Роль змін у субхондральній кістці в патогенезі остеоартрозу

Поряд з дегенерацією суглобового хряща, підлегла кісткова тканина також бере участь у патологічному процесі при остеоартрозі. Вважається, що потовщення субхондральної пластинки сприяє прогресуванню остеоартрозу. У міру прогресування остеоартрозу суглобовий хрящ, який піддається механічному та хімічному напруженню, повільно руйнується через порушення балансу в процесах катаболізму та репарації хряща. Зокрема, механічне напруження стосовно суглобів, що «несуть» вагу тіла, сприяє утворенню великої кількості мікротріщин у субхондральній пластинці та хрящі. У міру ерозії суглобового хряща прогресує склероз субхондральної кістки, зростає жорсткість кісткової тканини, що, у свою чергу, сприяє подальшому порушенню структури суглобового хряща. Однак питання про первинний чи вторинний характер змін субхондральної кістки при остеоартрозі залишається невирішеним.

Донедавна рентгенографічно виявлені зміни губчастої речовини субхондральної кістки, такі як склероз або утворення кіст, вважалися вторинними у пацієнтів з остеоартрозом. Однак результати клінічних та експериментальних досліджень вказують на можливу ініціюючу роль субхондральної кістки в патогенезі остеоартрозу. Одним з можливих механізмів є різке збільшення градієнта жорсткості субхондральної кістки через те, що цілісність підлеглої хрящової тканини залежить від механічних властивостей її кісткового «ложа». Дослідження на приматах показали, що зміни в субхондральній кістці можуть передувати змінам у суглобовому хрящі. Докази за і проти цієї гіпотези, що з'явилися в результаті досліджень на тваринних моделях остеоартрозу та клінічних досліджень, лише загострили дискусію. Потовщення трабекул у субхондральній кістці не завжди супроводжується збільшенням мінералізації кістки, а точніше, збільшенням об'єму остеоїду. Ця ознака аномальної мінералізації вказує на те, що порушення регуляції ремоделювання кісткової тканини є невід'ємною частиною остеоартриту, а також підтверджує концепцію дефекту кісткових клітин при остеоартриті. Група Дж. Декекера (1989) вважає останнє «генералізованим метаболічним захворюванням кісток».

Кісткова тканина постійно оновлюється. Цей динамічний процес, який називається ремоделюванням кістки, являє собою складну послідовність резорбції та мінералізації. Остеокласти резорбують кісткову тканину, а остеобласти виділяють білки, що утворюють основний органічний компонент для мінералізації. Формування та резорбція кістки не відбуваються випадковим чином по всьому скелету; це запрограмований процес, який відбувається в різних ділянках скелета, які називаються одиницями ремоделювання кістки. На початку циклу остеокласти з'являються на неактивній поверхні; протягом 2 тижнів вони утворюють тунель у кортикальній кістці або лакуну на поверхні трабекулярної кістки. Частота активації нових одиниць ремоделювання кістки визначає ступінь оновлення кістки. У здорової молодої людини процеси формування та резорбції кістки збалансовані, і підтримується нормальна кісткова маса. У гормональній регуляції резорбції кісткової тканини, принаймні ПТГ та ПГЕ2 _, беруть участь не тільки остеокласти, але й остеобласти, оскільки під впливом цих гормонів вивільняються фактори, що стимулюють резорбцію кістки остеокластами. Наразі відомо понад 12 локальних та системних регуляторів росту кісткової тканини, що впливають на її ремоделювання, зокрема ПТГ, 1,25(OH)2D3 _{,кальцитонін}, гормон росту, глюкокортикоїди, гормони щитовидної залози, інсулін, IGF (1 та 2), естрогени, PGE2 _, андрогени.

Кісткові клітини вивільняють низку білків та цитокінів, які здійснюють ендокринну регуляцію та передачу сигналів. Білки, що виробляються остеобластами, включають білки кісткового матриксу, такі як колаген, остеопонтин, остеокальцин, кісткові сіалопротеїни. Крім того, ці клітини вивільняють протеази як в активній, так і в латентній формах, що беруть участь у процесі ремоделювання кісткової тканини – ММП, компоненти системи активатор плазміногену (ПА)/плазмін. Цитокіни, що вивільняються остеобластами, можуть діяти як через аутокринні механізми, так і паракринні шляхи на локальні клітини (інші остеобласти, остеокласти).

