Singulair

За даними клінічних досліджень, Сингулейр пригнічує бронхоспазм після інгаляції в дозі 5 мг. Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка зв’язується з CysLT1 -рецепторами з високою селективністю та спорідненістю.

Показання до застосування сингулярність

Як додатковий засіб при бронхіальній астмі у пацієнтів із персистуючою бронхіальною астмою легкого та середнього ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдами, а також у разі недостатнього клінічного контролю астми із застосуванням агоністів β-адренорецепторів короткої дії. У хворих на астму, які приймають Singulair®, цей лікарський засіб також полегшує симптоми сезонного алергічного риніту.

Профілактика астми, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, спричинений фізичним навантаженням.

Полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту. Ризик нейропсихіатричних симптомів у пацієнтів з алергічним ринітом може перевищувати користь Сингулейру®, тому Сингулейр® слід застосовувати як резервний препарат у пацієнтів з неадекватною відповіддю або непереносимістю альтернативної терапії.

Форма випуску

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить монтелукасту натрію 10,4 мг (еквівалентно монтелукасту 10 мг);

• допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;
• Оболонка таблетки: гідроксипропілцелюлоза, метилгідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), карнаубський віск.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: бежеві, квадратні таблетки із закругленими краями, вкриті плівковою оболонкою, з тисненим написом SINGULAIR з одного боку та MSD 117 з іншого.

Фармакодинаміка

Цистеїніллейкотрієни ( LTC4, LTD4, LTE4 ) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, включаючи тучні клітини та еозинофіли. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT). Рецептор CysLT 1 типу (CysLT1) міститься в дихальних шляхах людини (включаючи гладком’язові клітини дихальних шляхів і макрофаги в дихальних шляхах), а також в інших прозапальних клітинах (включаючи еозинофіли та певні мієлоїдні стовбурові клітини). Наявність рецепторів CysLT корелює з патофізіологією астми та алергічного риніту. При астмі опосередковані лейкотрієнами ефекти включають бронхоконстрикцію, секрецію слизу, судинну проникність та еозинофілію. При алергічному риніті білок CysLT виділяється зі слизової оболонки носа після впливу алергену при розвитку реакцій як раннього, так і пізнього типу, що супроводжується симптомами алергічного риніту. Згідно з дослідженнями, інтраназальне введення CysLT призвело до збільшення носового опору дихальних шляхів і посилення симптомів закладеності носа.

Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка зв’язується з CysLT1-рецепторами з високою селективністю та спорідненістю. За даними клінічних досліджень, монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD4 у дозі 5 мг. Бронходилатація спостерігалася протягом 2 годин після перорального прийому; цей ефект був адитивним до бронходилатації, індукованої β-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, спричиненої антигенною стимуляцією. Монтелукаст порівняно з плацебо знижував кількість еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів і дітей. В окремому дослідженні прийом монтелукасту суттєво зменшив кількість еозинофілів у дихальних шляхах (за визначенням мокротиння) та периферичній крові та покращив клінічний контроль астми.

У дослідженнях за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо продемонстрував значне покращення ранкової PEF1 (зміна порівняно з початковим рівнем на 10,4% і 2,7% відповідно), ранкової максимальної швидкості видиху (PEFR) (зміна порівняно з початковим рівнем на 24,5 л/хв і 3,3 л/хв відповідно), а також значне зниження загального використання β-агоністів (зміна від вихідного рівня -26,1% і -4,6% відповідно). Поліпшення показників денних і нічних симптомів астми, як повідомляли пацієнти, було значно кращим, ніж у плацебо.

Дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів (зміна (у %) початкової швидкості для інгаляційного беклометазону плюс монтелукасту порівняно з беклометазоном, відповідно, для PEF1 : 5,43 % і 1,04 %; використання β -агоністи: -8,70 % і 2,64 %). Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг двічі на добу, спейсер) монтелукаст продемонстрував швидшу початкову відповідь, хоча беклометазон призвів до більш вираженого середнього терапевтичного ефекту протягом 12-тижневого дослідження (% зміни початкової частоти для OFV1 : 7,49 % і 13,3 %; використання β-агоністів: -28,28 % і -43,89 %). Проте порівняно з беклометазоном більше пацієнтів, які отримували монтелукаст, досягли подібної клінічної відповіді (тобто 50% пацієнтів, які отримували беклометазон, досягли покращення EFV1 приблизно на 11% або більше від вихідного рівня, тоді як 42% пацієнтів, які отримували монтелукаст, досягли така сама відповідь).

