Сертикан

Сертикан має імуносупресивну дію. Його активним інгредієнтом є еверолімус, інгібітор проліферативної сигнальної активності.

Еверолімус має імуносупресивну активність, уповільнюючи процес проліферації Т-клітин, що має антигенактивовану природу, а разом з цим і клональну експансію, яка розвивається під впливом спеціальних IL Т-клітин (наприклад, таких як IL-2 з IL-15). Речовина уповільнює рух сигналу всередині клітин, що зазвичай викликає клітинну проліферацію, що розвивається під час синтезу факторів росту цих Т-клітин з відповідними закінченнями. Коли цей сигнал блокується еверолімусом, поділ клітин зупиняється на стадії G1 клітинного циклу.

[ 1 ], [ 2 ]

Показання до застосування Сертикана

Його використовують для запобігання можливому відторгненню трансплантованого серця або нирки у осіб з помірним або низьким імунологічним ризиком, які проходять базову імуносупресивну терапію з використанням мікроемульсії циклоспорину та ГКС.

Форма випуску

Компонент випускається в таблетках по 0,25, 0,5 та 0,75 або 1 мг – 10 штук всередині чарункової пластини. У коробці – 5, 6 та 10 або 25 пластин.

[ 3 ], [ 4 ]

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні еверолімус утворює зв'язок з цитоплазматичним білком (FKBP-12). Еверолімус уповільнює фосфорилювання кінази p70 S6, стимульованої фактором росту. Оскільки цей процес контролюється елементом FRAP (так званим m-TOR), ця інформація свідчить про те, що зв'язок еверолімус-FKBP-12 синтезується за допомогою елемента FRAP.

Компонент FRAP є ключовим регуляторним білком, який контролює ріст, проліферацію та метаболізм клітин; порушення FRAP може пояснити зупинку клітинного циклу, викликану еверолімусом. Це свідчить про те, що еверолімус має інший механізм дії, ніж циклоспорин. У доклінічних моделях алотрансплантата еверолімус виявився ефективнішим у комбінації з циклоспорином, ніж кожен з них окремо.

Еверолімус не обмежується активністю Т-клітин. Він пригнічує проліферацію клітин, стимульовану факторами росту, як гемопоетичних, так і негемопоетичних (наприклад, гладком'язових клітин). Стимульована факторами росту проліферація внутрішньосудинних гладком'язових клітин, що викликається пошкодженням ендотеліальних клітин і призводить до утворення неоінтими, є ключовим елементом у патогенезі хронічного відторгнення.

Експериментальні випробування виявили уповільнення формування неоінтими у щурів, яким була проведена алотрансплантація аорти.

[ 5 ]

Фармакокінетика

Поглинання.

При пероральному застосуванні рівень Cmax спостерігається через 1-2 години. У людей після трансплантації показники еверолімусу в крові пропорційні дозі в діапазоні дозування 0,25-15 мг. З урахуванням рівня AUC відносна біодоступність диспергованих таблеток порівняно зі звичайними становить 90%.

Значення Cmax та AUC речовини зменшувалися на 60% та 16% відповідно при прийомі препарату з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність цих параметрів, Сертикан рекомендується застосовувати як з їжею, так і без неї.

Процеси розподілу.

Співвідношення значень еверолімусу в крові до плазми знаходиться в діапазоні 17-73% і визначається значеннями в діапазоні 5-5000 нг/мл.

У добровольців та осіб з помірним порушенням функції печінки синтез білка плазми становить приблизно 74%. Кінцевий показник VSS у реципієнтів ниркового трансплантата, які проходять підтримуючі процедури, становить 342±107 л.

Процеси обміну.

Еверолімус є субстратом компонента CYP3A4 разом з P-глікопротеїном. Ключовими метаболічними шляхами є моногідроксилювання та O-деалкілування. Основні метаболічні одиниці (їх є 2) утворюються під час гідролізу циклічного лактону. Вони не мають помітного імуносупресивного ефекту. Еверолімус здебільшого знаходиться всередині кровоносної системи.

Екскреція.

