Сучасне лікування остеопорозу

В даний час профілактика і лікування остеопорозу засновані на використанні двох основних груп препаратів: стимулюючі кісткоутворення і інгібуючі резорбцію кістки (антирезорбентів).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Групи препаратів, що застосовуються в лікуванні ГКС-індукованого остеопорозу

Препарати, що стимулюють кісткоутворення

• Фтомид (пробіотична рідина, монофторфосфат)
• анаболічні стероїди
• Осеїн-гідроксіапатітним комплекс
• Пептид (1-34) ПТГ
• Простагландину Е ₂
• Соматотропний гормон

Препарати, що пригнічують резорбцію кістки (антирезорбентів)

• кальцій
• Вітамін D і його активні метаболіти
• Тіазидні діуретики
• Осеїн-гідроксіапатітним комплекс
• кальцитонин
• Бісфосфонати (кислота етідроновая, клодронова, памідронова, алендронової, тілудроновая)
• Анаболічні стероїди (нандролон, станозолол, оксандролон та ін.)
• ЗГТ (естроген, прогестагени, комбіновані препарати та ін.)

[10], [11], [12], [13]

Комбіноване лікування остеопорозу

Експериментальні препарати (антагоністи интегрина, інгібітори протонного насоса, Амілін).

«Ідеальним» можна вважати препарат, який відповідає таким вимогам:

• підвищує МПК різних ділянок скелета незалежно від віку хворих (як чоловіків, так і жінок);
• знижує ризик розвитку і частоту переломів кісток скелета (в першу чергу шийки стегнової кістки і компресійних переломів тіл хребців);
• чи не порушує нормальної структури кісток;
• не викликає серйозних побічних явищ;
• добре переноситься хворими;
• має зручний спосіб застосування і дозування;
• економічно вигідний;
• добре комбінується з іншими лікарськими препаратами;
• позитивно впливає на супутню патологію (атеросклероз та ін.).

Стандартна оцінка ефективності кожного антиостеопоретических препарату у хворого ревматологічного профілю (на тлі комплексної терапії за допомогою НПЗП, базисних засобів, ГКС та ін.) Повинна включати:

• ефективність препарату в усуненні больового синдрому (характеризувалася динамікою больового синдрому, що виражається больовим індексом);
• ефективність препарату у відновленні функціонального статусу хворих (динаміка показників суглобового індексу, Стенфордської анкети стану здоров'я, індексів кистьовий сили, швидкості проходження 15 м);
• ймовірність виникнення нових переломів (що виражається в%);
• ймовірність виникнення побічних ефектів з аналізом їх впливу на органи і системи, показаннями для припинення лікування (%), а також негативним впливом на стандартні схеми терапії ревматичних хвороб суглобів.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Відновлення порушеного кальцієвого балансу

Універсальним підходом до профілактики остеопорозу є відновлення порушеного кальцієвого балансу в бік підвищення всмоктування в кишечнику і зменшення виведення з організму. Дієта з підвищеним вмістом кальцію - необхідний компонент комплексного лікування. Джерелами кальцію є молочні продукти (особливо твердий сир, який містить від 600 до 1000 мг кальцію на 100 г продукту, а також плавлений сир, в меншій мірі сир, молоко, сметана), мигдаль, лісові горіхи, волоські горіхи і т.д.

Поряд з дієтою при наявності факторів ризику розвитку остеопорозу необхідний додатковий прийом препаратів кальцію, які зможуть компенсувати його дефіцит. У хворих з діагностованим остеопорозом добові дози кальцію, прийнятого додатково до їжі, повинні складати 1500-2000 мг; для профілактики остеопенії у хворих, які приймали ГКС, - 1000-1500 мг, причому дози можуть варіювати в залежності від ряду факторів.

Найбільш часто застосовують такі препарати кальцію.

Зміст елементарного кальцію в його деяких солях

Сіль кальцію	Зміст елементарного кальцію, мг / 1000 мг солі
Гліцерофосфат	191
Гутунат	90
Карбонат	400
Лактат	130
Хлорид	270
Цитрат	211

Ефективність кальцієвих препаратів залежить від їх біоусвояемості (найнижча - у хлориду і глюконату кальцію, вище - у карбонату і фосфату, найбільш висока - лактату і цитрату кальцію).

