Стравохід Баррета - Причини

В останні роки спостерігається збільшення кількості пацієнтів із стравоходом Барретта, що пов'язано як зі збільшенням кількості пацієнтів, так і з ширшим використанням езофагоскопії при обстеженні з прицільною біопсією та гістологічним дослідженням біопсійного матеріалу. Чоловіча стать, тривала гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), великі розміри грижі стравохідного отвору діафрагми часто розглядаються як фактори ризику розвитку стравоходу Барретта, а також часто пов'язані з високим ступенем дисплазії. Стравохід Барретта може з'явитися у пацієнтів віком від 20 до 80 років, причому найчастіше зустрічається у віці від 47 до 66 років, а у хворих на ГЕРХ - від одного року до 26 років. Також зазначено, що стравохід Барретта частіше зустрічається у чоловіків. За деякими даними, стравохід Барретта розвивається у 20-80% випадків у пацієнтів з ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом внаслідок тривалого кислотного рефлюксу, і ймовірність його виникнення зростає зі збільшенням віку пацієнтів (частіше після 40 років) та тривалості ГЕРХ. За іншими даними, стравохід Барретта зустрічається лише в 1% випадків у пацієнтів, які страждають на ГЕРХ (зі співвідношенням чоловіків і жінок 2:1). На жаль, точних даних про частоту стравоходу Барретта та подальший розвиток аденокарциноми стравоходу немає з різних причин (езофагоскопія проводиться не завжди, включаючи біопсію підозрілих ділянок на наявність патологічного пошкодження слизової оболонки стравоходу, крім того, пацієнти з ГЕРХ не завжди звертаються до лікаря, навіть ті, кому рекомендовано динамічне спостереження тощо).

Серед етіологічних факторів стравоходу Барретта певна роль відводиться погіршенню якості життя, зловживанню курінням, частому вживанню алкоголю (навіть помірному вживанню пива), впливу різних препаратів, що пошкоджують багатошаровий плоский епітелій стравоходу (зокрема, під час хіміотерапії циклофосфамідом, 5-фторурацилом), гастроезофагеальному рефлюксу. Не виявлено відмінностей у впливі куріння та вживання алкоголю на розвиток стравоходу Барретта, а також між пацієнтами зі стравоходом Барретта та пацієнтами з ГЕРХ у стадії рефлюкс-езофагіту. Однак, за нашими спостереженнями, пацієнтам з ГЕРХ все ж доцільно утримуватися від вживання алкогольних напоїв, особливо міцністю нижче 20 градусів, які значно та протягом тривалішого періоду часу збільшують утворення кислоти в шлунку порівняно з міцнішими алкогольними напоями.

Періодично обговорюється питання можливого зв'язку між підвищеним індексом маси тіла (ІМТ) або його відсутністю у пацієнтів з ГЕРХ, у тому числі ускладненою стравоходом Барретта. Одна точка зору: підвищений ІМТ не впливає на частоту типових симптомів рефлюксу, лише у молодих людей збільшення ІМТ можна розглядати як фактор ризику розвитку стравоходу Барретта, згідно з іншою думкою, збільшення об'єму талії у пацієнтів з ГЕРХ впливає на розвиток стравоходу Барретта. Також стверджується, що збільшення зросту у людей є фактором ризику розвитку стравоходу Барретта.

Метаплазія – це стійке перетворення однієї тканини в іншу, відмінну від першої за своєю структурою та функцією, зі збереженням її основної видової приналежності. Пошкодження слизової оболонки стравоходу вмістом рефлюксної ДГЕ, насамперед кислотою, жовчними кислотами та панкреатичними ферментами, сприяє розвитку «хімічного» гастриту на патологічно зміненому епітелії термінального відділу стравоходу, що проявляється дистрофічними та запальними змінами слизової оболонки, включаючи появу кишкової та/або шлункової метаплазії. Вважається, що у пацієнтів зі стравоходом Барретта більше передумов для розвитку гастриту, пов’язаного з впливом жовчі, ніж у пацієнтів з неускладненою ГЕРХ або невиразковою (функціональною) диспепсією. Наявність «хімічного» гастриту може сприяти розвитку кишкової метаплазії та дисплазії епітелію слизової оболонки стравоходу.

Поява метаплазії є наслідком постійного впливу агресивних речовин (соляної кислоти, пепсину, жовчних кислот та панкреатичних ферментів), що пошкоджують зрілі клітини стравохідного епітелію з одночасною стимуляцією спотвореної диференціації незрілих, проліферуючих клітин. По суті, на певному етапі кишкова метаплазія, очевидно, є адаптивною реакцією організму людини, що сприяє формуванню циліндричного епітелію, який має більшу стійкість до пошкодження епітелію агресивними факторами. Однак патогенетичний механізм, що спричиняє появу метаплазії в стравоході Барретта, до кінця не з'ясований.

Розвиток кишкової метаплазії можливий не лише проксимально, але й безпосередньо в області Z-лінії, і таку кишкову метаплазію, на думку деяких дослідників, не слід розглядати як передрак. Необхідно пам'ятати, що розвиток раку стравоходу можливий і без появи метаплазії Барретта.

