Стравохід Баррета: причини

В останні роки підвищилася частота виявлення стравоходу Барретта, пов'язана як зі збільшенням кількості хворих, так і з більш широким використанням в обстеженні езофагоскопії з проведенням прицільних біопсій і гістологічним дослідженням матеріалу біопсії. Чоловіча стать, які тривалий час поточна гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), великі розміри грижі стравохідного отвору діафрагми часто розглядаються як фактори ризику розвитку стравоходу Барретта, а також нерідко пов'язані з високим ступенем дисплазії. Поява стравоходу Барретта можливо у хворих у віці від 20 до 80 років, при цьому найбільш часто - у віці від 47 до 66 років, у що страждають ГЕРБ - від одного року до 26 років. Помічено також, що стравохід Барретта частіше виникає у чоловіків. За одними даними, стравохід Барретта розвивається в 20-80% випадків у хворих ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом внаслідок тривалого кислотного рефлюксу, при цьому ймовірність його виникнення підвищується в міру збільшення віку хворих (частіше після 40 років) і тривалості перебігу ГЕРХ. За іншими даними, стравохід Барретта виникає лише в 1% випадків у хворих, що страждають ГЕРБ (при співвідношенні чоловіків і жінок 2: 1). На жаль, точних даних про частоту виникнення стравоходу Барретта і появи в подальшому аденокарциноми стравоходу поки немає в силу різних причин (не завжди проводиться езофагоскопія, в тому числі і біопсії підозрілих ділянок на патологічне ураження слизової оболонки стравоходу, до того ж не завжди хворі ГЕРБ звертаються до лікаря, навіть ті з них, кому рекомендовано динамічне спостереження, і т. Д.)

Серед етіологічних чинників виникнення стравоходу Барретта певна роль відводиться погіршення якості життя, зловживання тютюнопалінням, частого вживання алкоголю (навіть помірного вживання пива), впливу різних лікарських препаратів, що ушкоджують багатошаровий плоский епітелій стравоходу (зокрема, при проведенні хіміотерапії циклофосфамідом, 5-фторурацилом), гастроезофагеального рефлюксу. Не виявлено будь-яких відмінностей у впливі тютюнопаління та вживання алкоголю на розвиток стравоходу Барретта, а також між хворими з стравоходом Барретта і хворими ГЕРБ в стадії рефлюкс-езофагіту. Однак, за нашими спостереженнями, хворим ГЕРБ все ж доцільно утримуватися від прийому алкогольних напоїв, особливо міцністю нижче 20 градусів, істотно і на більш тривалий період часу підвищують кислотообразование в шлунку в порівнянні з більш міцними алкогольними напоями.

Періодично дискутується питання про можливий зв'язок підвищеного індексу маси тіла (ІМТ) або його відсутності у хворих ГЕРХ, в тому числі і ускладненою стравоходом Барретта. Одна з точок зору: підвищений ІМТ не впливає на частоту типових рефлюксной симптомів, лише у молодих людей збільшення ІМТ може розглядатися як фактор ризику розвитку стравоходу Барретта, згідно з іншою думкою збільшення об'єму талії у хворих ГЕРХ впливає на розвиток стравоходу Баррета. Також стверджується, що збільшення зростання людей - фактор ризику розвитку стравоходу Барретта.

Метаплазія - стійке перетворення однієї тканини в іншу, відмінну від першої за своєю будовою і функції, при збереженні її основний видової приналежності. Пошкодження слизової оболонки стравоходу вмістом ДГЕ рефлюксов, перш за все кислотою, жовчними кислотами і панкреатичні ферменти, сприяє розвитку «хімічного» гастриту на патологічно зміненому епітелії термінального відділу стравоходу, який проявляється дистрофічними і запальними змінами слизової оболонки, в тому числі і появою кишкової і / або шлункової метаплазії. Вважають, що хворі з стравоходом Барретта мають більше передумов для появи гастриту, асоційованого з впливом жовчі, ніж хворі з неускладненою ГЕРБ або з невиразкової (функціональної) диспепсією. Наявність «хімічного» гастриту може сприяти виникненню кишкової метаплазії і дисплазії епітелію слизової оболонки стравоходу.

Поява метаплазії - наслідок постійного впливу агресивних речовин (соляної кислоти, пепсину, жовчних кислот і панкреатичних ферментів), що ушкоджують зрілі клітини епітелію стравоходу з одночасною стимуляцією спотвореної диференціювання незрілих, проліферуючих клітин. По суті на певному етапі кишкова метаплазія, мабуть, - пристосувальна реакція організму людини, сприяє утворенню циліндричного епітелію, що володіє більшою стійкістю до пошкодження епітелію агресивними чинниками. Однак патогенетичний механізм, що викликає виникнення метаплазії при стравоході Барретта, остаточно не ясний.

Розвиток кишкової метаплазії можливо не тільки проксимальніше, а й безпосередньо в області Z-лінії, при цьому така кишкова метаплазія, на думку деяких дослідників, не повинна розглядатися в якості передраку. Необхідно пам'ятати, що розвиток раку стравоходу можливо і без появи метаплазії Барретта.

