Що викликає муковісцидоз?

Причина муковісцидозу - мутація гена муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності ( МВТР), розташованого в середині довгого плеча хромосоми 7. В результаті мутації гена секрет, що виробляється екзокринними залозами, стає надмірно в'язким, що і обумовлює патогенез захворювання. Виявлено понад 1000 різних варіантів мутацій, що тягнуть за собою розвиток захворювання з різним ступенем вираженості симптомів.

Мутації гена  в гомозиготному стані призводять до порушення синтезу білка, що формує хлорний канал в мембранах епітеліальних клітин, що забезпечує пасивний транспорт іонів хлору. В результаті даної патології екзокринні залози виділяють в'язкий секрет з високою концентрацією електролітів і білка.

Основні по тяжкості - ураження бронхолегеневої системи і підшлункової залози. Залучення дихальних шляхів типово для муковісцидозу, але ранні легеневі зміни зазвичай виникають після 5-7 тижнів життя дитини у вигляді гіпертрофії бронхіальних слизових залоз і гіперплазії келихоподібних клітин. Порушений механізм самоочищення бронхів, що сприяє розмноженню патогенної мікрофлори і виникнення запалення - бронхиолитов і бронхітів. Згодом розвиваються набряк слизової оболонки, вторинний бронхоспазм і зменшення просвіту бронхів, збільшення продукції в'язкого бронхіального секрету, прогресивне погіршення мукоциліарногокліренсу - виникає порочне коло бронхіальної обструкції.

У патогенезі розладів шлунково-кишкового тракту головну роль відіграють секреторні порушення, в основі містять зменшення водно-електролітного компонента і згущення панкреатичного соку, утруднення відтоку і застій, що призводить до розширення вивідних проток, атрофії залозистої тканини і розвитку фіброзу. Розвиток зазначених змін в підшлунковій залозі відбувається поступово, досягаючи стадії повного рубцювання до 2-3 років. Відбувається порушення екскреції ферментів підшлункової залози (ліпази, трипсину та амілази) в порожнину кишки.

Найбільш ранній і грізний кишковий симптом - меконіальний ілеус (обтураційна непрохідність термінального відділу клубової кишки внаслідок скупчення в'язкого меконію), що розвивається через панкреатичної недостатності та дисфункцій залоз тонкої кишки. Меконіальний ілеус, за даними літератури, виникає у 5-15% хворих (в середньому у 6,5%), його прийнято вважати ознакою важкої форми муковісцидозу.

Зміни гепатобіліарної системи, зазвичай тривало перебігають безсимптомно, відзначають практично у всіх хворих в різному віці.

Що відбувається при муковісцидозі?

Бронхопегочная система

Келихоподібних клітини і залози слизової оболонки дихальних шляхів виробляють велику кількість секрету. При муковісцидозі виробляється секрет характеризується підвищеною в'язкістю, що обумовлює його скупчення в просвіті бронхів і бронхіол і їх повну або часткову обтурацію. При муковісцидозі вже в дитячому віці, часто на першому році життя, в легких формуються умови для розмноження патогенних і умовно-патогенних бактерій. Механізми протидії мікробної захисту, що включають в себе активний мукоциліарний кліренс, в нормі здатні протистояти зовнішнім патогенних агентів, придушувати і попереджати розвиток інфекції, при муковісцидозі виявляються неспроможними. Особливо різко слабшають місцеві механізми захисту на тлі респіраторних вірусних інфекцій, «відкривають ворота» для проникнення патогенних мікроорганізмів - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Скупчення в'язкого слизу виявляються для мікроорганізмів живильним середовищем, і в результаті їх розмноження розвивається гнійне запалення. В умовах порушення мукоциліарного кліренсу обструкція наростає, що призводить до обваження стану, більшого пошкодження тканин і формування порочного кола - «обструкція-інфекція-запалення».

Найчастіше першим бактеріальним агентом, що вражає нижні дихальні шляхи, стає S. Aureus (найчастіше його висівають з мокротиння дітей, хворих на муковісцидоз, протягом перших років життя). Пізніше в складі патогенної мікрофлори з'являється P. Aeruginosa. При виявленні P. Aeruginosa і S. Aureus та інших патогенних бактерій в мокроті у дітей молодше 6 міс можна з упевненістю говорити про хронічну колонізації нижніх дихальних шляхів дитини цими мікроорганізмами. Прогресування хронічного інфекційного процесу, викликаного P. Aeruginosa, зазвичай супроводжується великим навантаженням симптомів ураження нижніх дихальних шляхів прогресивним погіршенням функції легень. Частина збудників здатна трансформуватися в мукоїдні (слизові) форми, стійкі до дії факторів імунного захисту та протимікробну лекраственних засобів. При розвитку хронічного інфекційного процесу нижніх дихальних шляхів P. Aeruginosa практично неможливо повністю усунути.