Було проведено клінічне дослідження для оцінки монтелукасту як засобу для симптоматичного лікування сезонного алергічного риніту у пацієнтів старше 15 років з астмою та супутнім сезонним алергічним ринітом. У цьому дослідженні було продемонстровано, що таблетки монтелукасту при застосуванні в дозі 10 мг один раз на день порівняно з плацебо продемонстрували статистично значуще покращення середньодобової оцінки симптомів риніту. Середня добова оцінка симптомів риніту — це середнє значення назальних симптомів, оцінених протягом дня (середня закладеність носа, ринорея, чхання, свербіж у носі) та вночі (середня закладеність носа після пробудження, труднощі із засипанням і частота нічних пробуджень). Порівняно з плацебо було отримано значно кращі результати в загальній оцінці лікування алергічного риніту пацієнтами та лікарями. Оцінка ефективності цього лікування астми не була основною метою цього дослідження.

У 8-тижневому дослідженні за участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг один раз на добу порівняно з плацебо значно покращив дихальну функцію (зміна порівняно з вихідним рівнем SPF1 : 8,71% проти 4,16%, зміна ранкового PSV: 27,9 л /хв проти 17,8 л/хв) і зменшив частоту використання β-агоністів за потреби (зміна від вихідного рівня на -11,7% проти +8,2%).

Значне зниження бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням (EAB), було продемонстровано під час 12-тижневого дослідження у дорослих (максимальне зниження EFV1 22,33% для монтелукасту проти 32,40% для плацебо, час до відновлення в межах 5% від початкового EFV1 44,22 хв (проти 60,64) Цей ефект спостерігався протягом 12-тижневого періоду дослідження. Зменшення BFN також було продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років (максимальне зниження OFV1 18,27 % проти 26,11%; час до відновлення протягом 5 років ). % від початкового OFV1 17,76 хв проти 27,98 хв).

У чутливих до аспірину пацієнтів, які отримували поточну терапію інгаляційними та/або пероральними кортикостероїдами, лікування монтелукастом порівняно з плацебо призвело до значного покращення контролю астми (зміна початкового PEF1 становить 8,55% проти -1,74% і зміна зниження загального β- використання агоністів -27,78% проти 2,09%).

Фармакокінетика

Монтелукаст швидко всмоктується після перорального прийому. Після прийому таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг дорослим натще середня максимальна концентрація ( Cmax ) у плазмі крові досягалася через 3 години ( Tmax ). Середня біодоступність при пероральному прийомі становить 64 %. Звичайний прийом їжі не впливав на біодоступність і Cmax при пероральному прийомі. Безпека та ефективність була підтверджена клінічними дослідженнями таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг незалежно від часу прийому їжі.

Для жувальних таблеток по 5 мг Cmax у дорослих досягалася через 2 години після прийому натщесерце. Середня пероральна біодоступність становить 73% і знижується до 63% при прийомі зі стандартною їжею.

Розподіл

Понад 99 % монтелукасту зв’язується з білками плазми. Об’єм розподілу монтелукасту в стаціонарній фазі в середньому становить 8-11 літрів. У дослідженнях на щурах із застосуванням радіоактивно міченого монтелукасту проходження через гематоенцефалічний бар’єр було мінімальним. Крім того, концентрації міченого радіоізотопами матеріалу в усіх інших тканинах через 24 години після введення дози також були мінімальними.

метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. У дослідженнях із застосуванням терапевтичних доз рівноважна концентрація метаболітів монтелукасту в плазмі крові у дорослих та немовлят не була визначена.

Цитохром P450 2C8 є основним ферментом метаболізму монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP 3A4 і 2C9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP WA4) не змінював фармакокінетичні параметри монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту. Згідно з результатами досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини, терапевтичні концентрації монтелукасту в плазмі крові не інгібують цитохроми P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту мінімальна.