Оскільки в нічний час втрата мінеральних компонентів кісткою прискорена (циркадное прискорення резорбтивних процесів в кістки), доцільно приймати препарати кальцію ввечері, що запобіжить цей процес у другій половині ночі.

Добові дози кальцію, рекомендовані хворим, які брали ГКС, при загрозі розвитку остеоленій

вік	Дози, мг
діти:
1 рік-10 років 11-18 років	600-800 1200-1500
дорослі:
Чоловіки жінки отримують естрогени отримують вітамін D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Необхідно пам'ятати, що при збільшенні споживання кальцію є певний ризик розвитку сечокам'яної хвороби, що корелює з підвищенням дози препарату (особливо при використанні доз вище 2000 мг / добу). Практичним лікарям слід рекомендувати таким пацієнтам збільшити прийом рідини (1,2-1,5 л / добу).

Засвоєнню кальцію сприяють лактоза, лимонна кислота, білковий раціон, фосфор, магній. Погіршують засвоєння кальцію надлишок жирів, недолік білків, голодування, суворе вегетаріанство, недолік магнію, фосфору і вітаміну D, продукти з високим вмістом щавлевої кислоти (шавель, ревінь, шпинат, буряк, шоколад), захворювання органів травлення (гастрит, ентерит, коліт, пеп-тична виразка), захворювання підшлункової залози (цукровий діабет, панкреатит), жовчного міхура та жовчних шляхів, щитовидної залози (зоб, тиреотоксикоз, тиреоїдит), гінекологічні захворювання, особливо пов'язані з ендокринною патологією, недо віді препарати, особливо ГКС (преднізолон, бетаметазон, дексаметазон), левотироксин і ін.

Важливу роль в оптимізації ведення хворих на остеоартроз з загрозою розвитку або вже розвинувся остеопенічним синдромом грають вітаміни.

[21], [22], [23], [24], [25], [26],

Вітаміни в лікуванні остеоартрозу і остеопенічного синдрому

1. Кислота аскорбінова:

• підсилює синтез ГКС в організмі;
• зменшує проникність судин;
• бере участь в утворенні основної речовини сполучної тканини;
• підвищує антігіалуронідазную активність.

2. Біофлавоноїди:

• ущільнюють і зменшують проникність стінки судин, зокрема капілярів.

3. Вітамін В ₅ :

• бере участь в клітинних окислювально-відновних реакціях;
• покращує капілярний кровообіг;
• нормалізує секреторну функцію шлунка.

4. Токоферол (вітамін Е):

• запобігає окисленню ненасичених жирних кислот в ліпідах;
• впливає на біосинтез ферментів;
• покращує функції судинної і нервової систем.

5. Вітамін D і його активні метаболіти,

Одним з напрямків медикаментозного лікування вторинного остеопорозу є застосування ЗГТ (естроген, гестагени або комбіновані препарати, а також андрогени.

Серед естрогенів найбільш часто використовують естрадіол або у вигляді етерифікованих форм (естрадіолу валерат 20 мг, естрадіолу сульфат), або кон'югованих форм, що містять естрон, в організмі перетворюється в естрадіол і естріол (ефект зберігається ще 1-2 міс). У монотерапії використовуються і трансдермальні форми, наприклад, естрадіол в формі 0,1% гелю, разова доза якого складає 0,05 або 0,1, що відповідає 1 мг естрадіолу (добова доза), добре діє, як і інші трансдермальні естрогени, у жінок з гиперкоагуляционного синдромом, часто виникають на тлі ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака та інших ревматичних захворювань.

Крім того, ЗГТ естрогенами дозволяє знизити ризик виникнення ІХС та рецидивів інфаркту міокарда (на 50-80%), клімактеричних порушень (у 90-95% жінок), поліпшити стан м'язового тонусу, шкіри, знизити ймовірність гіперпластичних процесів в матці і молочних залозах, урогенітальних порушень та ін.

При призначенні ЗГТ естрогенами необхідно пам'ятати про протипоказання: вказівки в анамнезі на рак молочної залози, рак ендометрія, гострі захворювання печінки, порфірії, естрогензалежні пухлини. Слід пам'ятати, що підвищення рівня тригліцеридів крові є протипоказанням до перорального застосування препаратів ЗГТ, навіть на тлі нормального рівня холестерину; тоді як для трансдермальною - його немає. До ЗГТ-нейтральним станів відносяться: варикозне розширення вен, флебіти, епілепсія, бронхіальна астма, системні захворювання сполучної тканини, системний атеросклероз.