Поки що невідомо, чи регулюються ці сигнали механічним стресом, чи іншими хімічними сигналами, індукованими механічним стресом. Однак відомо, що повторюваний механічний стрес викликає локальну проліферацію кісткових клітин та/або білків. In vivo механічне навантаження може активувати остеобласти, підвищувати рівень циклічних нуклеотидів, вироблення простагландинів та викликати морфологічні зміни, пов'язані з ремоделюванням кістки. In vitro механічний стрес викликає проліферацію культур остеобластів, експресію мРНК кісткових білків, що беруть участь у формуванні та мінералізації остеоїдів, вивільнення локальних факторів росту, таких як IGF-1 та IGF-2, та молекул адгезії. Передача сигналу механічного стресу може здійснюватися через механочутливі іонні канали.

Існують непрямі докази дисфункції остеобластів при остеоартрозі. Г. Геверс та Дж. Декекер (1987) продемонстрували підвищення рівня остеокальцину в сироватці крові у жінок з остеоартрозом кисті, а також у кортикальних кісткових експлантатах, що вказує на те, що кісткова патологія може бути частиною остеоартрозу. Розтин виявив не тільки потовщення субхондральної кістки, але й аномально низьку мінералізацію головки стегнової кістки. У морських свинок з хірургічно індукованим остеоартрозом комп'ютерна томографія виявила значне потовщення кісткової фракції в субхондральній зоні. Дисбаланс між колагеновими та неколагеновими (остеокальцин тощо) білками може призвести до збільшення об'єму кістки, але не впливає на її мінеральну щільність. За даними М. Шимідзу та ін. (1993), прогресування дегенеративних змін суглобового хряща пов'язане з більш інтенсивним ремоделюванням субхондральної кістки та збільшенням її жорсткості, що також вказує на дефект клітин кісткової тканини при остеоартрозі. Згідно з гіпотезою, запропонованою Б. Лі та М. Аспденом (1997), проліферація дефектних кісткових клітин може призвести до збільшення жорсткості кісткової тканини, але не викликає збільшення її мінеральної щільності.

К. І. Вестакотт та ін. (1997) висунули гіпотезу, що аномальні остеобласти безпосередньо впливають на метаболізм хряща. Культивуючи остеобласти пацієнтів з остеоартритом з хондроцитами людей, які не мали захворювань суглобів, автори спостерігали значну зміну вивільнення глікозаміногліканів нормальною хрящовою тканиною in vitro, але рівень вивільнення цитокінів залишався незмінним. Г. Хілал та ін. (1998) показали, що культура остеобластів із субхондральної кістки пацієнтів з остеоартритом in vitro має змінений метаболізм – активність системи AP/плазмін та рівень IGF-1 у цих клітинах підвищені. Спостереження К. І. Вестакотта та ін. (1997) можна пояснити підвищенням активності протеаз у клітинах субхондральної кістки.

Залишається невідомим, чи зміни в субхондральній кістці ініціюють остеоартрит, чи сприяють його прогресуванню. Д.К. Дедрік та ін. (1993) продемонстрували, що у собак з хірургічно індукованим остеоартритом потовщення субхондральної кістки не є необхідною умовою для розвитку остеоартрозоподібних змін у суглобовому хрящі, але сприяє прогресуванню дегенеративних процесів у хрящі. Результати дослідження А. Са'їда та ін. (1997) суперечать даним попереднього дослідження. Використовуючи ехографію 50 МГц для оцінки початкових морфологічних змін та їх прогресування в суглобовому хрящі та кістці при експериментальному остеоартриті, індукованому ін'єкціями монойодоцтової кислоти в колінний суглоб щурів, автори продемонстрували одночасний процес змін у кістці та хрящі протягом перших трьох днів після ін'єкції.

