Сімейна середземноморська лихоманка (періодична хвороба): симптоми, діагностика, лікування

Сімейна середземноморська лихоманка (ССЛ, періодичне захворювання) – це спадкове захворювання, що характеризується рецидивуючими епізодами лихоманки та перитоніту, іноді з плевритом, ураженнями шкіри, артритом і дуже рідко перикардитом. Може розвинутися амілоїдоз нирок, який може призвести до ниркової недостатності. Це захворювання найчастіше зустрічається у людей середземноморського походження. Діагноз ставиться переважно клінічно, хоча доступне генетичне тестування. Лікування включає колхіцин для запобігання гострим нападам, а також амілоїдоз нирок у більшості пацієнтів. Прогноз при лікуванні сприятливий.

Сімейна середземноморська лихоманка (ССЛ) – це захворювання, яке зустрічається у людей середземноморського походження, переважно у євреїв-сефардів, північноафриканських арабів, вірмен, турків, греків та італійців. Однак випадки захворювання також були зареєстровані в інших групах (наприклад, у євреїв-ашкеназі, кубинців, бельгійців), що застерігає від виключення діагнозу лише на підставі походження. Близько 50% пацієнтів мають сімейний анамнез захворювання, зазвичай включаючи братів і сестер.

Найпоширеніше з описаних захворювань, FMF, вражає переважно національності, що проживають у басейні Середземного моря (сефардські євреї, турки, вірмени, північноафриканці та араби), хоча можна знайти описи випадків періодичного захворювання у євреїв-ашкеназі, греків, росіян, болгар та італійців. Частота виникнення залежно від національності становить 1:1000 - 1:100000. Частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини періодичної хвороби

Сімейна середземноморська лихоманка спричинена мутаціями в гені MEFV, розташованому на короткому плечі 16-ї хромосоми, та успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген MEFV зазвичай кодує білок (який називається пірин або маренострин), що експресується циркулюючими нейтрофілами. Його передбачувана функція полягає у зменшенні запальної реакції, ймовірно, шляхом пригнічення активації нейтрофілів та хемотаксису. Мутації в гені призводять до синтезу дефектних молекул пірину; вважається, що незначні, невідомі тригери запальної реакції, які зазвичай контролюються інтактним пірином, не пригнічуються, оскільки пірин дефектний. Клінічні наслідки включають спонтанні епізоди переважно нейтрофільного запалення в черевній порожнині та інших місцях.

Патогенез сімейної середземноморської лихоманки

Ген, дефект якого спричиняє це захворювання, локалізується на короткому плечі 16-ї хромосоми (Ibr13.3), позначається як MEFV, експресується переважно в гранулоцитах і кодує білок під назвою пірин (або маренострин). Ген складається з 10 екзонів, що регулюють послідовність 781 амінокислотного залишку. Описано 26 мутацій, переважно в екзоні 10, а також в екзоні 2. Найпоширенішою мутацією є M694V (заміна метіоніну на валін) – зустрічається у 80% обстежених пацієнтів з періодичним захворюванням, пов'язана з важким перебігом захворювання та високим ризиком амілоїдозу. Пірин належить до родини транскрипційних факторів, визначається в цитоплазмі мієлоїдних клітин. На основі різних досліджень передбачається, що пірин відіграє негативну регуляторну роль у розвитку запального процесу.

Симптоми періодичної хвороби

Сімейна середземноморська лихоманка зазвичай починається у віці від 5 до 15 років, але може початися набагато пізніше або раніше, навіть у немовлячому віці. Напади повторюються нерегулярно та варіюються у одного пацієнта. Зазвичай вони тривають 24-72 години, але деякі тривають тиждень або більше. Частота епізодів варіюється від двох нападів на тиждень до одного нападу на рік (найчастіше один напад кожні 2-6 тижнів). Тяжкість та частота нападів, як правило, зменшуються під час вагітності та з розвитком амілоїдозу. Спонтанні ремісії можуть тривати роками.

Основним проявом є підвищення температури тіла до 40 °C, яке зазвичай супроводжується симптомами перитоніту. Біль у животі (зазвичай починається в одному квадранті та поширюється на весь живіт) відзначається приблизно у 95% пацієнтів і може варіюватися за інтенсивністю від нападу до нападу. Зниження перистальтики, здуття живота, напруга м'язів живота та симптоми подразнення очеревини часто розвиваються на піку нападу і не відрізняються від перфорації внутрішнього органу при фізикальному огляді.

