Сертикан

Сертикан надає імунодепресивний ефект. Його діючим елементом є еверолімус - інгібітор активності проліферативного сигналу.

Еверолімус володіє імуносупресивної активністю, сповільнюючи процес проліферації Т-клітин, що має антиген-активоване характер, а разом з цим клональную експансію, що розвивається під впливом особливих ІЛ Т-клітин (наприклад, таких, як ІЛ-2 з ІЛ-15). Речовина уповільнює переміщення сигналу всередині клітин, в нормі що викликає клітинну проліферацію, що розвивається при синтезі ростових факторів даних Т-клітин з відповідними закінченнями. При блокуванні зазначеного сигналу під дією еверолімусу, відбувається зупинка клітинного ділення на G1-етапі циклу клітин.

[1], [2]

Показання до застосування Сертика

Застосовується для попередження можливого відторгнення пересадженого серця або ж нирки у лиць с помірним, а також низьким показником імунологічного ризику, які проходять базову імуносупресивну лікування з використанням мікроемульсії циклоспорину, а також ГКС.

Форма випуску

Випуск компонента проводиться в таблетках об'ємом 0,25, 0,5, а також 0,75 або 1 мг - 10 штук всередині чарунковій пластинки. У коробці - 5, 6, а також 10 або 25 пластинок.

[3], [4]

Фармакодинаміка

На рівні молекул еверолімус формує зв'язку з білком цитоплазми (FKBP-12). За допомогою еверолімусу розвивається уповільнення процесу фосфорилювання об'єкта киназа-р70 S6, яка стимулюється ростовим фактором. Тому як зазначений процес перебуває під контролем елемента FRAP (називається m-TOR), ці відомості дають можливість зробити припущення, що зв'язка еверолімус-FКВР-12 синтезується з елементом FRAP.

Компонент FRAP є основним регуляторним білком, керуючим процесами зростання, проліферації і обміну клітин; розладом роботи FRAP можна пояснити зупинку діяльності клітинного циклу, яка викликається активністю еверолімусу. З цього випливає, що еверолімус володіє іншим, ніж у циклоспорину, принципом впливу. Під час випробування предклініческіх моделей аллотрансплантации виявилася більш виражена ефективність поєднання еверолімусу з циклоспорином - в порівнянні з окремим застосуванням кожного з цих елементів.

Діяльність еверолімусу не обмежена впливом тільки щодо Т-клітин. Речовина уповільнює стимулюється ростовими факторами клітинну проліферацію - і гемопоетичного, і негемопоетіческого характеру (наприклад, клітин гладкої мускулатури). Проліферація щодо гладкої мускулатури розташованих усередині судин клітин, стимулюється ростовим фактором, і запускається в результаті пошкодження клітин ендотелію і призводить до формування неоінтими, є основним елементом патогенезу розвивається відторгнення, що має хронічну форму.

При експериментальних тестах було виявлено уповільнення формування неоінтими у щурів, яким була проведена аортальна алотрансплантація.

[5]

Фармакокінетика

Поглинання.

При пероральному використанні рівень Cmax відзначається після 1-2-х годин. У людей після трансплантації кров'яні значення еверолімусу пропорційні порції в дозувальні діапазоні 0,25-15 мг. З урахуванням рівня AUC, показник відносної біодоступності таблеток діспергіруемого характеру в порівнянні зі звичайними дорівнює 90%.

Значення Cmax і AUC речовини знижувалися, відповідно, на 60%, а також 16% в разі вживання ліків з дуже жирними стравами. Для відомості варіабельності цих показників до мінімуму, Сертикан рекомендується використовувати або разом з їжею, або без неї.

Розподільні процеси.

Співвідношення кров'яних і плазмових значень еверолімусу перебуває в діапазоні 17-73% і визначається показниками в межах 5-5000 нг / мл.

У добровольців і людей з помірним ступенем розлади печінкової діяльності синтез з внутріплазменним білком дорівнює приблизно 74%. Показник VSS на завершальному етапі у лиць після ниркової пересадки, які перебувають на підтримуючих процедурах, дорівнює 342 ± 107 л.

Обмінні процеси.

Еверолімус - це субстрат компонента CYP3A4 разом з Р-глікопротеїном. Ключові шляху обміну - моногідроксілірованіе, а також О-деалкілування. Основні метаболічні елементи (їх 2) формуються при гідролізі має циклічну форму лактона. Вони не володіють помітним імуносупресивні ефектом. Усередині системи кровообігу перебуває здебільшого еверолімус.

Екскреція.

