Що провокує хворобу Іценка-Кушинга?

Причини хвороби Іценко-Кушинга не встановлені. У жінок хвороба Іценко-Кушинга найчастіше виникає після пологів. В анамнезі пацієнток обох статей є черепно-мозкові травми, струс мозку, травми черепа, енцефаліт, арахноїдит та інші ураження ЦНС.

Патогенетичною основою хвороби Іценко-Кушинга є зміна механізму контролю секреції АКТГ. Через зниження активності дофаміну, відповідального за гальмівний вплив на секрецію кортикотропін-гормон...

У більшості випадків виявляються аденоми гіпофіза. Макроаденоми зустрічаються у 10% пацієнтів, тоді як у решти спостерігаються мікроаденоми, які не виявляються за допомогою звичайної рентгенографії турецького сідла та можуть бути діагностовані лише за допомогою комп'ютерної томографії під час хірургічної діагностичної аденомектомії (у невеликої кількості пацієнтів пухлини не виявляються, але гіперплазія базофільних клітин гіпофіза виявляється під час гістологічного дослідження).

Пухлинні клітини з видалених аденом гіпофіза при хворобі Іценко-Кушинга дають позитивну імуноцитохімічну реакцію на АКТГ, бета-ліпотропін, бета-ендорфін, альфа-МСГ та мет-енкефалін.

Наразі остаточно не доведено, чи є пухлини гіпофіза при хворобі Іценко-Кушинга первинним ураженням гіпофіза, чи їх розвиток пов'язаний з порушенням у верхніх відділах центральної нервової системи. На ймовірність центрального походження аденом вказує порушення ритму секреції не тільки АКТГ та кортизолу, але й соматотропного гормону та пролактину, резистентність до екзогенних кортикостероїдів, а також відсутність III та IV стадій у фазі повільного сну; на тлі цього - відновлення добової секреції АКТГ та кортизолу після видалення пухлини гіпофіза у значної кількості пацієнтів. Більшість АКТГ-секретуючих аденом локалізуються в передній частці гіпофіза (60%), решта - в задній та середній його частинах.

Патогенез хвороби Іценко-Кушинга базується як на підвищеній секреції АКТГ гіпофізом, так і на вивільненні кортизолу, кортикостерону, альдостерону, андрогенів корою надниркових залоз. Хронічна тривала кортизолемія призводить до розвитку симптомокомплексу гіперкортицизму – хвороби Іценко-Кушинга.

Порушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркових взаємовідносин під час захворювання поєднуються зі змінами секреції інших тропних гормонів гіпофіза. Секреція соматотропного гормону значно знижується, рівень гонадотропінів і ТТГ знижується, а пролактин підвищується.

Атрофія м'язової тканини та поява червоних смуг на шкірі живота та стегон пов'язані з порушенням білкового обміну. Атрофічні процеси вражають поперечно-смугасті м'язи та особливо помітні в м'язах верхніх та нижніх кінцівок. При дослідженні м'язової тканини виявляються важкі пошкодження мітохондрій.

Почервоніння, мармуровість, витончення та сухість шкіри, характерні для хвороби Кушинга, пов'язані як з поліцитемією, так і з атрофією шкіри, спричиненою підвищеним катаболізмом та зниженням синтезу колагену, що призводить до капілярної прозорості. Витончення шкіри та швидке відкладення жиру призводять до появи розтяжок (стрій). Вони зустрічаються у 77% пацієнтів і зазвичай виникають раніше або одночасно з іншими симптомами та є дуже характерними для цього захворювання. Їх відсутність не виключає хворобу Кушинга.

Вплив надлишку основного кортикостероїду, кортизолу, в організмі полягає в тому, що з порушенням ферментних систем прискорюються процеси дисиміляції та дезамінування амінокислот. Результатом цих процесів є збільшення швидкості розщеплення білків та уповільнення їх синтезу. Порушення білкового обміну призводить до збільшення виведення азоту з сечею та зниження рівня альбумінів.

Характерним симптомом захворювання є м'язова слабкість, яка пояснюється дистрофічними змінами в м'язах та гіпокаліємією. Гіпокаліємічний алкалоз пов'язаний з впливом глюкокортикоїдів на електролітний обмін. Гормони сприяють затримці натрію в організмі, що призводить до виведення солей калію. Вміст калію в плазмі, еритроцитах, м'язовій тканині та серцевому м'язі значно знижується.

Патогенез артеріальної гіпертензії при хворобі Іценко-Кушинга є складним і маловивченим. Безсумнівну роль відіграють порушення центральних механізмів регуляції судинного тонусу. Важливе значення має також гіперсекреція глюкокортикоїдів з вираженою мінералокортикоїдною активністю, зокрема кортикостерону та альдостерону. Порушення функції ренін-ангіотензинової системи призводить до розвитку стійкої гіпертензії. Тривала гіперпродукція кортизолу призводить до збільшення вмісту реніну, який бере участь в утворенні ангіотензину I та викликає підвищення артеріального тиску. Втрата калію м'язовими клітинами викликає зміни судинної реактивності та підвищення судинного тонусу. Потенціювання ефекту катехоламінів та біогенних амінів, зокрема серотоніну, глюкокортикоїдами також відіграє певну роль у патогенезі гіпертензії.