Дисплазія найчастіше розглядається як найбільш відомого ознаки попередніх пухлинних змін слизової оболонки стравоходу Барретта і навіть деякими дослідниками - як неопластического пошкодження циліндричного епітелію, обмеженого базальноїмембраною, і, відповідно, фактора, що передує злоякісної трансформації. Дисплазія і розвиток раку у хворих зі стравоходом Барретта зазвичай зв'язується з кишковою метаплазією. Однак виявлення дисплазії при стравоході Барретта пояснюється, перш за все, варіабельністю поширеності дисплазії.

При обстеженні хворих зі стравоходом Барретта низкодифференцированная дисплазія виявляється в 4,7% випадків, а високодиференційована - в 2,5%. На жаль, немає достовірних відомостей про виживання хворих зі стравоходом Барретта після проведеного лікування. Відомо, що дисплазія не завжди трансформується в рак і навіть може піддаватися «зворотного» розвитку, т. Е. Зникнення. Рівень (вираженість) дисплазії можна встановити лише при гістологічному дослідженні матеріалу біопсії. При оцінці біопсійного матеріалу часто важко розрізнити високий рівень дисплазії і карциному in situ. Останній термін все рідше застосовується в практичній роботі в зв'язку з можливою плутаниною його з інтрамукозной карциномою. Відомі значні відмінності в трактуванні дисплазії при стравоході Барретта за матеріалами гістологічного вивчення біопсій. Тому оцінку матеріалів біопсій доцільно проводити двом різним патоморфологів незалежно один від одного.

Пошкодження стравоходу наростають в своїй інтенсивності і протяжності при наявності рефлюксів, що містять в своєму складі кислоту, жовч, панкреатичні ферменти. Під впливом жовчних солей активується циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), пригнічення активності якої у лабораторних щурів призводить до зниження частоти ризику розвитку раку. У хворих з дисплазією і раком встановлено підвищення рівня супрессии ЦОГ-2.

Розвиток ГЕРБ, в тому числі і поява стравоходу Барретта, в значній мірі пов'язано з порушенням рівноваги між впливом на слизову оболонку різних чинників агресії і станом факторів захисту слизової оболонки. До факторів захисту відносять механічний кліренс (нормальну перистальтичних активність і тонус грудного відділу стравоходу), нормальний хімічний кліренс (оптимальна продукція слини і бікарбонатів, що володіють нейтрализующим біологічною дією), резистентність слизової оболонки стравоходу, нормальний стан моторики стравоходу, шлунка і дванадцятипалої кишки, а також «антірефлюксний бар'єр» стравохідно-шлункового з'єднання і НСС. Поряд з нижнім сфінктером стравоходу в формуванні «запирательного» бар'єру безпосередню участь беруть кут Гіса і ніжки стравохідного отвору діафрагми.

Рефлюкс кислоти в стравохід зазвичай розглядається в якості основного фактора, який за певних умов може бути найбільш агресивним, що викликають пошкодження в першу чергу епітелію слизової оболонки термінального відділу стравоходу. В принципі, поява ДГЕ рефлюксу можливо як у здорових людей (фізіологічний акт, що виникає частіше днем, переважно після рясного прийому їжі і «газообразующих» напоїв, і рідше - вночі), так і у хворих людей, у яких рефлюксна час, протягом якого в стравоході рівень рН менше 4, становить понад 5% від загального часу проведення внутрішньостравохідної рН-метрії. Прийнято вважати, що в нижній третині стравоходу в нормі рН, за даними внутрішньостравохідної рНметріі, дорівнює 6,0; поява кислотного рефлюксу можливо при рН менше 4 або лужного (жовчного) рефлюксу - при рН більше 7,0.

Рефлюкс жовчі в стравохід все частіше розглядається в якості одного з істотних чинників, що лежать в основі невдач медикаментозної терапії ГЕ, ускладненою стравоходом Барретта, заснованої лише на використанні в лікуванні хворих інгібіторів протонного насоса. За нашими спостереженнями, тривалий і постійне лікування хворих інгібіторами протонного насоса призводить до зменшення виділення кислоти парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка, що створює умови для підвищення концентрації жовчних кислот (при відсутності значного розведення жовчних кислот виділяється парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка кислотою), що, в свою чергу, створює умови для посилення патологічного дії жовчних кислот (солей) на слизову оболонку стравоходу, що призводить до появи (прогрессиро Анію) стравоходу Барретта.

Інтенсивність патологічних змін слизової оболонки антрального відділу шлунка, зумовлених жовчю, у хворих зі стравоходом Барретта більш виражена при хронічному гастриті, асоційоване з впливом жовчі на слизову оболонку, ніж у хворих з неускладненою ГЕРБ і у хворих на хронічний гастрит і невиразкової диспепсією, що свідчить про патологічну ролі жовчі, що міститься в рефлюксате, як можливого фактора розвитку кишкової метаплазії і малігнізації стравоходу.

