Що провокує гепатоцелюлярної карциноми?

Відомо безліч канцерогенів, які можуть викликати в експерименті пухлини у тварин, однак їх роль у розвитку пухлин у людини не встановлена. До таких канцерогенів належать бета -діметіламіноазобензол (жовта фарба), нітрозаміни, афлатоксин і алкалоїди крестовника.

Процес канцерогенезу з моменту ініціації до прогресії і розвитку клінічних проявів має багато стадій. Канцероген зв'язується з ДНК ковалентними зв'язками. Розвиток раку залежить від здатності клітин господаря до репарації ДНК або від толерантності до канцерогенезу.

Зв'язок з цирозом печінки

Цироз незалежно від етіології може розглядатися як передраковий стан. Вузлова гіперплазія при цьому прогресує в рак. Дисплазія гепатоцитів, яка проявляється збільшенням їх розмірів, ядерним поліморфізмом і наявністю багатоядерних клітин, вражає групи клітин або цілі вузли і може являти собою проміжну стадію розвитку пухлини. Дисплазію виявляють у 60% хворих з гепатоцелюлярної карциномою на тлі цирозу печінки і лише у 10% хворих з гепатоцелюлярної карциномою без цирозу. При цирозі з високою проліферативною активністю гепатоцитів відзначається більш високий ризик розвитку раку печінки. Крім того, канцерогенез може бути пов'язаний з генетичним дефектом певного клону клітин.

Первинні пухлини печінки

	Доброякісні	Злоякісні
Гепатоцеллюлярные	Аденома	Гепатоцеллюялярная карцинома Фіброламеллярна карцинома Гепатобластома
Білари	Аденома Цистаменома Папіломатоз	Холангіокарцинома Змішана гепатохолангіоцеллюлярная карцинома Цистаденокарцинома
Мезодермальні	Гемангіома	Ангіосаркома (гемангіоендотеліома) Епітеліоїдна гемангіоендотеліома Саркома
Інші	Мезенхимальная гамартома Ліпома Фіброма

Поширеність первинного раку печінки в світі

Географічна зона	Частота на 100000 чоловіків в рік
Група 1
Мозамбік	98,2
Китай	17,0
Південна Африка	14,2
Гаваї	7,2
Нігерія	5,9
Сінгапур	5,5
Уганда	5,5

Група 2
Японія	4,6
Данія	3,4
Група 3
Англія і Уельс	3,0
США	2,7
Чилі	2,6
Швеція	2,6
Ісландія	2,5
Ямайка	2,3
Пуерто-Ріко	2,1
Колумбія	2,0
Югославія	1,9

В одному з досліджень, який включав 1073 хворих з гепатоцелюлярної карциномою, у 658 (61,3%) було виявлено також цироз печінки. Однак у 30% хворих африканців з гепатоцелюлярної карциномою, асоційованої з гепатитом В, цироз печінки був відсутній. У Великобританії приблизно у 30% хворих гепатоцелюлярної карциномою протікала без цирозу; тривалість життя в цій групі хворих була порівняно високою.

Є значні географічні відмінності в частоті раку серед хворих на цироз печінки. Особливо висока частота цього поєднання в Південній Африці та Індонезії, де рак розвивається більш ніж у 30% хворих на цироз печінки, в той час як в Індії, Великобританії і Північній Америці частота поєднання цирозу і раку печінки становить приблизно 10-20%.

Зв'язок з вірусами

При вірусному ураженні печінки гепатоцелюлярної карциноми розвивається на тлі хронічного гепатиту і цирозу. Майже у всіх хворих з вірусассоціірованной гепатоцелюлярної карциномою є супутній цироз. Некроз і посилена мітотична активність гепатоцитів сприяють розвитку вузлів регенерації, що при певних умовах призводить до дисплазії гепатоцитів і розвитку раку. Хоча в більшості випадків раку передують вузлова регенерація і цироз, пухлина може виникнути і без супутнього цирозу. У таких випадках за аналогією з хронічним гепатитом бабаків (викликається близьким до вірусу гепатиту В представником сімейства гепаднавирусов) необхідною умовою розвитку раку є некроз і запалення.

Зв'язок з вірусом гепатиту В

За даними світової статистики, поширеність носійства HBV корелює із захворюваністю гепатоцелюлярної карциномою. Найбільша частота розвитку гепатоцелюлярної карциноми відзначається в країнах з найбільшою кількістю носіїв HBV. Показано, що ризик виникнення гепатоцелюлярної карциноми у носіїв HBV вище, ніж в популяції. У розвитку гепатоцелюлярної карциноми доведена етіологічна роль і інших представників сімейства гепаднавирусов, наприклад вірусу гепатиту бабаків. У тканини гепатоцелюлярної карциноми виявляється HBV-ДНК.