У патогенезі остеопорозу при хворобі Іценко-Кушинга велике значення має катаболічний вплив глюкокортикоїдів на кісткову тканину. Зменшується сама маса кісткової тканини, а також вміст у ній органічної речовини та її компонентів (колагену та мукополісахаридів), падає активність лужної фосфатази. Через збереження маси та порушення структури білкового матриксу знижується здатність кісткової тканини фіксувати кальцій. Значна роль у розвитку остеопорозу належить зниженню всмоктування кальцію в шлунково-кишковому тракті, що пов'язано з пригніченням процесів гідроксилювання кальциферолу. Руйнування білкових компонентів кістки та вторинна демінералізація призводять до остеопорозу. Виведення великої кількості кальцію нирками викликає нефрокальциноз, утворення каменів у нирках, вторинний пієлонефрит та ниркову недостатність. Порушення вуглеводного обміну при хворобі Іценко-Кушинга супроводжуються підвищенням функцій альфа-, бета- та 6-клітин підшлункової залози. У патогенезі стероїдного діабету велике значення мають відносний дефіцит інсуліну, інсулінорезистентність та підвищення рівня контрінсулярних гормонів.

Патологічна анатомія хвороби Іценко-Кушинга

При хворобі Іценко-Кушинга пошкодження часто локалізується в паравентрикулярних та супраоптичних ядрах гіпоталамуса та призводить до дифузної або вогнищевої гіперплазії кортикотрофів та/або їх гіперфункції, про що свідчить гіпертрофія клітин та їх органел. У понад 50% випадків це призводить до утворення мікроаденом з клітин, що продукують АКТГ, з напівавтономним характером функціонування. Деякі з них є первинними аденомами гіпофіза. У 5-15% пацієнтів аденоми є базофільно-клітинними та являють собою невеликі поодинокі пухлини передньої частки зі специфічними нейросекреторними гранулами діаметром 250-700 нм, розташованими вздовж клітинної мембрани, та пучками мікрофіламентів навколо ядра. Більшість аденом є змішано-клітинними (з базофілів та хромофобів), рідше - хромофобно-клітинними. Пухлинні хромофоби, очевидно, є варіантом базофілів проміжної частки гіпофіза, що спеціалізуються на утворенні АКТГ. Деякі кортикотропіноми є пухлинами проміжної частки. Вони часто бувають множинними та містять нервову тканину. У тканині передньої частки, що оточує пухлину, спостерігається гіалінізація базофілів, характерна для надлишку кортикостероїдів будь-якого походження. Деякі клітини парааденоматозної тканини мають дегенеративні зміни, а строма часто фіброзна. Можливі злоякісні варіанти кортикотропіном з агресивним ростом.

Гіперпродукція АКТГ викликає збільшення маси тканини надниркових залоз та підвищення функціональної активності клітин за рахунок збільшення їх кількості (гіперплазія) та гіпертрофії. Ці явища найбільш виражені при ектопічному АКТГ-синдромі. У дітей переважають ознаки підвищеної функціональної активності клітин надниркових залоз, у людей старше 30 років - гіперплазія та гіпертрофія органу. Наднирники, видалені на II етапі хірургічного лікування, завжди більші за видалені на I етапі. Маса надниркової залози не залежить ні від віку пацієнтів, ні від маси раніше видаленої. Мікроскопічно вони характеризуються потовщенням пучкової зони та, меншою мірою, ретикулярної зони. Зміни в клубочковій зоні різноманітні: від атрофічних до вогнищевих гіперпластичних. У 30% пацієнтів гіперплазія дифузно-вузлова. Вузлики утворюються переважно у пучковій зоні, часто проростаючи крізь капсулу надниркової залози та утворюючи на поверхні грибоподібні вирости. Їх функціональна активність порівнянна з активністю всієї кори. У людей старше 40 років утворюються вузлики псевдотубулярних структур з низькою функціональною активністю, клітини яких переповнені ліпідами. Дифузно-вузлова гіперплазія у 1/3 пацієнтів розвивається також у допоміжній тканині наднирників.

При пубертатно-ювенільній, часто сімейній формі хвороби Іценко-Кушинга з пігментованою багатовузловою дисплазією кори надниркових залоз останні мають нормальні розміри та масу. Вони легко верифікуються за наявністю численних вузлуватих включень темно-коричневого кольору на поверхні зрізу; мікроскопічно вони характеризуються наявністю численних вузлуватих утворень, оточених атрофованою корою та утворених великими клітинами з гіпертрофованими, часто поліморфними ядрами, цитоплазма оксифільна, містить коричневий пігмент. Останні мають надзвичайно високу функціональну активність. Строма вузликів інфільтрована лімфоїдними елементами та жировими клітинами.

Менструальні та репродуктивні дисфункції при хворобі Іценко-Кушинга зумовлені раннім початком, але оборотними атрофічними змінами ендометрію з витонченням функціонального шару, зменшенням кількості залоз та кістозним переродженням тих, що залишилися. Зміни в яєчниках виникають пізніше. Вони зводяться до атрофічних змін, зумовлених загибеллю фолікулярного апарату, порушенням дозрівання фолікулів, що залишилися, атрофією інтерстиціальної тканини, зникненням клітин хілуса та зменшенням елементів оваріальної мережі.

Атрофічні зміни зі зниженням функціональної активності розвиваються також в інших ендокринних залозах: яєчках, паращитовидних залозах тощо.