Дисплазія найчастіше розглядається як найвідоміша ознака попередніх неопластичних змін слизової оболонки стравоходу Барретта і навіть деякими дослідниками - як неопластичне ураження циліндричного епітелію, обмеженого базальною мембраною, і, відповідно, фактор, що передує злоякісному переродженню. Дисплазія та розвиток раку у пацієнтів зі стравоходом Барретта зазвичай пов'язані з кишковою метаплазією. Однак виявлення дисплазії в стравоході Барретта пояснюється, перш за все, мінливістю поширеності дисплазії.

При обстеженні пацієнтів зі стравоходом Барретта низький ступінь дисплазії виявляється у 4,7% випадків, а високий ступінь дисплазії – у 2,5%. На жаль, достовірних даних щодо виживання пацієнтів зі стравоходом Барретта після лікування немає. Відомо, що дисплазія не завжди трансформується в рак і навіть може зазнати «зворотного» розвитку, тобто зникнення. Рівень (тяжкість) дисплазії можна визначити лише за допомогою гістологічного дослідження біопсійного матеріалу. При оцінці біопсійного матеріалу часто важко розрізнити високоступеневу дисплазію та карциному in situ. Останній термін все частіше використовується на практиці через можливу плутанину з внутрішньослизовою карциномою. Відомі значні відмінності в інтерпретації дисплазії при стравоході Барретта на основі гістологічного дослідження біоптатів. Тому доцільно оцінювати біопсійні матеріали незалежно двома різними патологоанатомами.

Пошкодження стравоходу зростає за інтенсивністю та ступенем за наявності рефлюксів, що містять кислоту, жовч та панкреатичні ферменти. Під впливом солей жовчних кислот активується циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), пригнічення якої у лабораторних щурів призводить до зниження ризику розвитку раку. У пацієнтів з дисплазією та раком встановлено підвищення рівня пригнічення ЦОГ-2.

Розвиток ГЕРХ, включаючи появу стравоходу Барретта, значною мірою пов'язаний з порушенням балансу між впливом різних агресивних факторів на слизову оболонку та станом захисних факторів слизової оболонки. До захисних факторів належать механічний кліренс (нормальна перистальтична активність і тонус грудного відділу стравоходу), нормальний хімічний кліренс (оптимальне вироблення слини та бікарбонатів, які мають нейтралізуючий біологічний ефект), резистентність слизової оболонки стравоходу, нормальна моторика стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки, а також «антирефлюксний бар'єр» стравохідно-шлункового переходу та нижній стравохідний сфінктер. Поряд з нижнім стравохідним сфінктером, кут Гіса та ніжки стравохідного отвору діафрагми беруть безпосередню участь у формуванні «замикаючого» бар'єру.

Кислотний рефлюкс у стравохід зазвичай розглядають як основний фактор, який за певних умов може бути найбільш агресивним, спричиняючи пошкодження насамперед епітелію слизової оболонки кінцевого відділу стравоходу. В принципі, виникнення ДГЕ-рефлюксу можливе як у здорових людей (фізіологічний акт, що відбувається частіше вдень, переважно після рясного прийому їжі та «газоутворюючих» напоїв, і рідше вночі), так і у хворих, для яких час рефлюксу, протягом якого рівень pH у стравоході менше 4, становить понад 5% від загального часу внутрішньостравохідної pH-метрії. Загальновизнано, що в нижній третині стравоходу pH, за даними внутрішньостравохідної pH-метрії, в нормі становить 6,0; виникнення кислотного рефлюксу можливе при pH менше 4 або лужного (жовчного) рефлюксу – при pH більше 7,0.

Рефлюкс жовчі в стравохід все частіше розглядається як один із суттєвих факторів, що лежать в основі неефективності медикаментозної терапії ГЕРХ, ускладненої стравоходом Барретта, що базується лише на використанні інгібіторів протонної помпи в лікуванні пацієнтів. За нашими спостереженнями, тривале та безперервне лікування пацієнтів інгібіторами протонної помпи призводить до зниження секреції кислоти парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка, що створює умови для підвищення концентрації жовчних кислот (за відсутності значного розведення жовчних кислот, що секретуються парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка, кислотою), що, у свою чергу, створює умови для посилення патологічної дії жовчних кислот (солей) на слизову оболонку стравоходу, що призводить до виникнення (прогресування) стравоходу Барретта.

Інтенсивність патологічних змін слизової оболонки антрального відділу шлунка, спричинених жовчю, у пацієнтів зі стравоходом Барретта більш виражена при хронічному гастриті, пов'язаному з впливом жовчі на слизову оболонку, ніж у пацієнтів з неускладненою ГЕРХ та у пацієнтів з хронічним гастритом та невиразковою диспепсією, що вказує на патологічну роль жовчі, що міститься в рефлюксаті, як можливого фактора розвитку кишкової метаплазії та злоякісного новоутворення стравоходу.