При застосуванні 1-разової порції радіоактивно міченого еверолімусу у людей після пересадки, які застосовують циклоспорин, більша частина його радіоактивності (80%) реєструвалася всередині фекалій, а з сечею екскретувалось лише 5%. Незмінений елемент не виявляється ні всередині сечі, ні всередині фекалій.

[6], [7], [8], [9], [10],

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують перорально - або постійно разом з їжею, або постійно без неї.

Спочатку людям з пересадженою ниркою або серцем слід застосовувати 0,75 мг ліки 2-разово за день. Починати застосування потрібно максимально швидко після пересадки. Денну дозування ЛЗ завжди ділять на 2 вживання. Приймати ліки потрібно в однаковий час з циклоспоринового мікроемульсією.

Може знадобитися зміна дозування режиму медикаменту з урахуванням отриманих плазмових показників, персональної реакції на терапію, переносимості, а також змін супутнього медикаментозного лікування та клінічної картини. Змінювати дозировочную схему дозволяється з 4-5-добовими інтервалами.

Люди, що представляють негроїдної расу.

Частота ситуацій з появою гострого відторгнення, яке підтверджувалося на біопсії, вища у зазначеної групи лікуються (в порівнянні з іншими). За існуючими на даний момент обмеженим відомостями, негроїдів може знадобитися збільшена порція Сертикану для отримання впливу, аналогічного проявляющемуся у інших людей, які приймають ЛЗ в стандартних дорослих дозах. Наявні зараз відомості щодо безпеки і ефективності медикаменту не дозволяють підібрати особливі рекомендації для застосування еверолімусу у негроїдів.

Використання при проблемах з печінковою діяльністю.

У лиць з недостатністю потрібно уважно відстежувати базальні значення еверолімусу всередині цільної крові.

При помірній або легкої стадії недостатності порцію медикаменту необхідно знизити приблизно вдвічі в співвідношенні з середнім дозуванням при ситуаціях, коли використовується комбінація 2-х з нижчеперелічених показників: білірубін дорівнює> 34-х мкмоль / л (або> 2-х мг / дл); альбумін становить <35-ти г / л (або <3,5 г / дл); значення MHO дорівнює> 1,3 (подовження ПВ> 4-х секунд). Подальше титрування порції виконують, враховуючи відомості лікарського моніторингу.

У людей з важкою стадією порушення не проводилося досліджень впливу еверолімусу.

Медичний моніторинг.

Потрібно постійно відстежувати показники еверолімусу всередині цільної крові. Проведений аналіз значень експозиція-ефективність, а також експозиція-безпеку дозволив визначити, що у людей з показниками С0> 3-х нг / мл ймовірність діагностованого при біопсії відторгнення серця або нирок в гострій ступеня більш низька, ніж у лиць зі значеннями С0 <3 х нг / мл. Рекомендується, щоб медикаментозний показник еверолімусу дорівнював максимум 8-ми нг / мл. Показники понад 12-ти нг / мл не досліджувалася. Рівень еверолімусу виявлявся за допомогою хроматографії.

Вкрай важливо відстежувати кров'яні значення еверолімусу у людей з недостатністю роботи печінки при комбінованому використанні з потужними індукторами або ж інгібіторами елемента CYP3А4, під час перекладу на іншу терапевтичну форму або при істотному зниженні порції циклоспорину.

Кров'яні показники еверолімусу під час введення диспергуючих таблеток трохи нижче, ніж в разі введення звичайних. Рекомендується коригувати дозувальний режим ліки, враховуючи показники С0 еверолімусу, реєстровані після більше ніж 4-5-добового періоду з моменту попередньої коригування. Тому як циклоспорин вступає у взаємодію з еверолімусом, рівень останнього може знижуватися в разі значного зменшення показників циклоспорину (С0 <50-ти нг / мл).

Схеми дозування циклоспорину в разі поєднання з Сертиканом у людей після пересадки нирки.

Ліки заборонено тривалий час використовувати в повній порції разом з циклоспорином. Зменшення дозування циклоспорину у лиць після ниркової пересадки, які застосовували Сертикан, викликало поліпшення ниркової діяльності. Знижувати порцію циклоспорину необхідно відразу після виконання пересадки. В такому випадку рекомендовані залишкові показники циклоспорину всередині кров'яної плазми після закінчення 12-ти годин з моменту застосування ЛЗ (С0 спостереження) дорівнюють:

• за проміжок до 1-го місяця - 100-200 нг / мл;
• до 2-3-х місяців - 75-150 нг / мл;
• до 4-5-ти місяців - 50-100 нг / мл;
• до 0,5-1-го року - 25-50 нг / мл.