Фахівці вважають, що всі жінки в постменопаузі, які беруть ГКС, повинні отримувати ЗГТ при відсутності протипоказань, причому курс (для профілактики і лікування остеопорозу) становить 5-7 років.

Чоловікам з недостатністю гонад (а в ряді випадків і жінкам) може бути рекомендована ЗГТ андрогенами - тестостерону пропіонат 100-200 мг внутрішньом'язово 1 раз в 2-4 тижні, тестостерону енантат і ін.

До препаратів гестагенів відносяться: ціклопрогінова (1-2 мг естрадіолу валерату + 0,5 мг норгестрела), Клімонорм (2 мг естрадіолу валерату + 0,15 мг левоноргестрелу), похідні 17-ОН прогестерону - Клімен (2 мг естрадіолу валерату + 1 мг ципротерону ацетату), Дивина (1-2 мг естрадіолу ацетату + 10 мг медроксипрогестерону), імплан-тационная лікарські форми і ін. Протипоказанням до призначення препаратів цієї групи є менінгіома.

Денситометричний контроль при проведенні ЗГТ необхідний кожні 3 міс.

Копьцітонін (ендогенний поліпептид, що містить 32 амінокислотних залишку) також має здатність попереджати втрату кісткової маси, а в високих дозах підвищує вміст мінеральних речовин в скелеті. Антірезорбтівного ефект препарату обумовлений специфічним зв'язуванням з рецепторами для кальцитоніну, які експресуються на остеокластах. Однак характер впливу кальцитоніну на трабекулярную і кортикальну кістка, а також його ефективність при остеопенії-чеських станах у пацієнтів з РЗС (особливо на тлі прийому ГКС) у вітчизняній та зарубіжній літературі до останнього часу були маловивчені.

У клінічній практиці в даний час використовуються чотири види кальцитонина: природний свинячий кальцитонін, синтетичні кальцій-тоніни людини, вугра і лосося. Останній знайшов широке застосування в Україні в різних областях медицини, в тому числі і в ревматології.

Досить висока ефективність в лікуванні остеопорозу кальцитоніну лосося (торгова назва препарату, зареєстрованого в Україні, - Міакальцик ®) в поєднанні з препаратами кальцію, вітамінами групи D і дієтою у пацієнтів з РЗС і остеопорозом підтверджена результатами досліджень, проведених на базі Інституту кардіології ім. Н.Д. Стражеско, УРЦ.

Останнім часом набула широкого поширення концепція про те, що в основі дії антиостеопоретических препаратів лежить їх здатність позитивно впливати не тільки на «кількість», а й на «якість» кісткової тканини. Ця концепція виявилася особливо важливою для пояснення механізмів дії і високу клінічну ефективність синтетичного кальцитоніну лосося, який відноситься до числа найбільш ефективних засобів, антиостеопоретических активність якого пов'язана з придушенням кісткової резорбції. Більш того, поряд з високою антиостеопоретической активністю кальцитонін лосося володіє широким спектром системних ефектів, що робить його застосування особливо доцільним при остеопорозі, що розвивається на тлі інших захворювань, в тому числі остеоартрозу.

Особливий інтерес представляє вивчення аналгетичних ефектів кальцитоніну. Иммунореактивность кальцитонін був ідентифікований в головному мозку, спинно-мозкової рідини, гіпофізі та ін. Мічений ¹²⁵ 1 кальцитонін необоротно зв'язується зі специфічними рецепторами, що локалізуються в різних структурах мозку, особливо в тих зонах гіпоталамуса, які беруть участь у передачі та сприйнятті больових відчуттів. Примітно, що центральні анальгетические ефекти кальцитоніну нагадують такі опіоїдних анальгетиків. Анальгетический потенціал кальцитонина може бути пов'язаний зі стимуляцією вивільнення ендогенного агоніста опіоїдних рецепторів - бета-ендорфіну. На тлі інтраназального введення кальцитоніну спостерігається підвищення рівня бета-ендорфіну в плазмі крові. Аналгетичну дію кальцитоніну було продемонстровано в клінічних дослідженнях при больовому синдромі різної етіології, в тому числі ревматичного. Більш того, дані нещодавно проведених експериментальних досліджень свідчать про те, що при експериментальному остеоартрозі собак in vivo кальцитонин ефективно пригнічує продукцію Бенкет і Д-Бенкет, гальмує прогресування морфологічних змін в хрящі і стимулює синтез протеогликана in vitro. Ці дані свідчать не тільки про симптоматичному, а й, можливо, модифікує вплив міакальціка на прогресування остеоартроз. Таким чином, кальцитонін - препарат вибору при остеопорозі, що супроводжується болем різного ґенезу, в тому числі остеоартрітіческій, а також при поєднанні остеопорозу і остеоартрозу. Крім того, здатність кальцитонина пригнічувати шлункову секрецію, важлива властивість препарату щодо запобігання і лікування «медикаментозних» виразок (НПЗП-гастропатія) у хворих на остеоартроз, які тривалий час приймають НПЗП.

