ніж удвічі, або якщо рівень креатиніну зростає більш ніж на 2 мг/дл, необхідно припинити прийом препарату.

Якщо після корекції розміру порції помітного покращення не спостерігається, комбіновану терапію слід припинити.

[ 1 ]

Використання Ребетола під час вагітності

Заборонено призначати Ребетол матерям, що годують грудьми, та вагітним жінкам.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• тяжкі захворювання серця (включаючи резистентні до терапії та нестабільні типи патологій), що спостерігалися у пацієнта протягом щонайменше 6 місяців до призначення препарату;
• гемоглобінопатія (сюди також входить таласемія та серповидноклітинна анемія);
• захворювання щитовидної залози, стійкі до терапії;
• тяжкі захворювання нирок (включаючи хронічну ниркову недостатність з рівнем кліренсу креатиніну менше 50 мл/хвилину, а також при процедурах гемодіалізу);
• важка депресія, що призводить до суїцидальних схильностей (також присутніх в анамнезі);
• тяжке порушення функції печінки;
• аутоімунні патології (включаючи аутоімунний гепатит);
• декомпенсована стадія цирозу печінки;
• наявність гіперчутливості до рибавірину або інших компонентів препарату;
• діти віком до 18 років.

Особлива обережність потрібна при застосуванні комбінованого лікування наступних захворювань:

• важкі захворювання легень (включаючи хронічні стадії обструктивних патологій);
• інші серцеві захворювання;
• цукровий діабет, який може призвести до кетоацидозу;
• пригнічення кровотворної функції кісткового мозку;
• супутня антиретровірусна терапія ВІЛ з високою активністю (оскільки це підвищує ймовірність розвитку лактатного ацидозу);
• проблеми зі згортанням крові (наявність тромбофлебіту або тромбоемболії тощо).

Побічна дія Ребетола

При одночасному застосуванні препарату Ребетол з інтерфероном α-2b/пегінтерфероном зазвичай спостерігається розвиток наступних побічних ефектів:

• ураження кровотворних органів: розвиток нейтро-, тромбоцито-, лейкопенії- або гранулоцитопенії, а також анемії (та її апластичної форми) та гемолізу (це основний побічний ефект);
• порушення функції нервової системи: поява тремору, головного болю, суїцидальних думок, парестезії, запаморочення, а також гіпестезії або гіперестезії. Може спостерігатися агресія, відчуття нервозності, тривоги, сплутаності свідомості, дратівливості, емоційної нестабільності та емоційного збудження. Крім того, виникає безсоння або депресія, погіршується концентрація уваги;
• розлади травлення: блювання або нудота, діарея або здуття живота, запор і біль у животі, а також диспепсичні симптоми. Одночасно можуть розвинутися глосит, стоматит, анорексія або панкреатит, а також розлади смаку та кровоточивість ясен;
• порушення у функціонуванні ендокринної системи: коливання рівня тиреотропіну, на тлі яких можуть розвинутися порушення роботи щитовидної залози, що потребуватимуть лікування, а також розвиток гіпотиреозу;
• порушення функції серцево-судинної системи: розвиток тахікардії, поява серцебиття або болю за грудиною, а крім того, непритомність та зміни показників артеріального тиску (зниження або підвищення);
• ураження дихальної системи: розвиток фарингіту, нежиті, кашлю, задишки, бронхіту або синуситу;
• реакції з боку статевих органів: розвиток аменореї, простатиту, менорагії, а також зниження лібідо, поява припливів та зміни менструального циклу;
• прояви з боку м'язів та кісток: розвиток міалгії або артралгії, а також підвищення тонусу гладкої мускулатури;
• ураження органів чуття: шум у вухах, порушення зору, проблеми зі слухом або його повна втрата, розвиток порушень, що вражають слізні залози, або кон'юнктивіт;
• порушення з боку поверхні шкіри: висипання або свербіж, багатоформна еритема, екзема, алопеція, а також синдром Стівенса-Джонсона, фоточутливість, пошкодження структури волосся, сухість шкіри, еритема, ТЕН та герпетична інфекція;
• результати лабораторних аналізів: підвищення рівня сечової кислоти, а також непрямого білірубіну, що виникає внаслідок гемолізу (нормалізація цих показників відбувається протягом 1 місяця після завершення терапії);
• інші: розвиток інфекції (грибкового або вірусного походження), лімфаденопатія, алергічні симптоми, отит середнього вуха, астенія, лихоманка та гіпергідроз, а також грипоподібний синдром. Крім того, спостерігається відчуття спраги, нездужання та слабкість, а також озноб. Можливі втрата ваги, біль у місці ін'єкції та сухість слизової оболонки рота.

Взаємодія з іншими препаратами

При пероральному прийомі одноразової дози препарату його біодоступність збільшувалася при прийомі з жирною їжею. Значення Cmax також збільшувалися, а рівні AUC збільшувалися на 70%. Найімовірніше, ця реакція була викликана уповільненням руху рибавірину або змінами значень pH шлунка. Фармакокінетичну значущість цих даних визначити не вдалося. Хоча клінічні випробування ефективності препарату не наголошували на застосуванні препарату з їжею чи без неї, рекомендується приймати капсули під час їди, можливо, через прискорення процесу досягнення значень Cmax у плазмі.

Вивчення взаємодії ліків з іншими препаратами обмежується тестами, що включають α-2b інтерферон/пегінтерферон, а також антациди.

Прийом 0,6 г Ребетолу разом з антацидами, що містять симетикон або магній-алюмінієвий синтез, призвів до зниження біодоступності основного препарату на 14%. Як і при застосуванні з жирною їжею, це явище можна пояснити реакціями на зміни значень pH шлунка або відхиленням у русі препарату. Ці ефекти не мають клінічного значення.

При одночасному застосуванні альфа-2b інтерферону/пегінтерферону з препаратом Ребетол суттєвої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Дослідження in vitro показали, що рибавірин може пригнічувати фосфорилювання зидовудину ставудином. Повністю з'ясувати картину цієї взаємодії не вдалося, але отримана інформація дозволяє зробити висновок, що при комбінуванні цих препаратів можливе підвищення показників ВІЛ у плазмі. Тому при комбінуванні препарату із зидовудином або ставудином необхідно регулярно контролювати значення РНК ВІЛ у плазмі. Якщо їх рівень підвищується, необхідно скоригувати умови комплексного лікування.

Рибавірин може підвищувати рівень фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів, що збільшує ймовірність розвитку молочнокислої форми ацидозу, спричиненого пуриновими нуклеозидами (такими як диданозин або абакавір тощо).

Оскільки препарат виводиться повільно, він може зберігати потенціал для взаємодії з іншими препаратами щонайменше протягом наступних 2 місяців.

Дослідження in vitro показали, що Ребетол не впливає на гемопротеїн P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Умови зберігання

Ребетол слід зберігати у звичайних для лікарських засобів умовах. Температура не повинна перевищувати 30°C.

Термін придатності

Ребетол можна використовувати протягом 2 років з дати випуску препарату.

Відгуки

Інформація про застосування Ребетолу досить обмежена – через специфічність препарату. Тому неможливо отримати повну інформацію про його переваги та недоліки. Невелика кількість відгуків, доступних в Інтернеті, дає зрозуміти, що препарат є високоефективним, але водночас він досить небезпечний, оскільки має багато побічних ефектів.