Після введення одноразової дози радіоактивно міченого еверолімусу реципієнтам трансплантатів, які отримували циклоспорин, більша частина радіоактивності (80%) була виявлена у калі, і лише 5% виводилося із сечею. Жодного незміненого елемента ні в сечі, ні в калі не було виявлено.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовується перорально – або постійно з їжею, або постійно без неї.

Спочатку людям з пересадженою ниркою або серцем слід використовувати 0,75 мг препарату 2 рази на день. Починати його використовувати слід якомога швидше після трансплантації. Добову дозу препарату завжди ділять на 2 прийоми. Препарат слід приймати одночасно з мікроемульсією циклоспорину.

Може знадобитися зміна режиму дозування препарату з урахуванням отриманих параметрів плазми, індивідуальної реакції на терапію, переносимості, а також змін у супутньому лікуванні препаратами та клінічній картині. Зміна режиму дозування допускається з інтервалом у 4-5 днів.

Люди, що представляють негроїдну расу.

Частота гострого відторгнення, підтвердженого біопсією, вища у цій групі пацієнтів (порівняно з іншими). Виходячи з обмеженої інформації, доступної наразі, пацієнтам негроїдної раси може знадобитися підвищена доза Сертикану для досягнення ефекту, подібного до того, що спостерігається в інших пацієнтів, які приймають препарат у стандартних дозах для дорослих. Поточна інформація щодо безпеки та ефективності препарату не дозволяє дати конкретні рекомендації щодо застосування еверолімусу у пацієнтів негроїдної раси.

Використовувати при проблемах з функцією печінки.

У пацієнтів з дефіцитом слід ретельно контролювати базальний рівень еверолімусу в цільній крові.

У випадках помірної або легкої недостатності дозу препарату слід зменшити приблизно вдвічі відносно середньої дози у ситуаціях, коли використовується комбінація 2 з наступних параметрів: білірубін >34 мкмоль/л (або >2 мг/дл); альбумін <35 г/л (або <3,5 г/дл); значення МНО >1,3 (подовження ПТ >4 секунд). Подальше титрування дози проводиться з урахуванням інформації, отриманої в результаті моніторингу препарату.

Немає досліджень щодо застосування еверолімусу у людей з тяжким перебігом захворювання.

Медичний моніторинг.

Рівні еверолімусу в цільній крові слід постійно контролювати. Аналіз співвідношення експозиції та ефективності, а також співвідношення експозиції та безпеки показав, що у осіб зі значеннями C0 >3 нг/мл рідше діагностується гостре серцеве або ниркове відторгнення за допомогою біопсії, ніж у осіб зі значеннями C0 <3 нг/мл. Рекомендується, щоб рівень еверолімусу в препараті не перевищував 8 нг/мл. Рівні вище 12 нг/мл не вивчалися. Рівні еверолімусу вимірювали за допомогою хроматографії.

Важливо контролювати рівень еверолімусу в крові у пацієнтів з печінковою недостатністю при одночасному застосуванні з сильними індукторами або інгібіторами CYP3A4, при переході на іншу терапевтичну форму або при значному зменшенні дози циклоспорину.

Рівень еверолімусу в крові дещо нижчий під час прийому диспергованих таблеток, ніж після прийому звичайних таблеток. Рекомендується коригувати дозу на основі значень C0 еверолімусу, зареєстрованих через 4-5 днів після попереднього коригування. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівень останнього може знизитися у разі значного зниження рівня циклоспорину (C0 < 50 нг/мл).

Схеми дозування циклоспорину в комбінації з Сертиканом у людей після трансплантації нирки.

Препарат заборонено застосовувати протягом тривалого часу в повній дозі разом з циклоспорином. Зменшення дози циклоспорину у пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовували Сертикан, призвело до покращення функції нирок. Необхідно зменшити дозу циклоспорину одразу після трансплантації. У цьому випадку рекомендовані залишкові значення циклоспорину в плазмі крові через 12 годин з моменту введення препарату (спостереження C0) дорівнюють:

• на період до 1 місяця – 100-200 нг/мл;
• до 2-3 місяців – 75-150 нг/мл;
• до 4-5 місяців – 50-100 нг/мл;
• до 0,5-1 року – 25-50 нг/мл.

Перед зниженням дози циклоспорину необхідно підтвердити, що рівноважний рівень Сертикану (C0) у крові становить ≥3 нг/мл.