Вилучення

Плазмовий кліренс монтелукасту у здорових дорослих добровольців становить у середньому 45 мл/хв. Після перорального прийому монтелукасту, міченого ізотопами, 86 % виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2 % із сечею. Разом з пероральною біодоступністю монтелукасту це вказує на те, що монтелукаст та його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів

Пацієнтам із легким та помірним порушенням функції печінки коригування дози не потрібне. Дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок не вважається необхідною. Немає даних щодо фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою дисфункцією печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю).

При прийомі високих доз монтелукасту (у 20 і 60 разів більше рекомендованої для дорослих дози) спостерігалося зниження концентрації теофіліну в плазмі крові. Цей ефект не спостерігається при прийомі рекомендованої дози 10 мг один раз на добу.

Спосіб застосування та дози

Доза для пацієнтів (віком від 15 років) з астмою або з астмою та супутнім сезонним алергічним ринітом становить 10 мг (1 таблетка) на добу ввечері. Для купірування симптомів алергічного риніту час прийому підбирають індивідуально.

Загальні рекомендації. Терапевтичний ефект препарату Сингулейр® на параметри контролю астми настає протягом 1 доби. Лікарський засіб можна вживати незалежно від їжі. Пацієнтам слід рекомендувати продовжувати прийом препарату Сингулейр® навіть у разі досягнення контролю над астмою, а також у періоди загострення астми. Singulair® не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять діючу речовину монтелукаст.

Пацієнтам літнього віку з порушенням функції нирок або печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня корекція дози не потрібна. Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Дозування для чоловіків і жінок однакова.

Застосування препарату Сингулейр® залежно від іншого лікування астми.

Препарат Singulair® можна додати до існуючої схеми лікування астми.

Інгаляційні кортикостероїди: Sing ulair® можна застосовувати як допоміжне лікування у пацієнтів, у яких інгаляційні кортикостероїди разом із β-агоністами короткої дії, що застосовуються за потреби, не забезпечують задовільного клінічного контролю захворювання.

Препарат Сингулейр® не повинен кардинально замінювати інгаляційні кортикостероїди (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти : Застосовувати дітям віком від 15 років. Дітям до 15 років застосовувати препарат у формі жувальних таблеток.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів лікарського засобу. Дітям до 15 років (для дози 10 мг).

Побічна дія сингулярність

Монтелукаст оцінювався в клінічних дослідженнях:

• таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг – приблизно у 4000 хворих на астму віком від 15 років;
• таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг – приблизно у 400 пацієнтів з астмою та сезонним алергічним ринітом віком від 15 років;
• Жувальні таблетки по 5 мг – приблизно у 1750 хворих на астму віком від 6 до 14 років.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували монтелукаст, повідомлялося про наступні побічні реакції частіше (від ≥ 1/100 до < 1/10) і частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 1

Класи систем органів	Дорослі пацієнти і діти від 15 років (два 12-тижневих дослідження; n=795)
Нервова система	Головний біль
Розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ).	Біль у животі

Під час клінічних досліджень профіль безпеки не змінювався при тривалому лікуванні невеликої кількості дорослих пацієнтів протягом 2 років і дітей віком від 6 до 14 років протягом 12 місяців.

Постмаркетинговий період

Побічні реакції, про які повідомлялося в постмаркетинговий період, перераховані відповідно до класів систем органів і з використанням конкретних термінів у таблиці 2. Частота встановлена ​​згідно з даними відповідних клінічних досліджень.

