Сімейна середземноморська лихоманка (періодична хвороба): симптоми, діагностика, лікування

Сімейна середземноморська лихоманка (Familial Mediterranean fever (FMF), періодична хвороба) - це спадкове захворювання, що характеризується рецидивуючими епізодами лихоманки і перитоніту, іноді з плевритом, шкірними ураженнями, артритом і дуже рідко перикардитом. Може розвинутися амілоїдоз нирок, який може вести до ниркової недостатності. Найбільш часто це захворювання зустрічається у нащадків мешканців басейну Середземного моря. Діагноз багато в чому клінічний, хоча є генетичне обстеження. Лікування включає колхіцин для профілактики гострих атак, так само як і амілоїдозу нирок у більшості пацієнтів. Прогноз при лікуванні сприятливий.

Сімейна середземноморська лихоманка (ССЛ) - це захворювання, що зустрічається у людей, що походять від мешканців басейну Середземного моря, переважно євреїв сефардів, північноафриканських арабів, вірмен, турків, греків та італійців. У той же час випадки захворювання відзначаються також і в інших групах (наприклад, євреї ашкеназі, кубинці, бельгійці), що застерігає від виключення діагнозу тільки на підставі походження. Приблизно у 50% пацієнтів відзначається сімейний анамнез захворювання, як правило, разом з рідними братів і сестер.

Найбільш часто зустрічається з описуваних захворювань, FMF вражає переважно національності, які проживають в зоні середземноморського басейну (євреї-сефарди, турки, вірмени, північні африканці та араби), хоча можна знайти опис випадків періодичної хворобою і у євреїв-ашкеназі, греків, росіян, болгар , італійців. Частота народження в залежності від національності - 1: 1000 - 1: 100000. У чоловіків проявляється частіше, ніж у жінок (1,8: 1).

[1], [2], [3], [4], [5]

Причини сімейної середземноморської лихоманки (періодичної хвороби)

Чим викликається сімейна середземноморська лихоманка?

Сімейна середземноморська лихоманка викликається мутаціями гена MEFV, розташованого на короткому плечі 16-ї хромосоми, і успадковується по аутосомнорецессівному типу. Ген MEFV в нормі кодує білок (званий пірин або маренострін), який експресується циркулюючими нейтрофилами. Його передбачувана функція полягає в тому, щоб знижувати запальний відповідь, ймовірно, через пригнічення активації і хемотаксису нейтрофілів. Мутації гена призводять до синтезу дефектних молекул Пірину; припускають, що незначні, невідомі тригери запальної відповіді, які в нормі контролюються інтактним ПІРИН, що не супрессірует, так як пірин дефектний. Клінічні наслідки включають спонтанні епізоди переважно нейтрофильного запалення в черевній порожнині, а також у інших місцях.

Патогенез сімейної середземноморської лихоманки

Ген, дефект якого обумовлює дане захворювання, локалізована на короткому плечі 16 хромосоми (1бр13.3), позначається як MEFV, експресується переважно в гранулоцитах і кодує протеїн, званий пірин (або маренострін). Ген складається з 10 екзонів, що регулюють послідовність 781 амінокислотних залишків. Описано 26 мутацій, переважно в екзоні 10, а також в екзоні 2. Найбільш поширена мутація -М694V (заміна метіоіна на валина} - зустрічається у 80% обстежених з періодичної хворобою, асоційована важким перебігом захворювання і високим ризиком розвитку амілоїдозу. Пирин відноситься до сімейства транскрипційних факторів, визначається в цитоплазмі мієлоїдних клітин. На підставі різних досліджень передбачається, що пірин грає негативну регуляторну роль у розвитку запального процесу.

Симптоми сімейної середземноморської лихоманки (періодичної хвороби)

Симптоми сімейної середземноморської лихоманки

Сімейна середземноморська лихоманка дебютує, як правило, між 5 і 15 роками, однак може бути і значно більш пізній або ранній початок, навіть в грудному віці. Атаки рецидивують нерегулярно і варіюють у одного і того ж пацієнта. Зазвичай тривалість їх становить 24-72 години, проте деякі тривають тиждень і більше. Частота епізодів варіює від двох атак на тиждень до однієї атаки на рік (найбільш часто одна атака кожні 2-6 тижнів). Тяжкість і частота атак мають схильність до зниження під час вагітності та при розвитку амілоїдозу. Спонтанні ремісії можуть тривати роками.

Основним проявом є підвищення температури тіла до 40 "З, зазвичай супроводжується симптомами перитоніту. Біль в животі (як правило, починається в одному квадраті і розповсюджується на весь живіт) відзначається приблизно у 95% пацієнтів і може варіювати по тяжкості від атаки до атаки. Зниження перистальтики, збільшення живота, напруження м'язів передньої черевної стінки і симптоми подразнення очеревини часто розвиваються на піку атаки, і їх неможливо відрізнити від перфорації внутрішнього органу при фізикальному обстеженні.

