Роль змін до субхондральної кістки в патогенезі остеоартрозу

Поряд з дегенерацією суглобового хряща, в патологічний процес при остеоартрозі втягується і підлягає кісткова тканина. Припускають, що потовщення субхондральній пластинки сприяє прогресуванню остеоартрозу. У міру прогресування остеоартрозу суглобовий хрящ, який є об'єктом для механічного та хімічного стресів, повільно ерозіруются завдяки дисбалансу процесів катаболізму і репарації хряща. Зокрема, механічний стрес щодо «несучих» масу тіла суглобів сприяє утворенню великої кількості мікропереломів в субхондральної пластинки і хрящі. У міру ерозії суглобового хряща прогресує склероз субхондральної кістки, підвищується жорсткість кісткової тканини, яка в свою чергу сприяє подальшому порушенню структури суглобового хряща. Однак питання про первинність або вторинність змін субхондральної кістки при остеоартрозае залишається невирішеним.

До недавнього часу вважали, що визначаються рентгенологічно зміни в губчастої речовини субхондральної кістки, такі, як склероз або утворення кіст, у хворих остеоартроз носять вторинний характер. Однак результати клінічних та експериментальних досліджень свідчать про можливу ініціює ролі субхондральної кістки в патогенезі остеоартрозу. Одним з можливих механізмів є різке підвищення градієнта жорсткості субхондральної кістки в зв'язку з тим, що цілісність належної хрящової тканини залежить від механічних властивостей її кісткового «ложа». Дослідження у приматів показали, що зміни в субхондральної кістки можуть передувати змінам в суглобовому хрящі. З'явилися в результаті проведених досліджень на моделях остеоартроз у тваринах і клінічних досліджень свідчення на користь цієї гіпотези і проти неї тільки загострили дискусію. Потовщення трабекул в субхондральної кістки не завжди супроводжується підвищенням мінералізації кісткової тканини, а вірніше, збільшенням обсягу остеоіда. Ця ознака аномальної мінералізації свідчить про те, що порушення регуляції ремоделювання кісткової тканини є невід'ємною частиною остеоартрозу, а також свідчить на користь концепції про дефект клітин кісткової тканини при остеоартрозі. Група J. Dequeker (1989) розглядають останній як «генералізовану метаболічну хвороба кісткової тканини».

Кісткова тканина постійно оновлюється. Цей динамічний процес, який називається ремоделюванням кісткової тканини, являє собою складну послідовність процесів резорбції і мінералізації. Остеокласти резорбують кісткову тканину, а остеобласти секретують білки, що формують основний органічний компонент для мінералізації. Утворення і резорбція кістки не випадково відбуваються по всьому скелету, це - запрограмований процес, що відбувається в різних ділянках скелета, званий одиницями кісткового ремоделювання. На початку циклу остеокласти з'являються на неактивній поверхні; протягом 2 тижнів вони утворюють тунель в кортикальному шарі кістки або лакуну на поверхні трабекулярної кістки. Частота активації нових одиниць кісткового ремоделювання визначає ступінь відновлення кісткової тканини. У здорового молодого людини процеси формування і резорбції кісткової тканини врівноважені, підтримується нормальна маса кісткової тканини. В гормональної регуляції резорбції кісткової тканини, по крайней мере ПТГ і ПГЕ ₂, беруть участь не тільки остеокласти, а й остеобласти, так як під дією цих гормонів вивільняються фактори, що стимулюють резорбцію кістки остеокластами. В даний час відомо більше 12 локальних і системних регуляторів росту кісткової тканини, що впливають на її ремоделювання, зокрема ПТГ, 1,25 (OH) ₂ D ₃, кальцитонін, гормон росту, глюкокортикоїди, гормони щитовидної залози, інсулін, ІФР (1 і 2), естрогени, ПГЕ ₂, андрогени.