Інші прояви включають гострий плеврит (у 30%); артрит (у 25%), зазвичай із залученням колін, ліктів та стегон; висип, схожий на бешиху, на гомілках; та набряк і болючість мошонки, спричинені запаленням оболонок яєчок. Перикардит зустрічається дуже рідко. Однак плевральні, синовіальні та шкірні прояви сімейної середземноморської лихоманки варіюються за частотою серед різних груп населення та зустрічаються рідше в Сполучених Штатах, ніж деінде.

Найсерйознішим ускладненням сімейної середземноморської лихоманки є хронічна ниркова недостатність, спричинена відкладенням амілоїду в нирках. Відкладення амілоїду також можуть бути виявлені в шлунково-кишковому тракті, печінці, селезінці, серці, яєчках та щитовидній залозі.

Діагностика періодичної хвороби

Діагностика середземноморської лихоманки здебільшого клінічна, але зараз доступні методи генної діагностики, які особливо корисні при обстеженні дітей з атиповими клінічними проявами. До неспецифічних ознак належать нейтрофільний лейкоцитоз, прискорена ШОЕ, підвищений рівень С-реактивного білка та фібриногену. Добова протеїнурія вище 0,5 г/добу вказує на розвиток амілоїдозу нирок. Диференціальна діагностика проводиться з гострою інтермітуючою порфірією, спадковим ангіоневротичним набряком з нападами черевної порожнини, рецидивуючим панкреатитом та іншими спадковими рецидивуючими лихоманками.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лікування періодичної хвороби

Хоча симптоми під час гострих нападів є важкими, у більшості пацієнтів вони швидко минають, і пацієнти залишаються здоровими до наступного епізоду. Широке використання профілактичного колхіцину призвело до значного зниження частоти амілоїдозу та подальшої ниркової недостатності.

Профілактична доза колхіцину становить 0,6 мг перорально двічі на день (деяким пацієнтам потрібно 4 дози колхіцину, тоді як деякі пацієнти можуть прийняти його одноразово). Ця доза забезпечує повну ремісію або помітне покращення приблизно у 85% пацієнтів. Пацієнтам з рідкісними нападами, що розвиваються з попереднім продромальним періодом, колхіцин можна призначати лише при розвитку початкових симптомів, і доза становить 0,6 мг перорально щогодини протягом 4 годин, потім кожні 2 години протягом 4 годин, потім кожні 12 годин протягом 48 годин. Як правило, призначення колхіцину на піку нападу, навіть якщо його вводити внутрішньовенно, є неефективним. Для досягнення хорошого профілактичного ефекту дітям часто потрібні дорослі дози. Колхіцин не підвищує ризик безпліддя та викиднів у жінок з періодичною середземноморською лихоманкою, а також не збільшує частоту вроджених вад розвитку у плода при прийомі матір'ю під час вагітності.

Відсутність відповіді на колхіцин часто пов'язана з недотриманням рекомендованого режиму або дози, але також спостерігається кореляція між поганою відповіддю на терапію колхіцином та низькими концентраціями колхіцину в циркулюючих моноцитах. Щотижневе внутрішньовенне введення колхіцину може зменшити частоту та тяжкість нападів у пацієнтів, які не реагують на звичайні схеми профілактики колхіцином. Альтернативи колхіцину, які не вивчалися, включають інтерферон альфа 3-10 мільйонів одиниць підшкірно, празозин 3 мг перорально 3 рази на день та талідомід.

Іноді для полегшення болю можуть знадобитися опіоїди, але їх слід призначати з обережністю, щоб уникнути залежності.

Діагностичні критерії сімейної середземноморської лихоманки (періодичне захворювання)

Основні діагностичні критерії	Додаткові діагностичні критерії
1 Періодично виникаючий дифузний перитоніт та/або плеврит (2-3 дні), що супроводжується сильним больовим синдромом 2 Лихоманка, що супроводжує біль 3 Амілоїдоз 4 Терапевтичний ефект колхіцину	5. Рецидивуючі напади артриту 6. Еризипелоїдна еритема 7. Початок захворювання в ранньому дитинстві або в період статевого дозрівання 3. Громадянство 9. Обтяжена сімейна історія 10. Невиправдані повторні хірургічні втручання в абдомінальній або змішаній формі 11. Ремісія під час вагітності та відновлення нападів після пологів

Прогноз

Ускладненням цієї патології є амілоїдоз (тип АА) з переважним ураженням нирок. Ймовірність розвитку амілоїдозу зростає за таких факторів: наявність вторинного амілоїдозу у родичів, чоловіча стать, мутація M694V, гомозиготність за SAA1-6.