Остеобласти секретують фактори росту та цитокіни, що беруть участь у локальному ремоделюванні кістки, що може сприяти ремоделюванню власного хряща в «несучих» суглобах після їх проникнення через мікротріщини в кальцифікованому шарі суглобового хряща. Крім того, продукти секреції кісткових клітин знаходяться в синовіальній рідині. Найбільш ймовірними продуктами, що секретуються аномальними остеобластами, які можуть ініціювати процес локального ремоделювання хряща, є TGF-β та кісткові морфометричні білки (BMP). Обидва члени родини TGF секретуються як хондроцитами, так і остеобластами, і обидва здатні модифікувати ремоделювання як кістки, так і хряща. J. Martel Pelletier et al. (1997) спостерігали підвищення рівня TGF-β у субхондральних кісткових експлантатах пацієнтів з остеоартрозом порівняно зі здоровими особами, що вказує на ймовірну роль цього фактора росту в патогенезі остеоартрозу. IGF також продукуються остеобластами. У культурі остеобластоподібних клітин, отриманих від пацієнтів з остеоартрозом, було виявлено підвищення рівня інсуліногенних факторів росту (ІФР), які змінюють метаболізм хряща.

TGF-β, IGF, BMP та цитокіни, що продукуються остеобластами в субхондральній кістці, можуть впливати на продукцію колагенази та інших протеолітичних ферментів у хрящі, що, у свою чергу, може сприяти ремоделюванню/деградації хрящового матриксу. Залишається незрозумілим, чи остеобласти при остеоартриті (ОА) продукують менше макрофагального колонієстимулюючого фактора (M-CSF - стимулятора резорбції кісткової тканини), ніж нормальні клітини. Результати досліджень А. Г. Уйттерліндена та ін. (1997) показали, що рецептори вітаміну D, які експресуються остеобластами та регулюють експресію низки факторів, синтезованих цими клітинами, можуть відігравати певну роль в утворенні остеофітів, що частково пояснює роль остеобластів у патогенезі цього захворювання.

Беручи до уваги результати вищезазначених досліджень, G. Hilal та ін. (1998), J. Martel-Pelletier та ін. (1997) запропонували наступну робочу гіпотезу щодо зв'язку між ремоделюванням субхондральної кістки та власним суглобовим хрящем при остеоартрозі. На ранній або запущеній стадії патогенезу остеоартрозу процес ремоделювання кісткової тканини в субхондральній кістці посилюється. Водночас, повторне навантаження призводить до локальних мікрофрактум та/або появи дисбалансу в системі IGF/IGF-зв'язуючий білок (IGFBP) через аномальну реакцію остеобластів субхондральної кістки, що сприяє її склерозу. Останнє, у свою чергу, може сприяти появі мікрофрактумів власного хряща та пошкодженню його матриксу.

За нормальних умов це пошкодження відновлюється шляхом локального синтезу та вивільнення IGF-1 та IGF-зв'язуючого білка, які стимулюють утворення позаклітинної маси суглобового хряща. Водночас GF-система сприяє росту субхондральних кісткових клітин та формуванню кісткового матриксу. Анаболічна активність IGF-системи підвищується в субхондральній кістці пацієнтів з остеоартрозом, тоді як локальна активація системи AP/плазмін (локального регулятора IGF-системи) в суглобовому хрящі викликає його локальні зміни. В остеобластах при остеоартрозі IGF-1 порушує регуляцію AP плазміном за типом позитивного зворотного зв'язку, отже, може стримувати ремоделювання в кістковій тканині, що зрештою призводить до субхондрального склерозу. Таким чином, у кістковій та хрящовій тканинах локальна індукція IGF-1 та протеаз призводить, з одного боку, до пошкодження хряща, з іншого боку, до потовщення субхондральної кістки, що, у свою чергу, сприяє подальшому пошкодженню хряща. Дисбаланс між пошкодженням хряща, пов'язаним із субхондральним склерозом, та його репаративними можливостями призводить до прогресуючих змін у позаклітинному матриксі хряща та розвитку остеоартрозу. На думку авторів, ця гіпотеза також пояснює повільне прогресування захворювання.