Канцерогенез - багатостадійний процес, в якому грає роль як вірус, так і організм господаря. Кінцевий результат цього процесу - дезорганізація і перебудова ДНК гепатоцитів. При гепатиті В вірус інтегрується в хромосомну ДНК хазяїна, однак молекулярний механізм канцерогенного ефекту HBV залишається неясним. Інтеграція супроводжується хромосомними делеціями і транслокаціями, які впливають на ріст і диференціювання клітин (инсерционно мутагенезу). Однак делеции не відповідають ділянкам вбудовування вірусної ДНК, а в 15% випадків раку послідовності вірусного генома в пухлинної тканини не виявляються. Показано, що вбудовування HBV-ДНК в геном господаря не супроводжується ні підвищеною експресією якого-небудь певного протоонкогена, ні делеціями специфічної ділянки геному, що несе потенційний антіонкоген. Характер інтеграції в геном клітин господаря непостійний, і вірусний геном у різних хворих може інтегруватися в різні ділянки ДНК пухлинних клітин.

Х-антиген HBV вважається трансактіватор, що підвищує швидкість транскрипції онкогенів.

Пре-S-білок оболонки HBV може накопичуватися в достатніх для розвитку пухлини токсичних кількостях. Підвищене утворення пре-S-білка HBV у трансгенних мишей призводить до важкого запалення печінки і регенерації з наступним розвитком пухлин. Порушена регуляція експресії білків оболонки HBV може бути наслідком інтеграції в ДНК клітин господаря.

Інтеграція HBV-ДНК призводить до транслокації генів-супресорів пухлини на хромосомі 17. Таким чином, гени супрессии пухлини, наприклад онкоген р53 на хромосомі 17, можуть відігравати важливу роль в HBV-залежному гепатоканцерогенезе. Трансформуючий фактор росту а (ТФР-а) посилено експресується у 80% хворих з гепатоцелюлярної карциномою. Можливо, він грає роль кофактора. Гистохимические дослідження показують, що ТФР-а локалізується в тих же гепатоцитах, що і HBsAg, але відсутня в пухлинних клітинах.

Найбільше значення в якості передраковий стан має хронічний гепатит В з виходом в цироз. HBV призводить до розвитку раку за допомогою інтеграції, трансактіваціі, мутацій генів супресії пухлин і підвищення рівня ТФР-а.

У носіїв HBsAg, інфікованих HDV, гепатоцелюлярна карцинома зустрічається рідше, можливо, внаслідок переважної дії на HDV.

Зв'язок з вірусом гепатиту С

Є чітка залежність між частотою інфікування HCV і поширеністю гепатоцелюлярної карциноми. В Японії у більшості хворих з гепатоцелюлярної карциномою в сироватці виявляють анти-НСV-антитіла і приблизно в половині випадків є відомості про гемотрансфузіях в анамнезі. Чітка кореляція між частотою виявлення гепатоцелюлярної карциноми і HCV спостерігається також в Італії, Іспанії, Південній Африці та США. Значення HCV в розвитку гепатоцелюлярної карциноми невелика в регіонах, ендемічних по HBV-інфекції, наприклад у Гонконгу. На результати епідеміологічних досліджень вплинуло впровадження в практику більш точних, ніж тести I покоління, методів діагностики HCV-інфекції. Так, частота HCV-інфекції при гепатоцелюлярної карциноми в Південній Африці становила не 46,1%, а 19,5%. У США у 43% хворих з гепатоцелюлярної карциномою (HBsAg-негативних) виявляють анти-HCV за допомогою тест-систем II покоління або HCV-РНК в сироватці крові і печінки. HCV, мабуть, грає більш важливу етіологічну роль у розвитку гепатоцелюлярної карциноми, ніж HBV. Частота гепатоцелюлярної карциноми серед хворих з анти-HCV в 4 рази вище, ніж у носіїв HBsAg. Розвиток гепатоцелюлярної карциноми при HCV-інфекції не залежить від генотипу вірусу.

Низька частота гепатоцелюлярної карциноми, обумовленої HCV, в США в порівнянні з Японією пов'язана з віком хворих. Гепатоцеллюлярная карцинома розвивається лише через 10-29 років після інфікування. В Японії HCV-інфікування відбувалося, ймовірно, переважно в ранньому дитячому віці при ін'єкціях з використанням нестерильних шприців. Американці ж інфікувалися головним чином в дорослому віці (наркоманія, гемотрансфузія), і гепатоцелюлярна карцинома не встигала розвинутися протягом їх життя.

На відміну від HBV HCV є РНК-вірус, не має ферменту зворотної транскриптази і не здатний інтегруватися в геном клітин господаря. Процес розвитку гепатоцелюлярної карциноми неясний; мабуть, він відбувається на тлі цирротической трансформації печінки. Однак в пухлини і навколишнього печінкової тканини цих хворих можна виявити геном HCV.