До одного з перспективних класів антиостеопоретических лікарських препаратів відносяться бісфосфошти - аналоги неорганічного пірофосфату, ендогенного регулятора кісткового метаболізму. Препарати цієї групи стабільні, що не метаболізуються, але мають високу афінність до фосфату кальцію і, отже, до кістки, що сприяє їх швидкому виведенню з крові і дає можливість включатися в кальііфіцірованние тканини. Розподіл їх в кістки негомогенное: вони відкладаються переважно в місцях формування нової кістки.

У фармакотерапії остеопорозу, пов'язаного із запаленням, бісфосфонатів відводиться значна роль як препаратів, що мають певні протизапальні властивості, переважною розвиток суглобового запалення і деструкцію суглобів в різних експериментальних моделях артритів. Для деяких бісфосфонатів показано, що вони здатні знижувати синтез ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-6.

Доведено ефективність і безпеку цих препаратів в підтримці кісткової маси скелета і запобігання переломів. Однак різна структура препаратів цього класу обумовлює їх різні антірезорбтівного можливості і співвідношення ефективності і токсичності. Встановлено, що вони володіють інгібуючим властивістю щодо остеокластопосредованной резорбції кістки. Однак сильне і тривале пригнічення резорбції, досягає довготривалим застосуванням бісфосфонатів, може викликати порушення формування кістки і, отже, підвищення її крихкості, підвищити ризик переломів (що доведено для етідроната і ін.). До більш потужним бісфосфонатів із значним терапевтичним проміжком між дозами, які інгібують резорбцію кістки, і дозами, потенційно здатними порушувати мінералізацію, відносяться кислота алендронової і тілудроновая - бісфосфонати нової генерації, які мають сильну інгібуючої активністю на резорбцію кістки і позитивним впливом на формування кістки.

Найбільш поширені побічні ефекти бісфосфонатів - незначні порушення функції травного тракту, які не вимагають відміни препаратів. Крім того, при застосуванні бісфосфонатів першого покоління можуть відзначатися явища дефектів мінералізації і остеомаляція, тобто порушення якості кістки.

Відносно взаємодії антиостеопоретических препаратів з найбільш часто використовуваними в лікуванні НПЗП доведено відсутність взаємовпливу на фармакокінетику бісфосфонатів і НПЗП, за винятком индометацина. Дуже важливим є оптимальний вибір НПЗП. На базі НРЦ було проведено порівняльне дослідження ефективності та безпеки застосування в комплексній терапії пацієнтів з РЗС (остеоартроз і ревматоідим артритом) НПЗП - мелоксикаму (Моваліс), диклофенаку натрію і флурбіпрофен, яке включало обстеження хворих методом ОФА на початку лікування і через 12 міс.

У хворих, які отримували мелоксикам або диклофенак, швидкість втрати кісткової тканини мінерального компонента (як в губчатому, так і компактній речовині) була менше, ніж у отримували флурбипрофен, що корелювало з більш вираженою позитивною динамікою лабораторних показників активності запального процесу.

Динаміка МПК за даними ОФА (А%) у пацієнтів з РЗС

НПВП	Губчаста кісткова тканина	Компактна кісткова тканина
Мелоксикам (15 мг / добу)	-6,2%	-2,5%
Диклофенак (150 мг / добу)	-4,7%	-2,7%
Флурбіпрофен (200 мг / добу)	-8,0%	-5,1%

Таким чином, протекторну дію НПЗП на кісткову тканину при РЗС можна пояснити зниженням ними активності запального процесу, що супроводжується аутоімунним компонентом, т. Е. Їх протизапальні властивості можуть додатково забезпечувати протекторну дію щодо демінералізації кісткової тканини, особливо на тлі застосування ГКС.