Кісткові клітки вивільняють ряд білків і цитокінів, які здійснюють ендокринну регуляцію і передачу сигналу. Виробляються остеобластами білки включають білки кісткового матриксу, такі, як колаген, остеопонтин, остеокальцин, кісткові сіалопротеін. Крім того, ці клітини вивільняють протеази як в активній, так і в латентній формі, які беруть участь в процесах ремоделювання кісткової тканини - ММП, компоненти системи активатор плазміногену (АП) / плазмин. Вивільняються остеобластами цитокіни можуть діяти як за допомогою аутокрінним механізмів, так і паракрінним шляхом на місцеві клітини (інші остеобласти, остеокласти).

Поки невідомо, яким шляхом регулюються ці сигнали - механічним стресом або іншими хімічними сигналами, індукованими механічним стресом. Однак відомо, що повторюється механічний стрес викликає локальну проліферацію кісткових клітин і / або білків. В умовах in vivo механічне навантаження здатна активувати остеобласти, підвищувати рівень циклічних нуклеотидів, продукцію простагландинів, а також викликати морфологічні зміни, асоційовані з ремоделюванням кісткової тканини. В умовах in vitro механічний стрес викликає проліферацію культури остеобластів, експресію мРНК кісткових білків, які беруть участь в утворенні остеоіда і в процесі мінералізації, вивільнення локальних факторів росту, таких, як ІФР-1 і ІФР-2 і молекул адгезії. Передача сигналу механічного стресу може здійснюватися за допомогою механочувствітельние іонних каналів.

Існують непрямі докази порушення функції остеобластів при остеоартрозі. G. Gevers і J. Dequeker (1987) продемонстрували підвищення рівня сироваткового остеокальцину у жінок з остеоартрозом суглобів кистей, а також в експлантати кортикальной зони кістки, що свідчить про те, що патологія кісткової тканини може виступати частиною остеоартрозу. При аутопсії виявлено не тільки потовщення субхондральної кістки, але і аномально низьку мінералізацію головки стегнової кістки. У морських свинок з хірургічно індукованим на остеоартроз за допомогою комп'ютерної томографії виявлено значне потовщення кісткової фракції в субхондральній зоні. Дисбаланс між колагеновими і неколлагенових (остеокальцин і ін.) Білками може призвести до збільшення обсягу кісткової тканини, але не впливає на її мінеральну щільність. За даними М. Shimizu і співавторів (1993), прогресування дегенеративних змін суглобового хряща асоціюється з більш інтенсивним ремоделированием субхондральної кістки і підвищенням її жорсткості, що також вказує на дефект клітин кісткової тканини при остеоартрозі. Згідно із запропонованою В. Lee і М. Aspden (1997) гіпотезі, проліферація дефектних кісткових клітин може призвести до підвищення жорсткості кісткової тканини, але не викликає підвищення її мінеральної щільності.

CI Westacott і співавтори (1997) висунули гіпотезу про те, що аномальні остеобласти безпосередньо впливають на метаболізм хрящової тканини. Культивуючи остеобласти пацієнтів з остеоартрозом з хондроцітамі людей, у яких не було хвороб суглобів, автори спостерігали значне зміна вивільнення гликозаминогликанов нормальної хрящової тканиною in vitro, однак рівень вивільнення цитокінів залишався незмінним. G. Hilal і співавтори (1998) показали, що культура остеобластів субхондральної кістки хворих на остеоартроз in vitro має змінений метаболізм - активність системи АП / плазмин і рівень ІФР-1 в цих клітинах підвищено. Спостереження CI Westacott і співавторів (1997) можна пояснити підвищенням активності протеаз клітинами субхондральної кістки.

Залишається невідомим, ініціюють чи остеоартроз зміни в субхондральної кістки або сприяють його прогресуванню? DK Dedrick і співавтори (1993) продемонстрували, що у собак з хірургічно індукованим на остеоартроз потовщення субхондральної кістки не є необхідною умовою для розвитку остеоартрозподобних змін суглобового хряща, проте сприяє прогресуванню дегенеративних процесів в хрящі. Результати дослідження A. Sa'ied і співавторів (1997) суперечать даним попереднього дослідження. Використовуючи 50 МГц ехографію для оцінки початкових морфологічних змін і їх прогресування в суглобовому хрящі і кістки при експериментальному остеоартрозі, индуцированном ін'єкціями монойодуксусной кислоти в колінний суглоб щурів, автори продемонстрували одночасний процес змін в кістки і хрящі протягом перших трьох днів після ін'єкції.