Можлива взаємодія HBV і HCV в розвитку гепатоцелюлярної карциноми, так як у хворих з ко-інфекцією HCV і HBV (HBsAg-позитивних) гепатоцелюлярна карцинома розвивається частіше, ніж у хворих з наявністю тільки анти-HCV.

Носії HCV, так само як і носії HBV, повинні регулярно обстежуватися на наявність гепатоцелюлярної карциноми за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) і визначення рівня альфа-фетопротеїну (альфа-ФП) в сироватці крові.

Зв'язок з вживанням алкоголю

У Північній Європі і Північній Америці ризик розвитку первинної гепатоцелюлярної карциноми в 4 рази вище серед хворих на алкоголізм, особливо похилого віку. У них завжди виявляються ознаки цирозу, а алкоголь сам по собі не є печінковим канцерогеном.

Алкоголь може бути коканцерогеннимі HBV. У хворих з алкогольним цирозом, ускладненим гепатоцелюлярної карциномою, часто виявляють маркери гепатиту В. Стимульовані алкоголем індукція ферментів може посилювати перетворення коканцерогеннимі в канцерогени. Алкоголь також може стимулювати канцерогенез внаслідок пригнічення імунітету. Алкоголь уповільнює алкілування ДНК, опосредуемое канцерогенами.

При гепатоцелюлярної карциноми у хворих з алкогольним цирозом іноді виявляють вбудовану в ДНК перерождённих гепатоцитів HBV-ДНК. Однак гепатоцелюлярної карциноми може розвиватися у хворих на алкоголізм і при відсутності HBV-інфекції (поточної або перенесеної раніше).

мікотоксини

Найбільше значення з мікотоксинів має афлатоксин, що виробляється цвілевих грибком Aspergillus flavis. Він дає виражений канцерогенний ефект у райдужної форелі, мишей, морських свинок і мавп. Є міжвидові відмінності в чутливості до канцерогенному дії афлатоксину. Афлатоксин і інші токсичні речовини, що містяться в цвілі, легко можуть потрапити в продукти харчування, зокрема в земляні горіхи (арахіс) та зернові культури, особливо при їх зберіганні в тропічних умовах.

У різних районах Африки відзначена позитивна кореляція між вмістом в їжі афлатоксина і частотою виникнення гепатоцелюлярної карциноми. Афлатоксин може діяти як коканцероген при вірусному гепатиті В.

Дослідження, проведені в Мозамбіку, Південній Африці і Китаї, виявили мутації р53 - гена супресії пухлин, що було пов'язано з підвищеним вмістом афлатоксина в харчових продуктах. У Великобританії, де ймовірність попадання афлатоксина в продукти низька, у хворих із злоякісними пухлинами печінки ці мутації зустрічалися рідко.

Расова приналежність і стать

Доказів роль генетичної схильності до розвитку гепатоцелюлярної карциноми немає.

У всьому світі гепатоцелюлярної карциноми зустрічається у чоловіків в 3 рази частіше, ніж у жінок. Це можна частково пояснити більшою частотою носійства HBV у чоловіків. Можливе посилення експресії рецепторів андрогенів і придушення рецепторів естрогенів на пухлинних клітинах. Біологічне значення цього явища невідоме.

Роль інших факторів

Гепатоцеллюлярная карцинома рідко ускладнює перебіг аутоімунного хронічного гепатиту і цирозу печінки.

Споживання афлатоксина і частота гепатоцелюлярної карциноми

Країна	Місцевість	Споживання афлатоксина, нг / кг на добу	Частота ГЦК на 100 тис. Осіб на рік
Кенія	Високогір'ї	3,5	1,2
Таїланд	Місто Сонкла	5,0	2,0
Свазіленд	Степ (високо над рівнем моря)	5,1	2,2
Кенія	Гори середньої висоти	5.9	2,5
Свазіленд	Степ (середня висота над рівнем моря)	8,9	3,8
Кенія	Низькі гори	10,0	4,0
Свазіленд	Височина Лебомбо	15,4	4,3
Таїланд	Місто Ратбурі	45,6	6,0
Свазіленд	Степ (низько над рівнем моря)	43,1	9,2
Мозамбік	Місто Іньямбане	222,4	13,0

При хворобі Вільсона і первинному біліарному цирозі гепатоцелюлярної карциноми спостерігається також дуже рідко.

Гепатоцеллюлярная карцинома - часта причина смерті хворих з гемохроматозом. Вона часто зустрічається при дефіциті альфа ₁ -антитрипсину, глікогенозі типу I і пізньої шкірної порфірії.

Гепатоцеллюлярная карцинома може бути ускладненням масивної імунодепресивної терапії у хворих з трансплантованою ниркою.

Клонорхоз може ускладнитися гепатоцелюлярної карциномою і холангіоцеллюлярного карциномою.

Зв'язок між шистосомозом і раком печінки не встановлена.

В Африці і Японії гепатоцелюлярної карциноми поєднується з мембранозной обструкцією нижньої порожнистої вени.