Вивчення патофізіологічних порушень за результатами моторики, рН-метрії, ендоскопічних досліджень і Bilitec-тесту, а також факторів, пов'язаних зі стравоходом Барретта, показало, що для жінок з ознаками шлунково-стравохідного рефлюксу (в порівнянні з чоловіками) достовірно менш імовірні позитивний 24- годинний рН-тест, дефект НСС або грижа стравохідного отвору діафрагми; у жінок з шлунково-стравохідним рефлюксом виявлена достовірно нижча експозиція кислоти в стравоході. Підвищена експозиція в стравохід білірубіну - єдиний достовірний фактор, що пов'язується з стравоходом Барретта як у чоловіків, так і у жінок з ГЕРБ. Очевидно, жінки і чоловіки з стравоходом Барретта мають порівнянну тяжкість ДГЕ рефлюксу, а жіноча стать не захищає від розвитку стравоходу Барретта хворих з клінічно вираженою ГЕРБ. Стравохідна експозиція білірубіну у таких хворих є провідним фактором розвитку стравоходу Барретта, особливо при тривалому лікуванні кіслотосупрессівной терапією.

Ці дані певною мірою підтвердили наші спостереження про необхідність враховувати вплив жовчних кислот на слизову оболонку стравоходу при виборі варіанту лікування хворих ГЕРХ, в тому числі і з стравоходом Барретта, а також при необхідності використовувати в лікуванні хворих препарати, що усувають патологічне дію жовчних кислот (наприклад , додатково призначати хворим не всмоктуються антацидні препарати). Ще одним аргументом такого висновку послужив і раніше виявлений факт - рівень кислотної продукції як у хворих ГЕРХ, так і у хворих зі стравоходом Барретта не завжди підвищений.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Стравохід Барретта і helicobacter pylori

Відомі різні відомості про частоту Helicobacter pylori (HP) у хворих зі стравоходом Барретта, мабуть, в значній мірі залежать від методик з'ясуванняпоширеності стравоходу Барретта і HP, популяції і т. П. У хворих, що страждають ГЕРБ, HP відзначається в 44, 2% випадках, в той час як при стравоході Барретта - в 39,2% випадках (статистично недостовірно). При розподілі хворих зі стравоходом Барретта на підгрупи в залежності від відсутності дисплазії, наявності дисплазії низького ступеня, високого ступеня або аденокарциноми встановлено, що поширеність HP значно нижче у хворих з дисплазією Барретта високого ступеня (14,3%) і аденокарциномою (15%) по порівняно з хворими контрольної групи (44,2%), хворими з стравоходом Барретта (35,1%) або стравоходом Барретта з дисплазією низького ступеня (36,2%, р = 0,016). Серед хворих, що страждають ГЕРБ, дисплазія Барретта високого ступеня і аденокарцинома стравоходу набагато частіше зустрічаються у пацієнтів, неінфікованих HP, який, мабуть, грає протективногороль, знижуючи ймовірність розвитку аденокарциноми з епітелію, що вважається характерним для стравоходу Барретта.

Ще в 1998-2001 рр. Ця гіпотеза була запропонована в Центральному науково-дослідному інституті гастроентерології (Москва) (ЦНІІГ) на підставі аналізу результатів проведених досліджень, згідно з якими було встановлено наступний факт: зі зменшенням частоти обсіменіння HP слизової оболонки шлунка при ГЕРХ збільшується ймовірність появи більш виражених патологічних змін слизової оболонки стравоходу, т. Е. Відзначається більш важкий перебіг ГЕРХ. На користь цього положення свідчить те, що вторинна гіперсекреція кислоти після лікування омепразолом відзначається у HP-негативних осіб. Ступінь цієї гиперсекреции корелює з рівнем підвищення інтрагастрального рН під час лікування. У HP-позитивних осіб цей феномен маскується зберігається гальмуванням секреції соляної кислоти.

У ЦНІІГ встановлено, що ерадикація HP погіршує віддалені результати лікування хворих на ГЕРХ, що в значній мірі пов'язано з підвищенням рівня секреції кислоти, яка є агресивним фактором. Очевидно, що інфекція HP знижує ризик розвитку раку стравоходу. Власне колонізація Саа-позитивними штамами HP може грати протективногороль по відношенню до формування короткого і довгого сегментів стравоходу Барретта, а також до їх злоякісного переродження незалежно від протяжності сегмента стравоходу.

З чого ж виникає виразка стравоходу? Це питання останнім часом практично не обговорюється. Раніше дослідники згадували про появу кишкової і шлункової метаплазії, що виникає на тлі багатошарового плоского епітелію в термінальному відділі стравоходу, при цьому деякі вважали, що в ділянках шлункової метаплазії можливе утворення виразки стравоходу, а в ділянках кишкової метаплазії - аденокарциноми стравоходу. Деякі дослідники західних країн зазвичай згадують лише про кишкової метаплазії з наявністю спеціалізованого циліндричного (призматичного) епітелію як фактора ризику появи аденокарциноми стравоходу, обходячи стороною питання, з якого ж власне епітелію виникає виразка стравоходу.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]