На тлі респіраторної вірусної інфекції хворі на муковісцидоз часто інфікуються Н. Influenzae, що призводить до виражених дихальних розладів. Зросла роль Burkholderia cepacia в ураженні нижніх дихальних шляхів хворих на муковісцидоз. Приблизно у 1/3 хворих на тлі інфікованості Burkholderia cepacia виникають часті загострення інфекційно-запального процесу в бронхолегеневої системі. З'являється так званий серааа-синдром, який характеризується розвитком блискавичної пневмонії і септицемії (свідчить про поганий прогноз). У інших хворих Burkholderia cepacia істотно не впливає на перебіг захворювання. Присутність в мокроті В. Cepacia свідчить: про високий ризик розвитку суперінфекції P. Aeruginosa, S. Aureus і Н. Influenzae.

Зрідка в мокроті хворих на муковісцидоз виявляють інших представників патогенної мікрофлори - Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. Spp., роль яких у патогенезі муковісцидозу остаточно не встановлена.

Грибкова інфекція легенів також досить часто розвивається при муковісцидозі. Aspergillus fumigatus викликає найбільш важку і клінічно яскраву форму мікозу легень при муковісцидозі - алергічний бронхолегеневий аспергільоз, частота розвитку якого варіює від 0,6 до 11%. При несвоєчасній діагностиці та без адекватного лікування грибкова інфекція ускладнюється формуванням проксимальних бронхоектазів, що обумовлюють швидке наростання тяжкості вентиляційних розладів.

За даними С. Verhaeghe і співавт. (2007), в легеневої тканини плодів з муковісцидозом підвищена концентрація прозапальних цитокінів, що говорить про ранній початок запальних процесів, що передують розвитку інфекції. Імунологічні порушення поглиблюються при тривалій колонізації нижніх дихальних шляхів P. Aeruginosa. У процесі свого розмноження ці мікроорганізми продукують фактори вірулентності:

• ушкоджують епітелій нижніх дихальних шляхів;
• стимулюючі продукцію медіаторів запалення;
• підвищують проникність капілярів;
• стимулюючі лейкоцитарну інфільтрацію легеневої тканини.

Підшлункова залоза

Протоки підшлункової залози можуть закупорюватися згустками секрету, що часто відбувається ще до народження дитини. В результаті панкреатичні ферменти, що виробляються ацинарну клітинами, не досягають дванадцятипалої кишки, і, з часом накопичується і активуючи в закупорених протоках, викликають Аутоліз тканини підшлункової залози. Часто вже на першому місяці життя підшлункова залоза виглядає як скупчення кіст і фіброзної тканини (звідси інша назва захворювання - кістозний фіброз). В результаті руйнування екзокринної частини підшлункової залози порушуються процеси травлення і всмоктування (перш за все жирів і білків), розвивається дефіцит жиророзчинних вітамінів (A, D, Е і К), при відсутності адекватного лікування призводить до затримки фізичного розвитку дитини. При деяких мутаціях гена муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності зміни підшлункової залози формуються повільно, і її функція зберігається протягом багатьох років.

Шлунково-кишковий тракт

Меконіальний ілеус - закупорка дистальних відділів тонкої кишки густим і в'язким меконієм. Це ускладнення муковісцидозу, що розвивається у новонароджених внаслідок порушення транспорту натрію, хлору і води в тонкій кишці, і нерідко приводить до її атрезії. Надмірно роздута вмістом стінка кишки може розірватися, зумовивши розвиток меконіального перитоніту (нерідко це відбувається ще до народження дитини).

Він володіє підвищеною в'язкістю секрет кишкових залоз може спільно з каловими масами обтуріровать просвіт кишки як у дітей, так і у дорослих. Найчастіше гостра, підгостра або хронічна обструкція, яка веде до розвитку кишкової непрохідності, виникає в дистальних відділах тонкої і проксимальних відділах товстої кишки. До розвитку кишкової непрохідності у хворих на муковісцидоз дітей часто призводять инвагинации тонкої кишки.

Гастроезофагеальний рефлюкс у хворих на муковісцидоз часто обумовлений затримкою евакуації вмісту шлунка, підвищеною продукцією соляної кислоти і порушенням перистальтики шлунка. Розвитку рефлюксу сприяє також прийом деяких препаратів. Знижують тонус НСС (теофілін, сальбутамол), або певні види фізіотерапії. Рецидивуючий або постійний занедбаність вмісту шлунку в стравохід обумовлює розвиток езофагіту різного ступеня тяжкості, іноді - стравоходу Барретта. У разі високого рефлюксу можлива аспірація шлункового вмісту і розвиток аспіраційної пневмонії.

Шкірні покриви

При муковісцидозі в секреті потових залоз вміст хлориду натрію перевищує нормальний показник приблизно в 5 разів. Такі зміни функції потових залоз можна виявити вже при народженні дитини, вони зберігаються протягом усього життя пацієнта. В умовах жаркого клімату надмірна втрата хлориду натрію з потом призводить до порушення електролітного обміну і метаболічного алкалозу, привертаючи тим самим до теплового удару.

Репродуктивна система

У хворих на муковісцидоз чоловіків в зв'язку з природженою відсутністю, атрофією або обструкцією сім'яного канатика розвивається первинна азооспермия. Такі аномалії будови і функціонування статевих залоз зустрічаються і у частини чоловіків - гетерозиготних носіїв мутації гена муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності.

Зниження фертильності у жінок обумовлено підвищенням в'язкості виділень цервікельного каналу матки, що ускладнює міграцію сперматозоїдів з піхви.