Перед виконанням зменшення порції циклоспорину потрібно підтвердити, що рівноважні кров'яні значення Сертикану (С0) складають ≥3-х нг / мл.

Схеми відповідних дозувальних порцій циклоспорину при введенні разом з Сертиканом у людей після серцевого пересадки.

Лицям, Кому було пересаджено серце, під час підтримуючого етапу потрібно зменшувати порцію циклоспорину після 1-го місяця з моменту пересадки - щоб поліпшити роботу нирок. Якщо відзначається прогресування розлади ниркової функції або при розрахункових показниках Cl креатиніну, рівних <60-ти мл за хвилину, потрібно змінити режим лікування.

Отримані при клінічних тестах відомості дозволяють встановити, що в разі використання еверолімусу у цієї групи лікуються, цільові плазмові значення циклоспорину за показаннями С0-спостережень повинні складати:

• 200-300 нг / мл за 1-ий місяць після пересадки;
• 150-250 нг / мл - після 2-х місяців;
• 100-200 нг / мл - після закінчення 3-4-х місяців;
• 75-150 нг / мл - через 5-6 місяців;
• 50-100 нг / мл - після 7-12-ти місяців.

Перед зменшенням порції циклоспорину потрібно точно з'ясувати, що рівноважний кров'яної показник еверолімусу (С0) становить 3 нг / мл або вище.

У випадках із серцевою трансплантацією є обмежена інформація щодо дозування ЛЗ при значеннях С0 циклоспорину, рівних 50-100 нг / мг, після закінчення 1-го року після пересадки.

Схеми використання пігулки форми ЛЗ.

Таблетки вживають цілими, не подрібнюючи; при цьому ліки запивають простою водою (1 склянка).

Застосування через пероральний шприц ємністю 10 мл.

У разі введення диспергованій форми таблеток дозволяється застосовувати пероральний шприц - ліки поміщають всередину нього. Для приготування дисперсії при об'ємі рідини всередині шприца 10 мл (це його повна місткість) може використовуватися максимум 1,25 мг медикаменту.

Після введення таблетки, в шприц додають воду до показника 5 мл, після чого чекають 1,5 хвилини, трохи струшуючи шприц. Коли дисперсія сформується, речовина з шприца впорскують відразу в рот. Після цього шприц споліскують, набирають в нього 5 мл простої води, і впорскують її в рот. Потім потрібно випити ще 10-100 мл звичайної води.

Використання через пластмасову чашку.

Для вживання диспергованій пігулки форми можна застосовувати також пластмасову чашку. При подібному методі таблетки поміщають в чашку, куди попередньо налили 25 мл звичайної води. При такому об'ємі рідини показник лікарської речовини, з якого виготовляють дисперсію, може становити не більше 1,5 мг. Чашку з водою і таблетками залишають приблизно на 120 секунд для формування дисперсії; перед прийомом потрібно збовтати рідина в чашці, щоб розчинити речовину. Після цього чашку споліскують, наливають в неї ще 25 мл простої води, а потім випивають її.

Використання за допомогою зонда.

Діспергіруемие таблетки можуть вводитися також через назогастральний зонд. Ліки поміщають всередину маленького медичного стаканчика, в який наливають 10 мл звичайної води. Далі очікують 1,5 хвилини, трохи збовтуючи стаканчик. Після цього дисперсію набирають всередину шприца і на низькій швидкості (протягом 40-ка секунд) вводять за допомогою зонда. Шприц із стаканом 3-кратно споліскують, набираючи кожного разу по 5 мл простої води, а потім вводять крізь зонд. Далі зонд промивають, використовуючи 10 мл рідини. Після застосування ЛЗ назогастральний зонд необхідно затиснути не менше ніж на півгодини.

При введенні і мікроемульсії циклоспорину за допомогою зонда, виконувати цю процедуру слід перед застосуванням Сертикану. Дані медикаменти заборонено змішувати.

[12]

Використання Сертика під час вагітності

Немає інформації щодо використання Сертикану у вагітних.

Під час експериментальних тестів було відзначено присутність токсичного впливу щодо репродуктивності (фето і ембріотоксичність). Немає відомостей, чи існує ризик для людського організму. Заборонено використовувати ліки в зазначений період, виключаючи ситуації, коли ймовірна користь від лікування більш очікувана, ніж ризик негативних наслідків для плода.