Дослідження патофізіологічних аномалій, виміряних за допомогою моторики, pH, ендоскопії та тестування Bilitec, а також факторів, пов'язаних зі стравоходом Барретта, показало, що жінки з ознаками гастроезофагеального рефлюксу (порівняно з чоловіками) мали значно меншу ймовірність позитивного 24-годинного pH-тесту, дефекту нижнього стравохідного сфінктера або грижі стравохідного отвору діафрагми; жінки з гастроезофагеальним рефлюксом мали значно нижчий вплив кислоти на стравохід. Підвищений вплив білірубіну на стравохід був єдиним значущим фактором, пов'язаним зі стравоходом Барретта як у чоловіків, так і у жінок з ГЕРХ. Очевидно, що жінки та чоловіки зі стравоходом Барретта мають порівнянну тяжкість рефлюксу ДГЕ, і жіноча стать не захищає від розвитку стравоходу Барретта у пацієнтів з клінічно очевидною ГЕРХ. Вплив білірубіну на стравохід у таких пацієнтів є провідним фактором розвитку стравоходу Барретта, особливо при тривалому лікуванні кислотосупресивною терапією.

Ці дані певною мірою підтвердили наші спостереження щодо необхідності враховувати вплив жовчних кислот на слизову оболонку стравоходу при виборі варіанту лікування пацієнтів з ГЕРХ, у тому числі зі стравоходом Барретта, та за необхідності використовувати препарати, що усувають патологічний вплив жовчних кислот у лікуванні пацієнтів (наприклад, додатково призначати пацієнтам антацидні препарати, що не всмоктуються). Ще одним аргументом для цього висновку був виявлений раніше факт, що рівень кислотопродукції як у пацієнтів з ГЕРХ, так і у пацієнтів зі стравоходом Барретта не завжди підвищений.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Стравохід Барретта та Helicobacter pylori

Існують різні дані щодо частоти Helicobacter pylori (HP) у пацієнтів зі стравоходом Барретта, які, очевидно, значною мірою залежать від методів визначення поширеності стравоходу Барретта та HP, популяції тощо. У пацієнтів, які страждають на ГЕРХ, HP спостерігається у 44,2% випадків, тоді як при стравоході Барретта - у 39,2% випадків (статистично недостовірно). При розподілі пацієнтів зі стравоходом Барретта на підгрупи залежно від відсутності дисплазії, наявності дисплазії низького ступеня, дисплазії високого ступеня або аденокарциноми було виявлено, що поширеність HP була значно нижчою у пацієнтів з дисплазією Барретта високого ступеня (14,3%) та аденокарциномою (15%) порівняно з пацієнтами контрольної групи (44,2%), пацієнтами зі стравоходом Барретта (35,1%) або стравоходом Барретта з дисплазією низького ступеня (36,2%, p = 0,016). Серед пацієнтів із ГЕРХ дисплазія Барретта високого ступеня та аденокарцинома стравоходу набагато частіше зустрічаються у пацієнтів, не інфікованих HP, що, очевидно, відіграє захисну роль, зменшуючи ймовірність розвитку аденокарциноми з епітелію, який вважається характерним для стравоходу Барретта.

Ще у 1998-2001 роках цю гіпотезу було запропоновано в Центральному науково-дослідному інституті гастроентерології (Москва) (ЦНДІГ) на основі аналізу результатів досліджень, які встановили наступний факт: зі зниженням частоти колонізації слизової оболонки шлунка HP при ГЕРХ зростає ймовірність більш виражених патологічних змін слизової оболонки стравоходу, тобто відзначається більш важкий перебіг ГЕРХ. Ця позиція підтверджується тим фактом, що вторинна гіперсекреція кислоти після лікування омепразолом спостерігається у HP-негативних осіб. Ступінь цієї гіперсекреції корелює з рівнем підвищення внутрішньошлункового pH під час лікування. У HP-позитивних осіб це явище маскується стійким пригніченням секреції соляної кислоти.

Центральний науково-дослідний інститут гастроентерології встановив, що ерадикація HP погіршує довгострокові результати лікування пацієнтів з ГЕРХ, що значною мірою пов'язано зі збільшенням рівня кислотної секреції, яка є агресивним фактором. Очевидно, що інфекція HP знижує ризик раку стравоходу. Колонізація CaA-позитивними штамами HP може відігравати захисну роль щодо формування коротких і довгих сегментів стравоходу Барретта, а також до їх злоякісного переродження, незалежно від довжини сегмента стравоходу.

Що викликає виразку стравоходу? Це питання останнім часом мало обговорювалося. Раніше дослідники згадували про виникнення кишкової та шлункової метаплазії, яка виникає на тлі багатошарового плоского епітелію в термінальному відділі стравоходу, тоді як деякі вважали, що в ділянках шлункової метаплазії може формуватися виразка стравоходу, а в ділянках кишкової метаплазії – аденокарцинома стравоходу. Деякі західні дослідники зазвичай згадують лише кишкову метаплазію з наявністю спеціалізованого циліндричного (призматичного) епітелію як фактор ризику виникнення аденокарциноми стравоходу, минаючи питання про те, який епітелій насправді викликає виразку стравоходу.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]