Що провокує гепатоцелюлярна карцинома?

Відомо багато канцерогенів, які можуть викликати пухлини у тварин в експериментах, але їхня роль у розвитку пухлин у людей не встановлена. До таких канцерогенів належать бета-диметиламіноазобензол (жовтий барвник), нітрозаміни, афлатоксин та алкалоїди амброзії.

Процес канцерогенезу від початку до прогресування та розвитку клінічних проявів має багато стадій. Канцероген зв'язується з ДНК ковалентними зв'язками. Розвиток раку залежить від здатності клітин хазяїна відновлювати ДНК або від толерантності до канцерогенезу.

Зв'язок з цирозом печінки

Цироз, незалежно від його етіології, можна вважати передраковим станом. Вузлова гіперплазія прогресує до раку. Дисплазія гепатоцитів, яка проявляється збільшенням їх розмірів, ядерним поліморфізмом та наявністю багатоядерних клітин, вражає групи клітин або цілі вузли та може бути проміжною стадією розвитку пухлини. Дисплазія виявляється у 60% пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою на тлі цирозу печінки та лише у 10% пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою без цирозу. При цирозі з високою проліферативною активністю гепатоцитів існує вищий ризик розвитку раку печінки. Крім того, канцерогенез може бути пов'язаний з генетичним дефектом певного клону клітин.

Первинні пухлини печінки

	Доброякісний	Злоякісні
Гепатоцелюлярний	Аденома	Гепатоцелюлярна карцинома Фіброламелярна карцинома Гепатобластома
Біліарний	Аденома Цистаденома Папіломатоз	Холангіокарцинома Змішана печінкова холангіоцелюлярна карцинома Цистаденокарцинома
Мезодермальний	Гемангіома	Ангіосаркома (гемангіоендотеліома) Епітеліоїдна гемангіоендотеліома Саркома
Інші	Мезенхімальна гамартома Ліпома Фіброма

Поширеність первинного раку печінки у світі

Географічний район	Частота на 100 000 чоловіків на рік
Група 1
Мозамбік	98,2
Китай	17.0
Південна Африка	14.2
Гаваї	7.2
Нігерія	5.9
Сінгапур	5.5
Уганда	5.5

Група 2
Японія	4.6
Данія	3.4
Група 3
Англія та Уельс	3.0
США	2.7
Чилі	2.6
Швеція	2.6
Ісландія	2.5
Ямайка	2,3
Пуерто-Рико	2.1
Колумбія	2.0
Югославія	1.9

В одному дослідженні, що охопило 1073 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою, у 658 (61,3%) також був цироз. Однак у 30% африканських пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою, асоційованою з гепатитом B, не було цирозу. У Великій Британії приблизно у 30% пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою не розвинувся цироз; виживання в цій групі пацієнтів було порівняно високим.

Існують значні географічні відмінності у захворюваності на рак серед пацієнтів з цирозом. Захворюваність на цю комбінацію особливо висока в Південній Африці та Індонезії, де рак розвивається у понад 30% пацієнтів з цирозом, тоді як в Індії, Великій Британії та Північній Америці захворюваність на цироз та рак печінки становить приблизно 10-20%.

Зв'язок з вірусами

При вірусних захворюваннях печінки гепатоцелюлярна карцинома розвивається на тлі хронічного гепатиту та цирозу. Майже всі пацієнти з вірус-асоційованою гепатоцелюлярною карциномою мають супутній цироз. Некроз та підвищена мітотична активність гепатоцитів сприяють розвитку регенеративних вузлів, що за певних умов призводить до дисплазії гепатоцитів та розвитку раку. Хоча в більшості випадків раку передує вузликова регенерація та цироз, пухлина може розвиватися і без супутнього цирозу. У таких випадках, за аналогією з хронічним гепатитом бабака (викликаним представником родини гепаднавірусів, близького до вірусу гепатиту В), некроз та запалення є необхідними умовами для розвитку раку.

Посилання на вірус гепатиту В

Згідно зі світовою статистикою, поширеність носійства HBV корелює з частотою виникнення гепатоцелюлярної карциноми. Найвища захворюваність на гепатоцелюлярну карциному спостерігається в країнах з найбільшою кількістю носіїв HBV. Показано, що ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у носіїв HBV вищий, ніж у популяції. Доведено етіологічну роль інших представників родини гепаднавірусів, таких як вірус гепатиту бабака, у розвитку гепатоцелюлярної карциноми. ДНК HBV виявляється в тканині гепатоцелюлярної карциноми.