Перебувають в репродуктивному віці пацієнткам потрібне користуватися надійною контрацепцією на активній стадії терапії Сертиканом і протягом 2-х місяців з моменту її завершення.

Немає відомостей, чи може еверолімус виділятись з материнським молоком.

При експериментальних тестах виявилося, що еверолімус або його метаболічні елементи швидко проходять всередину молока щурів. Через це під час лікування грудне вигодовування заборонено.

Протипоказання

Протипоказано використовувати при сильній непереносимості щодо сиролімусу з еверолімусом або інших елементів ЛС.

Обережність потрібна в разі застосування в таких ситуаціях:

• недостатність роботи печінки у важкій стадії (тому як ефективність і безпеку еверолімусу у людей з розладами печінкової роботи не досліджувалася, потрібно уважно відстежувати його плазмові показники);
• рідкісні розлади спадкового характеру - галактоземія, непереносимість лактози в важкого ступеня або мальабсорбція глюкози-галактози;
• комбінація медикаменту з іншими засобами, що чинять негативний вплив на роботу нирок.

У всіх лікуються необхідно постійно стежити за роботою нирок. Якщо спостерігається збільшення сироваткових показників креатиніну, потрібно вирішити питання щодо зміни схеми імуносупресивної лікування - наприклад, знизити порцію циклоспорину.

[11]

Побічна дія Сертика

Серед побічних симптомів:

• ушкодження інфекційної природи: найчастіше інфекції, мають бактеріальний, вірусний або грибковий генез. Іноді розвиваються ранові ушкодження;
• порушення, пов'язані з лімфою і кровотворної функцією: найбільш часто зустрічається лейкопенія ¹. Досить часто спостерігається коагулопатия, а крім цього анемія ¹ з тромбоцитопенією ¹, ТТП або ГУС. Іноді відзначається розвиток гемолізу;
• розлади ендокринної діяльності: іноді у чоловіків спостерігається гіпогонадизм (збільшення значень ЛГ і зниження показників тестостерону);
• проблеми з обмінної функцією: в основному розвивається гіперліпідемія або -холестерінемія. Також досить часто зустрічається гіпертригліцеридемія;
• порушення судинної діяльності: найчастіше відзначається венозний тромбоз, збільшення рівня АТ або лімфоцеле ³;
• ушкодження респіраторних органів: часто спостерігається пневмонія. Крім цього іноді може виникати інтерстиціальна легенева патологія або альвеолярний протеиноз легких;
• симптоми з боку функції травлення: часто з'являється блювота, пронос, біль в абдомінальній зоні, панкреатит і нудота;
• ознаки, пов'язані з гепатобіліарною діяльністю: іноді відзначається гепатит, жовтяниця, розлад печінкової роботи і збільшення значень АСТ з АЛТ і ГГТ;
• порушення в області підшкірних тканин і епідермісу: найчастіше відзначається виникнення акне, набряку Квінке ⁴ і ускладнень в області хірургічного шраму. Іноді з'являються висипання;
• розлади функції кістково-м'язової структури: іноді спостерігається біль у м'язах;
• ушкодження, Що зачіпають сечовидільної тракт: часто з'являються інфекції, що вражають сечові протоки. Іноді спостерігається пієлонефрит або некроз канальців нирок;
• інші: часто відзначаються болі або набряклості.

¹  наявність залежить від дозування впливу; або такий ефект найбільш часто відзначався у людей, які використовували медикамент в порції 3 мг за день.

²  у лиць с пересадкою серця.

³  у людей з пересадкою нирки.

⁴  в основному у лиць, які комбінують Сертикан з іАПФ.

Передозування

Під час експериментальних тестів було виявлено слабкий потенціал еверолімусу щодо гострої форми токсичності. При пероральному 1-разовому введенні ліків в порції 2000мг / кг не відзначалося смерті або тяжкого ступеня отруєння у щурів з мишами.

Інформація щодо випадків інтоксикації у людини вкрай обмежена. Присутній єдине повідомлення з ненавмисним проковтуванням 1,5 мг ЛЗ 2-річною дитиною, але негативних ознак при цьому не виникло. Після 1-разового перорального застосування в працях до 25-ти мг у людей після пересадки спостерігалася нормальна переносимість медикаменту.

При будь-передозуванні слід дотримуватися підтримують процедур загального характеру.

