Що викликає муковісцидоз?

Причиною муковісцидозу є мутація гена трансмембранного регулятора провідності муковісцидозу (CFTR), розташованого посередині довгого плеча 7-ї хромосоми. В результаті мутації гена секрет, що виробляється екзокринними залозами, стає надмірно в'язким, що зумовлює патогенез захворювання. Виявлено понад 1000 різних варіантів мутацій, що призводять до розвитку захворювання з різним ступенем вираженості симптомів.

Мутації гена в гомозиготному стані призводять до порушення синтезу білка, що утворює хлоридний канал у мембранах епітеліальних клітин, забезпечуючи пасивний транспорт іонів хлору. Внаслідок цієї патології екзокринні залози виділяють в'язкий секрет з високою концентрацією електролітів та білка.

Найважчими є ураження бронхолегеневої системи та підшлункової залози. Ураження дихальних шляхів типове для муковісцидозу, але ранні легеневі зміни зазвичай виникають після 5-7 тижнів життя дитини у вигляді гіпертрофії слизових залоз бронхів та гіперплазії келихоподібних клітин. Механізм самоочищення бронхів порушується, що сприяє розмноженню патогенної мікрофлори та виникненню запалення – бронхіоліту та бронхіту. Згодом розвиваються набряк слизової оболонки, вторинний бронхоспазм та зменшення просвіту бронхів, збільшення продукції в'язкого бронхіального секрету, прогресуюче погіршення мукоциліарного кліренсу – виникає замкнене коло бронхіальної обструкції.

У патогенезі шлунково-кишкових розладів основну роль відіграють секреторні розлади, в основі яких лежить зниження водно-електролітного компонента та згущення панкреатичного соку, утруднення відтоку та застій, що призводить до розширення вивідних проток, атрофії залозистої тканини та розвитку фіброзу. Розвиток цих змін у підшлунковій залозі відбувається поступово, досягаючи стадії повного рубцювання до 2-3 років. Спостерігається порушення виділення панкреатичних ферментів (ліпази, трипсину та амілази) у порожнину кишечника.

Найпершим і найсерйознішим кишковим симптомом є меконіальна непрохідність (обструктивна непрохідність термінального відділу клубової кишки внаслідок накопичення в'язкого меконію), яка розвивається внаслідок панкреатичної недостатності та дисфункції залоз тонкої кишки. Згідно з літературними даними, меконіальна непрохідність зустрічається у 5-15% пацієнтів (в середньому у 6,5%) і вважається ознакою важкої форми муковісцидозу.

Зміни гепатобіліарної системи, зазвичай тривалий час безсимптомні, спостерігаються майже у всіх пацієнтів різного віку.

Що відбувається при муковісцидозі?

Бронхіальна система

Келихоподібні клітини та залози слизової оболонки дихальних шляхів виробляють велику кількість секрету. При муковісцидозі виробляється секрет характеризується підвищеною в'язкістю, що спричиняє його накопичення в просвіті бронхів і бронхіол та їх повну або часткову закупорку. При муковісцидозі вже в дитячому віці, часто на першому році життя, в легенях формуються умови для розмноження патогенних та умовно-патогенних бактерій. Механізми антимікробного захисту, включаючи активний мукоциліарний кліренс, в нормі здатний протистояти зовнішнім патогенним агентам, пригнічуючи та запобігаючи розвитку інфекції, при муковісцидозі неефективні. Місцеві захисні механізми особливо різко послаблюються на тлі респіраторних вірусних інфекцій, «відкриваючи ворота» для проникнення патогенних мікроорганізмів – золотистого стафілокока, гемофільної палички, синьогнійної палички. Скупчення в'язкого слизу є живильним середовищем для мікроорганізмів, і в результаті їх розмноження розвивається гнійне запалення. В умовах порушення мукоциліарного кліренсу обструкція посилюється, що призводить до погіршення стану, більшого пошкодження тканин та утворення замкненого кола – «обструкція-інфекція-запалення».

Найчастіше першим бактеріальним агентом, що вражає нижні дихальні шляхи, є S. aureus (найчастіше його виділяють з мокротиння дітей з муковісцидозом протягом перших років життя). Пізніше у складі патогенної мікрофлори з'являється P. aeruginosa. Якщо в мокротинні дітей віком до 6 місяців виявляються P. aeruginosa та S. aureus, а також інші патогенні бактерії, можна впевнено говорити про хронічну колонізацію нижніх дихальних шляхів дитини цими мікроорганізмами. Прогресування хронічного інфекційного процесу, спричиненого P. aeruginosa, зазвичай супроводжується посиленням симптомів ураження нижніх дихальних шляхів та прогресуючим погіршенням функції легень. Деякі збудники здатні трансформуватися в мукоїдні (слизові) форми, стійкі до факторів імунного захисту та антимікробних препаратів. При розвитку хронічного інфекційного процесу нижніх дихальних шляхів P. aeruginosa практично неможливо повністю ліквідувати.