На закінчення сформулюємо деякі принципи профілактичних і лікувальних заходів при вторинному остеопорозі у хворих на остеоартроз:

1. Зниження негативного впливу таких чинників розвитку остеопорозу, як куріння, зловживання алкоголем, малорухливий спосіб життя, тривале голодування і ін.
2. Своєчасне лікування супутньої патології, що впливає на кістковий метаболізм, - гіпертиреоїдизму, гіперпаратиреоїдизму і т.д.
3. Збереження та підтримання позитивного кальцієвого балансу (дієта, додатковий прийом препаратів кальцію в поєднанні з вітаміном D або його активними метаболітами).
4. При відсутності протипоказань призначення жінкам в постменопаузі препаратів ЗГТ; в пременопаузальний період при порушеннях оваріально-менструального циклу - контроль 17бета-естрадіолу і при необхідності - ЗГТ (в тому числі андрогени з урахуванням гормонального профілю).
5. У чоловіків - контроль рівня тестостерону; при необхідності - ЗГТ андрогенами.
6. Проведення контрольного денситометрического обстеження хворих на остеоартроз, що відносяться до групи ризику.
7. Щорічний денситометричний контроль показників МНК і МП К у хворих на остеоартроз і виявленим остеопорозі.

Моніторинг антиостеопоретической терапії остеопорозу

R. Civitelly і співавтори (1988) відзначили значне підвищення МПК хребта після терапії кальцитонином протягом 1 року, тоді як у лиць з низьким кістковим метаболізмом аналогічна терапія не приводила до підвищення кісткової маси. Автори припустили, що хворі з підвищеним кістковим метаболізмом, що характеризується підвищенням рівнів остеокальцину і гідроксипроліну, мають більш сприятливий прогноз щодо терапії кальцитонином. Велика ефективність інших антірезорбтівних засобів(естрогензамещающая терапія, бісфосфонати) в терапії остеопорозу у пацієнтів з підвищеним метаболізмом кісткової тканини залишається недоведеною.

Антірезорбтівного агенти типу естрогензамещающей терапії і бісфосфонатів індукують значне, але оборотне зниження маркерів резорбції і формування кістки. Спираючись на точне вимірювання кісткової маси денситометричного методом і очікуваний рівень зміни кісткової маси, індукованого антірезорбтівной терапією, лише через 2 роки можна визначити, чи ефективно лікування у конкретного хворого, тобто зростає чи достовірно кісткова маса. У багатьох дослідженнях показана значна кореляція між ранніми змінами (після 3-6 міс) показників маркерів формування та / або резорбції кістки і відстроченими (більше 1 року - 2 років) змінами кісткової маси за даними денситометрических досліджень (в променевої кістки, хребті або в усьому скелеті) у хворих, які лікувалися антирезорбтивними агентами типу естрогенів або бісфосфонатів. Коефіцієнти кореляції в цих дослідженнях постійно складали близько -0,5. Це дозволило авторам припустити, що на індивідуальному рівні маркери кісткового метаболізму можуть бути не в змозі точно прогнозувати відстрочені зміни кісткової маси. Однак, вводячи лимитирующий поріг достовірного зниження кісткових маркерів після 6 міс (30-60% або більше в залежності від точності вимірювання), можна ідентифікувати відразу після початку лікування більшість хворих, які будуть реагувати підвищенням кісткової маси через 2 роки з дуже низькою частотою хибнопозитивних і помилково негативні результати.

Таким чином, повторні вимірювання чутливих і специфічних маркерів (формування або резорбції) через 3-6 міс після початку антиостеопоретической терапії, ймовірно, прийнятні для моніторингу хворих ревматологічного профілю з остеопорозом, тим більше що ефекти подібного лікування можуть бути виявлені ще до появи змін МПК.

Наведені вище дані літератури, а також результати наших досліджень підтверджують актуальність проблеми остеопенічного синдрому при остеоартроз. Одночасне розвиток остеопорозу і остеоартрозу істотно погіршує якість життя, і, ймовірно, тривалість життя хворих, особливо похилого та старечого віку.

Підкреслимо важливість проведення контролю за густиною та біохімічного моніторингу стану кісткової кані для оцінки динаміки, а також ефективності застосовуваних препаратів, в першу чергу НПЗП.

[27], [28], [29]