Інші прояви включають гострий плеврит (у 30%); артрит (у 25%), зазвичай з ураженням колінного, ліктьового і тазостегнового суглобів; рожеподобний висип на нижній частині ніг; набряк і болючість мошонки, викликані запаленням оболонок яєчка. Перикардит розвивається дуже рідко. У той же час плевральні, синовіальні і шкірні прояви сімейної середземноморської лихоманки варіюють по частоті серед різних популяцій і найменш часто зустрічаються в США, ніж де б то не було.

Найбільш серйозним ускладненням сімейної середземноморської лихоманки є хронічна ниркова недостатність, викликана відкладенням амілоїду в нирках. Відкладення амілоїду можуть також виявлятися в шлунково-кишковому тракті, печінці, селезінці, серці, яєчках і щитовидній залозі.

Діагностика сімейної середземноморської лихоманки (періодичної хвороби)

Діагностика сімейної середземноморської лихоманки

Діагностика середземноморської лихоманки багато в чому клінічна, однак зараз доступні методи генної діагностики, які особливо корисні при обстеженні дітей з атиповими клінічними проявами. Неспецифічні ознаки включають нейтрофільний лейкоцитоз, прискорення ШОЕ, підвищення рівня Среактівного білка і фібриногену. Добова протеїнурія вище 0,5 г / сут вказує на розвиток амілоїдозу нирок. Диференціальний діагноз проводять з гострою інтермітуючу порфірію, спадковим набряком з абдомінальними нападами, рецидивуючим панкреатитом та іншими спадковими рецидивирующими лихоманками.

[6], [7], [8], [9], [10]

Лікування сімейної середземноморської лихоманки (періодичної хвороби)

Лікування сімейної середземноморської лихоманки (періодичної хвороби)

Незважаючи на тяжкість симптомів під час гострих атак, у більшості пацієнтів вони швидко зникають, і пацієнти відчувають себе здоровими до наступного епізоду. Широке застосування колхіцину з профілактичною метою призвело до значного зниження частоти розвитку амілоїдозу і подальшої ниркової недостатності.

Профілактична доза колхіцину становить 0,6 мг всередину 2 рази на день (деяким пацієнтам необхідний 4кратное прийом колхіцину, а частина пацієнтів може приймати його одноразово). Ця доза забезпечує повну ремісію або виразне поліпшення приблизно у 85% пацієнтів. Пацієнтам з рідкісними атаками, які розвиваються з попереднім продромальний період, колхіцин можна призначати лише при розвитку початкових симптомів, при цьому доза становить 0,6 мг всередину щогодини протягом 4 годин, потім кожні 2 години протягом 4 годин, потім кожні 12 год протягом 48 годин. Як правило, призначення колхіцину на піку атаки, навіть за умови його внутрішньовенного введення, виявляється неефективним. Для досягнення хорошого профілактичного ефекту дітям нерідко потрібні дорослі дозування. Колхицин не підвищує ризик безпліддя і викиднів у жінок з періодичної середземноморської лихоманкою, а також не підвищує частоту вроджених вад у плода при прийомі матір'ю під час вагітності.

Відсутність ефекту при призначенні колхіцину часто пов'язано з недотриманням рекомендованого режиму його прийому або дози, однак також відзначена кореляція між поганим відповіддю на терапію колхіцином і низькою концентрацією колхіцину в циркулюючих моноцитах. Щотижневе внутрішньовенне введення колхіцину може знизити частоту атак і їх тяжкість у пацієнтів, які не відповідають на звичайні схеми профілактичної терапії колхіцином. Альтернативами колхицину, які, однак, не були ще досліджені, є інтерферон альфа по 3-10 млн одиниць підшкірно, празозин 3 мг всередину 3 рази на день, а також талідомід.

Іноді для полегшення больового синдрому необхідно призначення опадів, проте слід обережно підходити до їх призначення, щоб не викликати звикання.

Діагностичні критерії сімейної середземноморської лихоманки (періодичної хвороби)

Основні діагностичні критерії	Додаткові діагностичні критерії
1 Періодично виникають розлитої перитоніт і / або плеврит (2-3 дні), що супроводжуються виражений больовим синдромом 2 Лихоманка, супутня болю 3 Aionyodis 4 Терапевтичний ефект колхіцину	5. Що повторюються напади артриту 6. Ерізіпелоідная еритема 7. Початок захворювання в ранній дитячому віці або і період статевого дозрівання 3. Національна приналежність 9. Обтяжений сімейний анамнез 10. Невиправдані неодноразові оперативні втручання при абдомінальній або змішаній формі 11. Ремісія під час вагітності і відновлення нападів після пологів

Прогноз

Який прогноз має сімейна середземноморська лихоманка?

Ускладненням даної патології є амілоїдоз (АА-тип) з переважним ураженням нирок. Імовірність розвитку амілоїдозу підвищується при наявності наступних чинників: наявність вторинного амілоїдозу у родичів, чоловіча стать, мутація M694V, гомозиготность по SAA1-6.