Сучасне лікування остеопорозу

Наразі профілактика та лікування остеопорозу базуються на застосуванні двох основних груп препаратів: тих, що стимулюють кісткоутворення, і тих, що пригнічують резорбцію кісток (антирезорбтивні засоби).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Групи препаратів, що використовуються в лікуванні остеопорозу, індукованого ГКС

Препарати, що стимулюють формування кісткової тканини

• Фториди (фторид натрію, монофторфосфат)
• Анаболічний стероїд
• Осеїн-гідроксиапатитовий комплекс
• Пептид (1-34) ПТГ
• Простагландин _Е2
• Соматотропний гормон

Препарати, що пригнічують резорбцію кісток (антирезорбтивні засоби)

• Кальцій
• Вітамін D та його активні метаболіти
• Тіазидні діуретики
• Осеїн-гідроксиапатитовий комплекс
• Кальцитонін
• Бісфосфонати (етидронова кислота, клодронова кислота, памідронова кислота, алендронова кислота, тилудронова кислота)
• Анаболічні стероїди (нандролон, станозолол, оксандролон тощо)
• ЗГТ (естрогени, прогестогени, комбіновані препарати тощо)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Комбіноване лікування остеопорозу

Експериментальні препарати (антагоністи інтегринів, інгібітори протонної помпи, амілін).

Препарат, який відповідає наступним вимогам, можна вважати «ідеальним»:

• збільшує МЩК різних частин скелета незалежно від віку пацієнтів (як чоловіків, так і жінок);
• знижує ризик розвитку та частоту переломів скелета (перш за все шийки стегнової кістки та компресійних переломів тіл хребців);
• не порушує нормальну структуру кісток;
• не викликає серйозних побічних ефектів;
• добре переноситься пацієнтами;
• має зручний спосіб застосування та дозування;
• економічно вигідний;
• добре поєднується з іншими ліками;
• позитивно впливає на супутню патологію (атеросклероз тощо).

Стандартна оцінка ефективності кожного антиостеопоротичного препарату у пацієнта з ревматологічним профілем (на тлі комплексної терапії НПЗЗ, базисними засобами, ГКС тощо) повинна включати:

• ефективність препарату в усуненні больового синдрому (характеризується динамікою больового синдрому, вираженою больовим індексом);
• ефективність препарату у відновленні функціонального стану пацієнтів (динаміка суглобового індексу, Опитувальник здоров'я Стенфорда, індекси сили зап'ястя, швидкість ходьби на 15 м);
• ймовірність виникнення нових переломів (виражена у %);
• ймовірність побічних ефектів з аналізом їх впливу на органи та системи, показання до припинення лікування (%), а також негативний вплив на стандартні схеми лікування ревматичних захворювань суглобів.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Відновлення порушеного кальцієвого балансу

Універсальний підхід до профілактики остеопорозу полягає у відновленні порушеного кальцієвого балансу в бік збільшення кишкового всмоктування та зменшення виведення з організму. Дієта з підвищеним вмістом кальцію є необхідним компонентом комплексного лікування. Джерелами кальцію є молочні продукти (особливо твердий сир, що містить від 600 до 1000 мг кальцію на 100 г продукту, а також плавлений сир, меншою мірою сир, молоко, сметана), мигдаль, фундук, волоські горіхи тощо.

Поряд з дієтою, за наявності факторів ризику остеопорозу, необхідний додатковий прийом препаратів кальцію для компенсації його дефіциту. У пацієнтів з діагностованим остеопорозом добові дози кальцію, що приймаються додатково до їжі, повинні становити 1500-2000 мг; для профілактики остеопенії у пацієнтів, які приймають ГКС, - 1000-1500 мг, причому дози можуть змінюватися залежно від низки факторів.

Найчастіше використовуються такі препарати кальцію.

Вміст елементарного кальцію в деяких його солях

Кальцієва сіль	Вміст елементарного кальцію, мг/1000 мг солі
Гліцерофосфат	191
Глюконат	90
Карбонат	400
Лактат	130
Хлорид	270
Цитрат	211

Ефективність препаратів кальцію залежить від їхньої біодоступності (найнижча – для хлориду та глюконату кальцію, найвища – для карбонату та фосфату, а найвища – для лактату та цитрату кальцію).