На тлі респіраторної вірусної інфекції пацієнти з муковісцидозом часто інфікуються H. influenzae, що призводить до тяжких респіраторних порушень. Роль Burkholderia cepacia в ураженні нижніх дихальних шляхів пацієнтів з муковісцидозом зросла. Приблизно у 1/3 пацієнтів на тлі інфекції Burkholderia cepacia виникають часті загострення інфекційно-запального процесу в бронхолегеневій системі. З'являється так званий серааа синдром, що характеризується розвитком фульмінантної пневмонії та сепсису (що свідчить про поганий прогноз). У інших пацієнтів Burkholderia cepacia суттєво не впливає на перебіг захворювання. Наявність B. cepacia у мокротинні свідчить про високий ризик розвитку суперінфекції P. aeruginosa, S. aureus та H. influenzae.

Зрідка в мокротинні хворих на муковісцидоз виявляються інші представники патогенної мікрофлори – Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., роль яких у патогенезі муковісцидозу остаточно не встановлена.

Грибкова інфекція легень також досить часто розвивається при муковісцидозі. Aspergillus fumigatus викликає найважчу та клінічно очевидну форму мікозу легень при муковісцидозі – алергічний бронхолегеневий аспергільоз, частота виникнення якого коливається від 0,6 до 11%. Якщо вчасно не діагностувати та не проводити адекватне лікування, грибкова інфекція ускладнюється формуванням проксимальних бронхоектазів, що спричиняє швидке наростання тяжкості порушень вентиляції легень.

За даними S. Verhaeghe et al. (2007), концентрація прозапальних цитокінів підвищена в легеневій тканині плодів з муковісцидозом, що свідчить про ранній початок запальних процесів, що передують розвитку інфекції. Імунологічні порушення посилюються тривалою колонізацією нижніх дихальних шляхів P. aeruginosa. У процесі свого розмноження ці мікроорганізми виробляють фактори вірулентності:

• пошкодження епітелію нижніх дихальних шляхів;
• стимуляція вироблення медіаторів запалення;
• підвищення проникності капілярів;
• стимуляція лейкоцитарної інфільтрації легеневої тканини.

Підшлункова залоза

Протоки підшлункової залози можуть закупорюватися згустками секрету, що часто трапляється ще до народження дитини. В результаті панкреатичні ферменти, що виробляються ацинарними клітинами, не досягають дванадцятипалої кишки та з часом накопичуються та активуються в закупорених протоках, викликаючи аутоліз тканини підшлункової залози. Часто вже в перший місяць життя підшлункова залозина виглядає як скупчення кіст та фіброзної тканини (звідси й інша назва захворювання – муковісцидоз). Внаслідок руйнування екзокринної частини підшлункової залози порушуються процеси травлення та всмоктування (перш за все жирів та білків), розвивається дефіцит жиророзчинних вітамінів (A, D, E та K), що за відсутності адекватного лікування призводить до затримки фізичного розвитку дитини. При деяких мутаціях гена регулятора трансмембранної провідності муковісцидозу зміни в підшлунковій залозі формуються повільно, а її функція зберігається протягом багатьох років.

Шлунково-кишковий тракт

Меконіальна непрохідність кишечника – це закупорка дистального відділу тонкої кишки густим і в'язким меконієм. Це ускладнення муковісцидозу, яке розвивається у новонароджених через порушення транспорту натрію, хлору та води в тонкій кишці та часто призводить до її атрезії. Стінка кишки, надмірно розтягнута вмістом, може розірватися, що спричиняє розвиток меконіального перитоніту (часто це відбувається ще до народження дитини).

Високов'язкий секрет кишкових залоз може разом з калом закупорювати просвіт кишечника як у дітей, так і у дорослих. Найчастіше гостра, підгостра або хронічна непрохідність, що призводить до розвитку кишкової непрохідності, виникає в дистальних відділах тонкої кишки та проксимальних відділах товстої кишки. Інвагінація тонкої кишки часто призводить до розвитку кишкової непрохідності у дітей з муковісцидозом.

Гастроезофагеальний рефлюкс у пацієнтів з муковісцидозом часто спричинений уповільненою евакуацією шлункового вмісту, підвищеним виробленням соляної кислоти та порушенням перистальтики шлунка. Розвитку гастроезофагеального рефлюксу також сприяє прийом деяких препаратів, що знижують тонус нижнього стравохідного сфінктера (теофілін, сальбутамол), або деякі види фізіотерапії. Рецидивуючий або постійний закид шлункового вмісту в стравохід спричиняє розвиток езофагіту різного ступеня тяжкості, іноді – стравоходу Барретта. У разі високого гастроезофагеального рефлюксу можлива аспірація шлункового вмісту та розвиток аспіраційної пневмонії.

Шкіра

При муковісцидозі вміст хлориду натрію в секреті потових залоз перевищує нормальний рівень приблизно в 5 разів. Такі зміни функції потових залоз можна виявити вже при народженні та зберігати протягом усього життя пацієнта. У жаркому кліматі надмірна втрата хлориду натрію з потом призводить до електролітного дисбалансу та метаболічного алкалозу, тим самим створюючи схильність до теплового удару.

Репродуктивна система

У чоловіків з муковісцидозом первинна азооспермія розвивається внаслідок вродженої відсутності, атрофії або обструкції сім'яного канатика. Подібні аномалії в будові та функціонуванні статевих залоз також виявляються у деяких чоловіків, які є гетерозиготними носіями мутації гена регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі.

Зниження фертильності у жінок спричинене підвищеною в'язкістю цервікального слизу, що ускладнює міграцію сперматозоїдів з піхви.