Остеобласти секретують фактори росту і цитокіни, які беруть участь в локальному ремоделировании кісткової тканини, що може сприяти ремоделированию належної хрящової тканини в «несучих масу тіла» суглобах після їх проникнення через мікротріщини в кальцифікованими шарі суглобного хряща. Більш того, продукти секреції кісткових клітин виявляють у синовіальній рідині. Найбільш ймовірними продуктами, які виділяються аномальними остеобластами, здатними запускати процес локального ремоделювання хрящової тканини, є ТФР-b і кісткові морфометрические протеїни (КМП). Обидва представники сімейства ТФР виділяються і хондроцітамі і остеобластами і обидва здатні модифікувати ремоделирование як кісткової, так і хрящової тканини. J. Martel Pelletier і співавтори (1997) спостерігали підвищення рівня ТФР-Р в експлантати субхондральної кістки хворих на остеоартроз в порівнянні зі здоровими людьми, що свідчить про ймовірної ролі цього чинника зростання в патогенезі остеоартрозу. ІФР також продукуються остеобластами. У культурі остеобластоподобних клітин, отриманих від хворих на остеоартроз, виявлено підвищення рівня ІФР, які змінюють метаболізм хряща.

ТФР-b, ІФР, КМП і цитокіни, які продукують остеобластами в субхондральної кістки, можуть впливати на продукцію колагенази та інших протеолітичних ферментів в хрящі, що в свою чергу, може сприяти ремоделированию / деградації хрящового матриксу. Залишається неясним, виробляють чи остеобласти при ОА менше макрофагального колонієстимулюючого фактора (М-КСФ - стимулятор кісткової резорбції), ніж нормальні клітини. Результати досліджень AG Uitterlinden і співавторів (1997) показали, що певну роль в утворенні остеофитов можуть грати рецептори вітаміну D, які експресуються остеобластами і регулюють експресію ряду факторів, синтезованих цими клітинами, що частково пояснює роль остеобластів в патогенезі цього захворювання.

З огляду на результати вищенаведених досліджень, G. Hilal і співавтори (1998), J. Martel-Pelletier і співавтори (1997) запропонували наступну робочу гіпотезу взаємин ремоделювання субхондральної кістки і належного суглобового хряща при остеоартрозі. На ранній або розгорнутої стадії патогенезу ОА інтенсифікується процес ремоделювання кісткової тканини в субхондральної кістки. Одночасно повторюється навантаження веде до локальних мікропереломів і / або появи дисбалансу системи ІФР / ІФР-связиваюшим білок (ІФРСБ) внаслідок аномального відповіді остеобластів субхондральної кістки, що сприяє її склерозу. Останнє в свою чергу може сприяти появі мікропереломів належного хряща і пошкодження його матриксу.

У нормальних умовах це пошкодження усувається шляхом локального синтезу і вивільнення ІФР-1 і ІФР-зв'язуючого білка, які стимулюють утворення ВКМ суглобового хряща. У той же час ФР-система сприяє росту клітин субхондральної кістки і формування кісткового матриксу. Анаболическая активність ІФР-системи підвищена в субхондральної кістки хворих на остеоартроз, тоді як локальна активація системи АП / плазмин (місцевий регулятор ІФР-системи) в суглобовому хрящі обумовлює його локальні зміни. У остеобластів при остеоартрозі ІФР-1 порушує регуляцію АП плазміном за типом позитивного зворотного зв'язку, отже, може стримувати ремоделирование в кістковій тканині, що в підсумку призводить до субхондральної склерозу. Таким чином, в кістковій і хрящовій тканині локальна індукція ІФР-1 іпротеаз веде, з одного боку, до пошкодження хряща, з іншого - до потовщення субхондральної кістки, останнім в свою чергу сприяє подальшому пошкодження хряща. Дисбаланс між пошкодженням хряща, пов'язаним з субхондральну склерозом, і його репаративними здібностями веде до прогресуючого зміни ВКМ хряща і до розвитку остеоартрозу. На думку авторів, ця гіпотеза також пояснює повільне прогресування хвороби.