Відповідні режими дозування циклоспорину при застосуванні з Сертиканом у людей після трансплантації серця.

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, під час підтримуючої фази дозу циклоспорину слід зменшити через 1 місяць з дати трансплантації для покращення функції нирок. Якщо порушення функції нирок прогресує або якщо розраховані значення кліренсу креатиніну <60 мл за хвилину, схему лікування слід змінити.

Дані, отримані в результаті клінічних випробувань, свідчать про те, що при застосуванні еверолімусу в цій групі пацієнтів цільові рівні циклоспорину в плазмі на основі спостережень C0 повинні бути:

• 200-300 нг/мл у 1-й місяць після трансплантації;
• 150-250 нг/мл – через 2 місяці;
• 100-200 нг/мл – через 3-4 місяці;
• 75-150 нг/мл – через 5-6 місяців;
• 50-100 нг/мл – через 7-12 місяців.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно переконатися, що рівноважний рівень еверолімусу в крові (C0) становить 3 нг/мл або вище.

У випадках трансплантації серця існує обмежена інформація щодо дозування препарату при значеннях C0 циклоспорину 50-100 нг/мг через 1 рік після трансплантації.

Схеми використання таблетованої форми препарату.

Таблетки приймають цілими, не подрібнюючи, і запивають ліки звичайною водою (1 склянка).

Введення за допомогою 10-мл шприца для перорального застосування.

У разі застосування диспергованих таблеток дозволяється використовувати пероральний шприц – ліки поміщаються всередину нього. Для приготування дисперсії з об’ємом рідини всередині шприца 10 мл (це його повна місткість) можна використовувати максимум 1,25 мг ліків.

Після введення таблетки в шприц доливають воду до рівня 5 мл, потім чекають 1,5 хвилини, трохи струшуючи шприц. Коли утворюється дисперсія, речовину вводять зі шприца безпосередньо в рот. Після цього шприц промивають, набирають у нього 5 мл звичайної води та вводять у рот. Потім потрібно випити ще 10-100 мл звичайної води.

Використовувати через пластиковий стаканчик.

Для прийому диспергованих таблеток також можна використовувати пластиковий стаканчик. За цього методу таблетки поміщають у стаканчик, в який налито 25 мл звичайної води. При такому об'ємі рідини кількість лікарської речовини, з якої виготовляється дисперсія, не може перевищувати 1,5 мг. Стаканчик з водою та таблетками залишають приблизно на 120 секунд для утворення дисперсії; перед прийомом рідину в стаканчику необхідно струсити, щоб розчинити речовину. Після цього стаканчик споліскують, додають у нього ще 25 мл звичайної води, а потім випивають.

Використовувати з назогастральним зондом.

Дисперсні таблетки також можна вводити через назогастральний зонд. Ліки поміщають всередину невеликої медичної чашки, в яку наливають 10 мл звичайної води. Потім чекають 1,5 хвилини, злегка струшуючи чашку. Після цього дисперсію набирають у шприц і вводять на низькій швидкості (протягом 40 секунд) через назогастральний зонд. Шприц з чашкою промивають 3 рази, щоразу набираючи 5 мл звичайної води, а потім вводять через зонд. Потім зонд промивають, використовуючи 10 мл рідини. Після використання ліків назогастральний зонд необхідно затиснути щонайменше на півгодини.

При введенні мікроемульсії циклоспорину через назогастральний зонд цю процедуру слід виконати перед використанням Сертикану. Ці препарати не можна змішувати.

[ 12 ]

Використання Сертикана під час вагітності

Немає інформації щодо застосування Сертикану вагітними жінками.

Під час експериментальних випробувань не було відзначено токсичний вплив на репродукцію (фето- та ембріотоксичність). Інформація про те, чи існує ризик для організму людини, відсутня. Заборонено використовувати препарат протягом зазначеного періоду, крім ситуацій, коли ймовірна користь від лікування більш очікувана, ніж ризик негативних наслідків для плода.

Пацієнткам репродуктивного віку необхідно використовувати надійну контрацепцію під час активної фази терапії Сертиканом та протягом 2 місяців після її завершення.

Невідомо, чи еверолімус виділяється з грудним молоком людини.