[13], [14], [15], [16]

Взаємодія з іншими препаратами

Метаболізм еверолімусу в основному має внутрішньопечінковий шлях; також частина процесу протікає всередині кишкової стінки за допомогою ізоензіма CYP3A4. Разом з цим речовина виступає субстратом білка, який переносить P-глікопротеїн. Тому на всмоктування і подальшу елімінацію цього компонента можуть впливати медикаменти, які взаємодіють з елементом CYP3A4 або P-глікопротеїном. Комбінування Сертикану з потужними індукторами або інгібіторами компонента CYP3A4 заборонено. Засоби, Інгібуючі P-глікопротеїн, здатні послаблювати процес вивільнення лікарського компонента з клітин кишечника, а також збільшувати його сироваткові показники.

При використанні in vitro елемент еверолімус виступав конкурентним речовиною, що сповільнює активність CYP3A4 з CYP2D6, яке потенційно підвищує плазмові значення ліків, чия екскреція відбувається за допомогою зазначених ензимів. Через це потрібно дуже обережно комбінувати ЛЗ з субстратами компонентів CYP3A4 і CYP2D6, які володіють вузьким медикаментозним індексом. Всі тести взаємодії типу in vivo виконувалися без поєднання з циклоспорином.

Циклоспорин, що уповільнює діяльність CYP3A4 або ж P-глікопротеїну.

Рівень біодоступності еверолімусу істотно зростає при використанні разом з циклоспорином. При тестуваннях 1-разової порції мікроемульсії циклоспорину, у добровольців він на 168% (з 46% до 365%) підвищував значення AUC еверолімусу, а разом з цим на 82% (з 25% до 158%) показники Сmах - в порівнянні з введенням виключно Сертикану. У разі корекції порційного режиму циклоспорину може знадобитися і зміна дозувальних значень еверолімусу.

Терапевтичне значення впливу медикаменту на фармакокінетичні характеристики циклоспорину у людей з трансплантованими нирками або серцем, що застосовують мікроемульсію останнього, є мінімальним.

Рифампіцин, є індуктором активності елемента CYP3A4.

У добровольців, які раніше використовували рифампіцин в багаторазових працях, при подальшому застосуванні Сертикану в 1-кратної дозуванні, зазначалося практично трикратне збільшення значень Cl еверолімусу, а також зниження показника AUC на 63% і Сmах - на 58%. Тому поєднувати ліки з рифампіцином забороняється.

Людей, які використовують речовини, що уповільнюють активність ГМГ-КоА-редуктази, потрібно контролювати щодо появи рабдоміолізу та інших негативних ознак відповідно до рекомендацій щодо вищеописаних ЛЗ.

Інші можливі терапевтичні взаємодії.

Речовини, помірно уповільнюють дію CYP3А4 з P-глікопротеїном, здатні збільшувати кров'яні показники еверолімусу (наприклад, антімікотікі - флуконазол; макролідні антибіотики - еритроміцин; а крім того БКК - нікардіпін з верапамілом і дилтіаземом; засоби, що уповільнюють протеазу - індинавір з нелфінавіром і ампренавір).

Елементи, що індукують активність CYP3А4, здатні посилювати обмінні процеси еверолімусу і зменшувати його кров'яний рівень (серед таких звичайний звіробій, антиконвульсанти (фенобарбітал з карбамазепіном і фенітоїн) і ЛЗ, що застосовуються при ВІЛ (невірапін з ефавірензом)).

Сік з грейпфрута і він сам впливають на активність гемопротеинов Р450, а також P-глікопротеїну, через що потрібно відмовитися від їх прийому під час лікування Сертиканом.

Вакцинація.

Імунодепресанти здатні впливати на реакцію організму щодо вакцин, тому при використанні ЛЗ вплив вакцинації може послаблюватися. Необхідно відмовитися від введення живих вакцин.

[17], [18]

Умови зберігання

Сертикан необхідно зберігати в темному, закритому від маленьких дітей, сухому місці. Температурні значення - не більш позначки 25 ° C.

[19]

Термін придатності

Сертикан дозволяється застосовувати протягом 36-місячного терміну з моменту реалізації медикаменту.

[20]

Застосування у дітей

Інформації щодо використання ЛЗ в педіатрії занадто мало, тому його зазвичай не рекомендують зазначеній групі лікуються. Хоча є обмежені відомості про введення ліки дітям при пересадці нирки.

Аналоги

Аналогами препарату є засоби Арава, Міфортик, Ксельянз і Баксмун з Мофілетом і Зенапаксом, а крім того Панімун, Імуспорін, Ремикейд і Імуфет з Неолемом і Лайфмуном. Також в списку Лефно ®, Циклорал, Міфенакс, Селлсепт з Екворалом і Раптива з Тізабрі.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]