Серологічні маркери вірусу гепатиту В

HBsAg - зовнішній компонент вірусу гепатиту В, з'являється в крові хворих на гострий гепатит в продромальному періоді хвороби, зберігається близько 1-4 міс, зникає при одужанні. Визначення HBsAg в крові - ознака персистенції вірусу гепатиту В. Це спостерігається у Уз хворих на хронічні захворювання печінки. Можуть бути випадки «здорового носійства» HBsAg.

HBeAg - визначається в крові хворих з позитивним HbsAg, виявляється на ранніх стадіях гострого вірусного гепатиту В незабаром після появи HBsAg і зникає до періоду розгорнутої клінічної картини.

При хронізації запального процесу в печінці HBeAg зберігається разом з HBsAg в крові протягом тривалого терміну.

Наявність HBeAg відображає фазу реплікації вірусу гепатиту В і корелює з високою активністю запального процесу в печінці та контагиозностью хворого.

HBcAg - в крові не виявляється, розташовується в ядрах гепатоцитів. В останні роки за допомогою іммуноелекгронной мікроскопії HBcAg виявлений також і в цитоплазмі гепатоцитів хворих.

Після зараження вірусом гепатиту В в процесі імунної відповіді в крові з'являються антитіла до антигенів вірусу.

Першими з'являються антитіла до HbcAg - HBcAb (НbсАgAbо-dy), вже через 2-4 тижні після появи HBsAg. Велика частина антитіл в цей час представлена класом IgM (HBcAblgM), які зберігаються в сироватці крові хворих 6-9 міс. Наявність HBcAblgM свідчить про гострий або хронічному гепатиті з триваючою репликацией вірусу гепатиту В. Трохи пізніше в крові з'являються НВсАb класу IgG, які можуть визначатися протягом багатьох років. Виявлення HBcAblgG може вказувати як на перенесений і повністю вирішився гострий вірусний гепатит В, так і на персистенцию вірусу гепатиту В.

Антитіла до HbeAg - НВеАb - з'являються приблизно через 2 тижні від початку гострого вірусного гепатиту В і в міру зменшення концентрації HBeAg залишаються в крові від 1 до 5 років і більше. Поява НВеАb свідчить про одужання хворого або про перехід гострого вірусного гепатиту в хронічний, при цьому реплікація вірусу гепатиту В припиняється або значно знижується, відбувається інтеграція геному вірусу гепатиту В в геном гепатоцита, що супроводжується зниженням активності запального процесу.

Антитіла до HBsAg - HBsAb - виявляються через 3-5 місяців після початку гострого гепатиту В. Вони можуть визначатися в крові хворого протягом 5-10 і більше років. Поява цих антитіл говорить про імунний вирішенні інфекції, але при цьому не виключається наявність вірусу гепатиту В в гепатоцитах.

Деякі лікарі вважають, що тільки ці антитіла мають захисні властивості, забезпечують імунітет до вірусу гепатиту В.

Безпосереднім цитопатичної дії сам вірус гепатиту В не володіє (тобто сам вірус гепатоцити не руйнує), ураження печінки у зв'язку з вираженим імунним відповіддю організму на впровадження в гепатоцит вірусу.

У життєдіяльності вірусу гепатиту В розрізняють дві фази: фазу реплікації і фазу інтеграції.

У фазу реплікації відбувається відтворення (розмноження) вірусу. Гепатотропними вірусами гепатиту В, здатність його проникати в гепатоцит визначається білками зовнішньої оболонки області pre-S. На мембранах гепатоцитів є зони полімерізірованного альбуміну, відповідні рецепторам pre-S 1.

Завдяки взаємодії білків pre-S з рецепторами до них на поверхні гепатоцита вірус прикріплюється до гепатоцитів. У фазі реплікації ДНК вірусу проникає в ядро гепатоцита і на ній, як на матриці, за допомогою ДНК-полімерази, синтезується нуклеокапсид вірусу, що містить ДНК вірусу, антигени HBcAg, HBeAg, HBxAg. Антигени HBcAg і HBeAg є основною мішенню імунної системи. Потім нуклеокапсид мігрує з ядра в цитоплазму, де реплицируются білки зовнішньої оболонки (HBsAg) і таким чином, відбувається складання повного віріона. При цьому надлишок HBsAg, не використаний для збірки вірусу, через міжклітинний простір потрапляє в кров. Повна збірка (реплікація) вірусу закінчується презентацією його розчинної нуклеокапсідний антигену - HBeAg на мембрані гепатоцита, де відбувається його «впізнавання» імуноцитів. У захисті вірусу від впливу імунної системи величезну роль грає секреція HBeAg в кров. Встановлено, що циркулює HBeAg пригнічує обидва ланки імунітету. Клітинний імунітет відзначено зниження шляхом зниження синтезу у-інтерферону (саме він грає найважливішу роль в процесі розпізнавання антигенів вірусу гепатиту В Т-лімфоцитами), гуморальний - завдяки придушення утворення антитіл В-лімфоцитами. Таким чином HBeAg здатний викликати стан іммунотолерантності і це уповільнює його видалення з інфікованих гепатоцитів.