Таблиця 2

Клас систем органів	Побічні реакції	Частота*
Інфекції та інвазії	Інфекції верхніх дихальних шляхів †	дуже часто
Розлади системи крові та лімфатичної системи	Схильність до посилення кровотечі.	нечасто
	Тромбоцитопенія	дуже рідко
Імунна система	Реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію	нечасто
	Еозинофільна інфільтрація печінки	дуже рідко
З ментального боку	Розлади сну, включаючи кошмари, безсоння, сомнамбулізм, тривога, збудження, включаючи агресивну поведінку або ворожість, депресія, психомоторна гіперактивність (включаючи дратівливість, неспокій, тремор § )	нечасто
	Синдром дефіциту уваги, порушення пам'яті, тики.	нечасто
	Галюцинації, дезорієнтація, суїцидальні думки та поведінка (суїцидальність), обсесивно-компульсивний розлад, дисфемія	дуже рідко
Нервова система	Запаморочення, сонливість, парестезія/гіпестезія, судоми	нечасто
З боку серця	серцебиття	нечасто
Органи дихання, органи грудної клітки та середостіння.	Кровотеча з носа	нечасто
	Синдром Чарга-Стросса (див. розділ «Особливості застосування»), легенева еозинофілія	дуже рідко
Шлунково-кишкові розлади	Діарея ‡, нудота ‡, блювання ‡	часто
	Сухість у роті, диспепсія.	нечасто
Гепатобіліарна система	Підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ, АСТ)	часто
	Гепатит (включаючи холестатичне, гепатоцелюлярне та змішане захворювання печінки)	дуже рідко
Шкіра та підшкірні тканини	Висип ‡	часто
	Гематома, кропив'янка, свербіж.	нечасто
	Ангіоневротичний набряк	нечасто
	Вузлова еритема, мультиформна еритема	дуже рідко
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артралгія, міалгія, включаючи м'язові судоми	нечасто
Розлади нирок і сечовивідних шляхів	Енурез у дітей	нечасто
Загальні розлади та побічні реакції, спричинені прийомом препарату	гарячка ‡	часто
	Астенія/втома, нездужання, набряки	нечасто
*Частота визначається відповідно до частоти повідомлень у базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000). † Про цю побічну реакцію повідомлялося з частотою «дуже часто» у пацієнтів, які застосовували монтелукаст, і у пацієнтів, які отримували плацебо під час клінічних досліджень. ‡ Про цю побічну реакцію повідомлялося з частотою «часто» у пацієнтів, які застосовували монтелукаст, а також у пацієнтів, які отримували плацебо під час клінічних досліджень. § Рідко.

Передозування

Конкретної інформації щодо лікування передозування препаратом Сингулейр® немає. У дослідженнях хронічної астми монтелукаст застосовували дорослим пацієнтам у дозах до 200 мг/добу протягом 22 тижнів, а в короткострокових дослідженнях – до 900 мг/добу протягом приблизно одного тижня без клінічно значущих побічних реакцій.

Повідомлялося про гостре передозування Singulair® під час постмаркетингового використання та в клінічних дослідженнях. Вони включали застосування препарату дорослим і дітям у дозах, що перевищують 1000 мг (приблизно 61 мг/кг у 42-місячної дитини). Отримані клінічні та лабораторні дані відповідали профілю безпеки у пацієнтів і дітей. У більшості випадків передозування не повідомлялося про побічні реакції. Побічні реакції, які найчастіше спостерігалися, відповідали профілю безпеки препарату Сінгулейр® і включали: біль у животі, сонливість, спрагу, головний біль, блювання та психомоторну гіперактивність.

Невідомо, чи виводиться монтелукаст при перитонеальному або гемодіалізі.

Взаємодія з іншими препаратами

Singulair можна застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, які зазвичай використовуються для профілактики або тривалого лікування астми. У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами рекомендована клінічна доза монтелукасту не мала значного клінічного впливу на фармакокінетику таких лікарських засобів: теофілін, преднізон, преднізолон, оральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин і варфарин..

У пацієнтів, які одночасно приймали фенобарбітал, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) монтелукасту зменшувалася приблизно на 40 %. Оскільки монтелукаст метаболізується за допомогою CYP ZA4, 2C8 і 2C9, слід бути обережними, особливо дітям, якщо монтелукаст застосовувати одночасно з індукторами CYP ZA4, 2C8 і 2C9, наприклад фенітоїном, фенобарбіталом і рифампіцином.

Дослідження in vitro показали, що монтелукаст є потужним інгібітором CYP 2C8. Однак дані клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів із залученням монтелукасту та розиглітазону (маркерний субстрат; метаболізується CYP 2C8) показали, що монтелукаст не є інгібітором CYP 2C8 in vivo. Таким чином, монтелукаст істотно не впливає на метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються цим ферментом (наприклад, паклітакселу, розиглітазону та репаглініду).