Канцерогенез – це багатоетапний процес, що включає як вірус, так і організм хазяїна. Кінцевим результатом цього процесу є дезорганізація та перебудова ДНК гепатоцитів. При гепатиті B вірус інтегрується в хромосомну ДНК хазяїна, але молекулярний механізм канцерогенного ефекту HBV залишається незрозумілим. Інтеграція супроводжується хромосомними делеціями та транслокаціями, які впливають на ріст і диференціацію клітин (інсерційний мутагенез). Однак делеції не відповідають місцям інтеграції вірусної ДНК, і в 15% випадків раку послідовності вірусного геному не виявляються в пухлинній тканині. Було показано, що інтеграція ДНК HBV у геном хазяїна не супроводжується ні підвищеною експресією специфічного протоонкогена, ні делеціями специфічної ділянки геному, що несе потенційний антионкоген. Характер інтеграції в геном клітини хазяїна не є постійним, і вірусний геном у різних пацієнтів може інтегруватися в різні ділянки ДНК пухлинних клітин.

Х-антиген HBV вважається трансактиватором, що збільшує швидкість транскрипції онкогенів.

Пре-S-білок оболонки HBV може накопичуватися в достатніх токсичних кількостях, щоб спричинити розвиток пухлини. Підвищене вироблення пре-S-білка HBV у трансгенних мишей призводить до сильного запалення та регенерації печінки з подальшим розвитком пухлини. Порушення регуляції експресії білка оболонки HBV може бути результатом інтеграції в ДНК клітини-хазяїна.

Інтеграція ДНК HBV призводить до транслокації генів-супресорів пухлини на 17-й хромосомі. Таким чином, гени-супресори пухлини, такі як онкоген p53 на 17-й хромосомі, можуть відігравати важливу роль у гепатоканцерогенезі, залежному від HBV. Трансформуючий фактор росту α (TGF-α) надмірно експресується у 80% пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою. Він може діяти як кофактор. Гістохімічні дослідження показують, що TGF-α локалізується в тих самих гепатоцитах, що й HBsAg, але відсутній у пухлинних клітинах.

Найбільш значущим передраковим станом є хронічний гепатит B з наслідком цирозу. HBV призводить до розвитку раку шляхом інтеграції, трансактивації, мутацій генів-супресорів пухлин та підвищення рівня TGF-α.

У носіїв HBsAg, інфікованих HDV, гепатоцелюлярна карцинома зустрічається рідше, можливо, через супресивну дію HDV.

Посилання на вірус гепатиту С

Існує чіткий зв'язок між частотою виникнення HCV-інфекції та поширеністю гепатоцелюлярної карциноми. У Японії антитіла до HCV виявляються в сироватці крові більшості пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою, і приблизно половина випадків має в анамнезі переливання крові. Чітка кореляція між частотою виникнення гепатоцелюлярної карциноми та HCV також спостерігається в Італії, Іспанії, Південній Африці та Сполучених Штатах. Роль HCV у розвитку гепатоцелюлярної карциноми невелика в регіонах, ендемічних щодо інфекції HBV, таких як Гонконг. На результати епідеміологічних досліджень вплинуло впровадження точніших методів діагностики HCV-інфекції, ніж тести першого покоління. Таким чином, частота HCV-інфекції при гепатоцелюлярній карциномі в Південній Африці становила 19,5%, а не 46,1%. У Сполучених Штатах у 43% пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (HBsAg-негативних) антитіла до HCV виявлені за допомогою тест-систем другого покоління або РНК HCV у сироватці крові та печінці. HCV, здається, відіграє важливішу етіологічну роль у розвитку гепатоцелюлярної карциноми, ніж HBV. Захворюваність на гепатоцелюлярну карциному серед пацієнтів з анти-HCV у 4 рази вища, ніж у носіїв HBsAg. Розвиток гепатоцелюлярної карциноми при HCV-інфекції не залежить від генотипу вірусу.

Низька захворюваність на гепатоцелюлярну карциному, асоційовану з ВГС, у Сполучених Штатах порівняно з Японією пов'язана з віком пацієнтів. Гепатоцелюлярна карцинома розвивається лише через 10-29 років після інфікування. У Японії інфікування ВГС, ймовірно, відбувалося переважно в ранньому дитинстві через ін'єкції з використанням нестерильних шприців. Американці інфікувалися переважно в дорослому віці (наркотична залежність, переливання крові), і гепатоцелюлярна карцинома не встигала розвинутися протягом їхнього життя.

На відміну від HBV, HCV є РНК-вмісним вірусом, йому бракує ферменту зворотної транскриптази та він не здатний інтегруватися в геном клітини-хазяїна. Процес розвитку гепатоцелюлярної карциноми незрозумілий; він, очевидно, відбувається на тлі циротичної трансформації печінки. Однак геном HCV може бути виявлений у пухлині та навколишній тканині печінки цих пацієнтів.