В експериментальних дослідженнях було виявлено, що еверолімус або його метаболічні компоненти швидко проникають у молоко щурів. З цієї причини грудне вигодовування під час лікування заборонено.

Протипоказання

Протипоказано застосовувати у випадках тяжкої непереносимості сиролімусу разом з еверолімусом або іншими компонентами препарату.

Потрібна обережність при використанні в таких ситуаціях:

• тяжка печінкова недостатність (оскільки ефективність та безпека еверолімусу у людей з печінковою недостатністю не вивчалися, його рівень у плазмі слід ретельно контролювати);
• рідкісні спадкові захворювання – галактоземія, тяжка непереносимість лактози або мальабсорбція глюкози-галактози;
• поєднання ліків з іншими препаратами, що негативно впливають на функцію нирок.

У всіх пацієнтів, які проходять лікування, слід постійно контролювати функцію нирок. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові підвищується, слід змінити режим імуносупресантів, наприклад, зменшити дозу циклоспорину.

[ 11 ]

Побічна дія Сертикана

Побічні ефекти включають:

• ураження інфекційного характеру: часто інфекції бактеріального, вірусного або грибкового походження. Іноді розвиваються ранові ураження;
• ^{порушення, пов'язані з лімфатичною та кровотворною функцією: лейкопенія 1} є найпоширенішою. Коагулопатія є досить поширеною, як і анемія ¹ з тромбоцитопенією ¹, ТТП або ГУС. Іноді розвивається гемоліз;
• ендокринні розлади: іноді у чоловіків спостерігається гіпогонадизм (підвищення рівня ЛГ та зниження рівня тестостерону);
• проблеми з метаболічною функцією: розвивається переважно гіперліпідемія або -холестеринемія. Гіпертригліцеридемія також є досить поширеним явищем;
• судинні розлади: часто спостерігаються венозний тромбоз, підвищений артеріальний тиск або лімфоцеле ³;
• Ураження дихальної системи: часто спостерігається пневмонія. Крім того, іноді може виникати інтерстиціальна патологія легень або альвеолярний протеїноз легень;
• симптоми з боку травної функції: часто з'являються блювота, діарея, біль у животі, панкреатит та нудота;
• ознаки, пов'язані з гепатобіліарною активністю: іноді спостерігаються гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки та підвищення показників АСТ із АЛТ та ГГТ;
• порушення з боку підшкірної клітковини та епідермісу: часто спостерігаються акне, набряк Квінке ^{4 та ускладнення в області хірургічного рубця. Іноді з'являються висипання;}
• порушення з боку опорно-рухового апарату: іноді спостерігається міалгія;
• Ураження сечовивідних шляхів: часто трапляються інфекції, що вражають сечовивідні шляхи. Іноді спостерігається пієлонефрит або некроз ниркових канальців;
• інші: часто відзначається біль або набряк.

¹ наявність дозозалежного ефекту; або такий ефект найчастіше спостерігався у людей, які застосовували препарат у дозі 3 мг на добу.

² у людей з трансплантацією серця.

³ у людей з трансплантацією нирок.

⁴ переважно у осіб, які поєднують Сертикан з інгібіторами АПФ.

Передозування

В експериментальних дослідженнях було показано, що еверолімус має низький потенціал гострої токсичності. Після одноразового перорального застосування дози 2000 мг/кг у щурів або мишей смерті або тяжкої токсичності не спостерігалося.

Інформація щодо інтоксикації людини вкрай обмежена. Є одне повідомлення про випадкове проковтування 1,5 мг препарату 2-річною дитиною, але жодних побічних ефектів не виникло. Після одноразового перорального прийому до 25 мг у реципієнтів трансплантатів спостерігалася нормальна переносимість препарату.

У разі будь-якого передозування необхідні загальні підтримуючі заходи.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Еверолімус метаболізується переважно внутрішньопечінково; частина цього процесу також відбувається в стінці кишечника через ізофермент CYP3A4. Крім того, речовина діє як субстрат для білка, що переносить P-глікопротеїн. Тому на всмоктування та подальше виведення цього компонента можуть впливати препарати, що взаємодіють з елементом CYP3A4 або P-глікопротеїном. Поєднання Сертикану з потужними індукторами або інгібіторами компонента CYP3A4 заборонено. Засоби, що пригнічують P-глікопротеїн, можуть послабити процес вивільнення компонента препарату з клітин кишечника, а також підвищити його рівень у сироватці крові.