У дослідженнях in vitro було встановлено, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8 і, меншою мірою, 2C9 і 3A4. У клінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів, що включало монтелукаст і гемфіброзил (інгібітор CYP 2C8 і 2C9), гемфіброзил підвищував системну експозицію монтелукасту в 4,4 раза. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом або іншими інгібіторами CYP 2C8 корекція дози монтелукасту не потрібна, але лікар повинен враховувати підвищений ризик розвитку побічних реакцій.

Відповідно до результатів досліджень in vitro не очікується виникнення клінічно важливих взаємодій з менш потужними інгібіторами CYP 2C8 (наприклад, триметопримом). Одночасне застосування монтелукасту з ітраконазолом, сильним інгібітором CYP 3A4, не призвело до значного підвищення системної експозиції монтелукасту.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей.

Особливі вказівки

Пацієнтів слід попередити про те, що Сингулейр® для перорального застосування ніколи не використовується для лікування гострих нападів астми і що вони повинні завжди мати при собі відповідний лікарський засіб для екстреної допомоги. При гострому нападі слід застосовувати інгаляційні β-агоністи короткої дії. Пацієнти повинні якнайшвидше проконсультуватися зі своїм лікарем, якщо їм потрібна більша кількість β-агоністів короткої дії, ніж зазвичай.

Терапію інгаляційними або пероральними кортикостероїдами не слід раптово замінювати монтелукастом.

Немає доказів того, що дозу пероральних кортикостероїдів можна зменшити при одночасному застосуванні монтелукасту.

Повідомлялося про нервово-психічні реакції, такі як поведінкові зміни, депресія та схильність до суїциду, у пацієнтів будь-якого віку, які приймали монтелукаст (див. розділ «Побічні реакції»). Прояви можуть бути серйозними та зберігатися, якщо лікування не припинити. Тому застосування монтелукасту слід припинити, якщо виникають нервово-психічні симптоми. Пацієнти та/або особи, які за ними доглядають, повинні бути обережними щодо нейропсихіатричних реакцій і повідомляти своєму лікарю про зміни в поведінці.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують протиастматичні засоби, включаючи монтелукаст, може спостерігатися системна еозинофілія, іноді разом із клінічними проявами васкуліту, так званий синдром Чарга-Стросса, які лікуються системною кортикостероїдною терапією. Такі випадки зазвичай (але не завжди) пов’язували зі зменшенням дози або відміною кортикостероїдного засобу. Можливість того, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів можуть бути пов'язані з виникненням синдрому Чарга Стросса, не може бути спростована або підтверджена. Клініцисти повинні пам’ятати про можливість розвитку у пацієнтів еозинофілії, васкулітного висипу, погіршення легеневих симптомів, серцевих ускладнень та/або нейропатії. Пацієнтів, у яких виникають такі симптоми, слід повторно обстежити та переглянути схему лікування.

Лікування монтелукастом запобігає пацієнтам з аспіринозалежною астмою від застосування аспірину або інших нестероїдних протизапальних засобів.

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто він практично не містить натрію.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу на вагітність або розвиток ембріона/плоду.

Наявні дані опублікованих проспективних і ретроспективних когортних досліджень застосування монтелукасту вагітним жінкам для оцінки значних вроджених вад розвитку у дітей не встановили ризик, пов’язаний із застосуванням препарату. Наявні дослідження мають методологічні обмеження, включаючи невеликі розміри вибірки, у деяких випадках ретроспективний збір даних і несумісні групи порівняння.

Singulair® слід застосовувати під час вагітності лише за крайньої необхідності.

Грудне вигодовування. Дослідження на щурах показали, що монтелукаст проникає в молоко. Невідомо, чи виділяється монтелукаст з грудним молоком у жінок.

Сингулейр можна застосовувати в період грудного вигодовування тільки в разі безумовної необхідності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Очікується, що монтелукаст не впливатиме на здатність пацієнта керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак дуже рідко повідомлялося про сонливість або запаморочення.

Термін придатності

3 роки.

Не використовуйте лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.