Можлива взаємодія між HBV та HCV у розвитку гепатоцелюлярної карциноми, оскільки у пацієнтів з коінфекцією HCV та HBV (HBsAg-позитивних) гепатоцелюлярна карцинома розвивається частіше, ніж у пацієнтів лише з анти-HCV.

Носіїв HCV, як і носіїв HBV, слід регулярно обстежувати на гепатоцелюлярну карциному за допомогою ультразвукового дослідження та визначення рівня альфа-фетопротеїну (альфа-FP) у сироватці крові.

Зв'язок зі споживанням алкоголю

У Північній Європі та Північній Америці ризик розвитку первинної гепатоцелюлярної карциноми в чотири рази вищий серед алкоголіків, особливо у людей похилого віку. У них завжди проявляються ознаки цирозу, а сам алкоголь не є канцерогеном для печінки.

Алкоголь може бути коканцерогеном HBV. Маркери гепатиту B часто виявляються у пацієнтів з алкогольним цирозом, ускладненим гепатоцелюлярною карциномою. Індукція ферментів, стимульована алкоголем, може посилювати перетворення коканцерогенів на канцерогени. Алкоголь також може стимулювати канцерогенез через імуносупресію. Алкоголь пригнічує алкілування ДНК, опосередковане канцерогенами.

При гепатоцелюлярній карциномі у пацієнтів з алкогольним цирозом ДНК HBV іноді виявляється вбудованою в ДНК дегенерованих гепатоцитів. Однак гепатоцелюлярна карцинома може розвиватися у алкоголіків навіть за відсутності інфекції HBV (поточної чи попередньої).

Мікотоксини

Найважливішим мікотоксином є афлатоксин, що виробляється цвілевим грибком Aspergillus flavis. Він має виражену канцерогенну дію на райдужну форель, мишей, морських свинок та мавп. Існують міжвидові відмінності в чутливості до канцерогенної дії афлатоксину. Афлатоксин та інші токсичні речовини, що містяться в цвілі, можуть легко потрапляти в харчові продукти, зокрема, в арахіс та зернові культури, особливо за умови їх зберігання в тропічних умовах.

У різних частинах Африки було зареєстровано позитивну кореляцію між рівнем афлатоксину в їжі та частотою виникнення гепатоцелюлярної карциноми. Афлатоксин може діяти як коканцероген при вірусному гепатиті В.

Дослідження, проведені в Мозамбіку, Південній Африці та Китаї, виявили мутації в гені p53, що супресує пухлини, які пов'язані з підвищеним рівнем афлатоксину в їжі. У Великій Британії, де вплив афлатоксину низький, ці мутації рідко зустрічалися у пацієнтів з раком печінки.

Раса та стать

Немає доказів ролі генетичної схильності в розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У світі гепатоцелюлярна карцинома зустрічається у чоловіків утричі частіше, ніж у жінок. Частково це можна пояснити вищою частотою носійства HBV у чоловіків. Можлива підвищена експресія андрогенних рецепторів та пригнічення естрогенних рецепторів на пухлинних клітинах. Біологічне значення цього явища невідоме.

Роль інших факторів

Гепатоцелюлярна карцинома рідко ускладнює перебіг аутоімунного хронічного гепатиту та цирозу печінки.

Споживання афлатоксину та захворюваність на гепатоцелюлярну карциному

Країна	Ландшафт	Споживання афлатоксину, нг/кг на добу	Частота ГЦК на 100 тисяч осіб на рік
Кенія	Нагір'я	3.5	1,2
Таїланд	Місто Сонкла	5.0	2.0
Свазіленд	Степ (високо над рівнем моря)	5.1	2,2
Кенія	Гори середньої висоти	5.9	2.5
Свазіленд	Степ (середня висота над рівнем моря)	8.9	3.8
Кенія	Низькі гори	10.0	4.0
Свазіленд	Лебомбо-Гіллз	15.4	4.3
Таїланд	Місто Ратчабурі	45,6	6.0
Свазіленд	Степ (низько над рівнем моря)	43.1	9.2
Мозамбік	Місто Іньямбане	222,4	13.0

При хворобі Вільсона та первинному біліарному цирозі гепатоцелюлярна карцинома також зустрічається дуже рідко.

Гепатоцелюлярна карцинома є поширеною причиною смерті у пацієнтів з гемохроматозом. Вона часто зустрічається при дефіциті альфа1 антитрипсину, хворобі накопичення глікогену I типу та пізній шкірній порфірії.

Гепатоцелюлярна карцинома може бути ускладненням масивної імуносупресивної терапії у пацієнтів з трансплантацією нирки.

Клонорхоз може ускладнюватися гепатоцелюлярною карциномою та холангіоцелюлярною карциномою.

Немає встановленого зв'язку між шистосомозом та раком печінки.

В Африці та Японії гепатоцелюлярна карцинома пов'язана з мембранозною обструкцією нижньої порожнистої вени.