При застосуванні in vitro компонент еверолімус був конкурентною речовиною, яка пригнічувала активність CYP3A4 з CYP2D6, що потенційно підвищувало рівень препаратів, що виводяться цими ферментами, у плазмі крові. Тому необхідно бути дуже обережним при поєднанні препаратів із субстратами компонентів CYP3A4 та CYP2D6, які мають вузький лікарський індекс. Усі тести на взаємодію in vivo проводилися без поєднання з циклоспорином.

Циклоспорин, який пригнічує активність CYP3A4 або P-глікопротеїну.

Біодоступність еверолімусу значно зростає при застосуванні з циклоспорином. Під час тестування одноразової дози мікроемульсії циклоспорину у добровольців значення AUC еверолімусу збільшилися на 168% (з 46% до 365%), а водночас значення Cmax – на 82% (з 25% до 158%), порівняно із застосуванням лише Сертикану. У разі корекції режиму дозування циклоспорину може знадобитися зміна доз еверолімусу.

Терапевтичне значення впливу препарату на фармакокінетичні характеристики циклоспорину у людей з трансплантацією нирки або серця, які використовують мікроемульсію останнього, є мінімальним.

Рифампіцин, який є індуктором активності CYP3A4.

У добровольців, які раніше застосовували рифампіцин у багаторазових дозах, при подальшому застосуванні Сертикану в одноразовій дозі спостерігалося майже трикратне збільшення значень Cl еверолімусу, а також зниження AUC на 63% та Cmax на 58%. Тому поєднання препарату з рифампіцином заборонено.

Пацієнти, які застосовують речовини, що пригнічують активність ГМГ-КоА-редуктази, повинні перебувати під наглядом щодо виникнення рабдоміолізу та інших побічних ефектів відповідно до рекомендацій для вищеописаних препаратів.

Інші можливі терапевтичні взаємодії.

Речовини, що помірно пригнічують дію CYP3A4 з P-глікопротеїном, можуть підвищувати рівень еверолімусу в крові (наприклад, протигрибкові засоби – флуконазол; макролідні антибіотики – еритроміцин; а також блокатори кальцієвих канальців – нікардипін з верапамілом та дилтіаземом; інгібітори протеаз – індинавір з нелфінавіром та ампренавіром).

Елементи, що індукують активність CYP3A4, здатні посилювати метаболічні процеси еверолімусу та знижувати його рівень у крові (серед них звіробій, протисудомні засоби (фенобарбітал з карбамазепіном та фенітоїном) та препарати, що застосовуються при ВІЛ (невірапін з ефавіренцом)).

Грейпфрутовий сік та сам грейпфрут впливають на активність гемопротеїну Р450, а також Р-глікопротеїну, тому необхідно припинити їх прийом під час лікування Сертиканом.

Вакцинація.

Імунодепресанти можуть впливати на реакцію організму на вакцини, тому при застосуванні препаратів ефект вакцинації може бути ослаблений. Необхідно відмовитися від введення живих вакцин.

[ 17 ], [ 18 ]

Умови зберігання

Сертикан слід зберігати в темному, сухому місці, недоступному для маленьких дітей. Температура не повинна перевищувати 25°C.

[ 19 ]

Термін придатності

Сертикан дозволено використовувати протягом 36 місяців з дати продажу препарату.

[ 20 ]

Застосування у дітей

Існує дуже мало інформації щодо застосування препарату в педіатрії, тому його зазвичай не рекомендують цій групі пацієнтів. Хоча є обмежена інформація щодо призначення препарату дітям під час трансплантації нирки.

Аналоги

Аналогами препарату є Арава, Майфортік, Кселянз та Баксмун з Мофілетом та Зенапаксом, а також Панімун, Імуспорин, Ремікейд та Імуфет з Неолемом та Лайфмуном. Також у списку є Лефно, Циклорал, Міфенакс, Селлсепт з Екворалом та Раптіва з Тайсабрі.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]