В даний час встановлена здатність вірусу гепатиту В до мутацій. Мутації з різною частотою можуть виникати практично у всіх генах вірусу гепатиту В, але найбільш часто - в області гена, що кодує синтез HBeAg. В результаті мутації вірус втрачає здатність синтезувати HBeAg і це дозволяє вірусу позбутися нагляду імунної системи і уникнути елімінації. Таким чином, можна вважати, що мутація вірусу може розглядатися як спосіб захисту від імунної системи і виживання (збереження) вірусу в організмі людини. Bonino (1994) визначає мутований вірус гепатиту В як «HBVмінус HBeAg». Він нерідко виявляється при найбільш важко протікають захворюваннях печінки, викликаних вірусом гепатиту В, зокрема, при HbeAg-негативному варіанті хронічного гепатиту, який має такі особливості:

• відсутність в крові HBeAg при наявності маркерів реплікації HBV;
• виявлення ДНК HBV в сироватці крові і HBcAg в гепатоцитах;
• наявність в інфікованих гепатоцитах як цитоплазматических, так і ядерних антигенів нуклеокапсида HBV;
• більш тяжкий клінічний перебіг захворювання;
• менш виражений відповідь на лікування інтерфероном в порівнянні з HBeAg-позитивним варіантом хронічного гепатиту В.

Отже, вірус типу «HBV мінус HBeAg» більш патогенний, ніж немутіровавшій тип HBV, можливо, це обумовлено більш високою Цитопатогенні або більшою ефективністю цітоксіческіх Т-лімфоцитів.

В даний час більш обгрунтована точка зору, згідно з якою «HBV мінус HBeAg» зазвичай виявляють при відсутності толерантності до вірусу, а популяції немутіровавшего ( «дикого») вірусу переважають при наявності толерантності до нього. Невпізнанність мутантних HBV обумовлює неповноцінність імунної відповіді, що змінює перебіг і результат вірусного гепатиту В.

Маркерами фази реплікації вірусу гепатиту В є:

• виявлення в крові HBeAg, HBcAblgM (коефіцієнт HBcAbG / HBcAbM <1.2), вірусної ДНК в концентрації> 200 нг / л (визначається за допомогою полімеразної ланцюгової реакції), ДНК-полімерази і антигенів pre-S (характеризують функціональну активність альбумінчувствітельності рецепторів);
• виявлення в гепатоцитах HBeAg і HBV-ДНК.

У 7-12% хворих на хронічний вірусний гепатит В може бути спонтанний перехід фази реплікації в нереплікатівную фазу (при цьому з крові зникає HBeAg і з'являються НВеАb). Саме фаза реплікації обумовлює тяжкість ураження печінки і контагиозность хворого.

Встановлено, що реплікація вірусу гепатиту В відбувається не тільки в печінці - в гемопоетичних клітинах-попередниках (в кістковому мозку); ендотелії; моноцитах, макрофагах лімфатичних вузлів і селезінки, ендотелії судин нирок; залозистому епітелії і фібробластах строми шлунка і кишечника; в стромальних фибробластах яєчок; нейроцитах і стромальних фибробластах периферичних, нервових гангліїв; фибробластах дерми. У 1995-1996 р була показана реплікація вірусу гепатиту В в тканинах серця, легенів, головного мозку, статевих залоз, наднирників, щитовидної і підшлункової залоз.

Внепеченочная реплікація вірусу гепатиту В може бути причиною розвитку різноманітних позапечінкових (системних) проявів захворювання - хронічної генералізованої інфекції.

У фазу інтеграції відбувається інтегрування (вбудовування) фрагмента вірусу гепатиту В, що несе ген HBsAg, в геном (ДНК) гепатоцита з наступним утворенням переважно HBsAg. При цьому реплікація вірусу припиняється, однак генетичний апарат гепатоцитів продовжує синтезувати HBsAg у великій кількості.

Вірусна ДНК може бути інтегрована не тільки в гепатоцитах, а й в клітини підшлункової залози, слинних залоз, лейкоцити, сперматозоїди, клітини нирок.

Фаза інтеграції супроводжується становленням клініко-морфологічної ремісії. У цій фазі в більшості випадків формується стан імунологічної толерантності до вірусу, що призводить до згасання активності процесу і носія HBsAg. Інтеграція робить вірус недосяжним для імунного контролю.

Серологічні маркери фази інтеграції:

• наявність в крові тільки HBsAg або в поєднанні з HBcAblgG;
• відсутність в крові вірусної ДНК-полімерази і ДНК-вірусу;
• сероконверсия HBeAg в НВеАb (тобто зникнення з крові HBeAg і поява НВеАb).

В останні роки встановлено, що при гепатиті В інтеграція геному вірусу з геномом гепатоцита НЕ облігатні, а факультативна. У переважної більшості хворих на гострий гепатит В вона не розвивається. У рідкісних випадках хронізації HBV-інфекції може протікати без інтеграції з геномом інфікованих гепатоцитів. У таких хворих реєструється триває активна реплікація HBV.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]