Оскільки втрата мінеральних компонентів з кістки прискорюється вночі (циркадне прискорення процесів резорбції кісток), доцільно приймати кальцієві добавки ввечері, що запобіжить цьому процесу в другій половині ночі.

Добові дози кальцію, рекомендовані для пацієнтів, які приймають глюкокортикостероїди (ГКС) та мають ризик розвитку остеолейкозу

Вік	Дози, мг
Діти:
1 рік - 10 років 11 - 18 років	600-800 1200-1500
Дорослі:
Чоловіки Жінки Отримують Естроген Отримують Вітамін D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Важливо пам’ятати, що при підвищеному споживанні кальцію існує певний ризик розвитку сечокам’яної хвороби, що корелює зі збільшенням дози препарату (особливо при застосуванні доз понад 2000 мг/добу). Лікарі повинні рекомендувати таким пацієнтам збільшити споживання рідини (1,2-1,5 л/добу).

Засвоєнню кальцію сприяють лактоза, лимонна кислота, білкова дієта, фосфор, магній. Засвоєння кальцію порушується надлишком жирів, дефіцитом білка, голодуванням, суворим вегетаріанством, дефіцитом магнію, фосфору та вітаміну D, продуктами з високим вмістом щавлевої кислоти (щавель, ревінь, шпинат, буряк, шоколад), захворюваннями шлунково-кишкового тракту (гастрит, ентерит, коліт, виразкова хвороба), захворюваннями підшлункової залози (цукровий діабет, панкреатит), жовчного міхура та жовчовивідних проток, щитовидної залози (зоб, тиреотоксикоз, тиреоїдит), гінекологічними захворюваннями, особливо пов'язаними з ендокринною патологією, деякими лікарськими засобами, зокрема ГКС (преднізолон, бетаметазон, дексаметазон), левотироксином тощо.

Вітаміни відіграють важливу роль в оптимізації лікування пацієнтів з остеоартритом з ризиком розвитку або вже розвиненим остеопенічним синдромом.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Вітаміни в лікуванні остеоартриту та остеопенічного синдрому

1. Аскорбінова кислота:

• посилює синтез ГКС в організмі;
• зменшує проникність судин;
• бере участь у формуванні основної речовини сполучної тканини;
• підвищує антигіалуронідазну активність.

2. Біофлавоноїди:

• Вони потовщують і зменшують проникність стінок кровоносних судин, зокрема капілярів.

3. Вітамін _B5:

• бере участь в клітинних окислювально-відновних реакціях;
• покращує капілярний кровотік;
• нормалізує секреторну функцію шлунка.

4. Токоферол (вітамін Е):

• запобігає окисленню ненасичених жирних кислот у ліпідах;
• впливає на біосинтез ферментів;
• покращує функції судинної та нервової систем.

5. Вітамін D та його активні метаболіти,

Одним із напрямків медикаментозного лікування вторинного остеопорозу є застосування ЗГТ (естрогени, гестагени або комбіновані препарати, а також андрогени).

Серед естрогенів найчастіше використовується естрадіол, або у вигляді естерифікованих форм (естрадіолу валерат 20 мг, естрадіолу сульфат), або кон'югованих форм, що містять естрон, який в організмі перетворюється на естрадіол та естріол (ефект триває ще 1-2 місяці). У монотерапії також використовуються трансдермальні форми, наприклад, естрадіол у формі 0,1% гелю, разова доза якого становить 0,05 або 0,1, що відповідає 1 мг естрадіолу (добова доза), який добре діє, як і інші трансдермальні естрогени, у жінок із синдромом гіперкоагуляції, що часто виникає на тлі ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака та інших ревматичних захворювань.

Крім того, естрогенна ЗГТ може знизити ризик ішемічної хвороби серця та рецидивуючого інфаркту міокарда (на 50-80%), клімактеричних розладів (у 90-95% жінок), покращити м'язовий тонус та стан шкіри, зменшити ймовірність гіперпластичних процесів у матці та молочних залозах, урогенітальних розладів тощо.

При призначенні естрогенної ЗГТ необхідно пам'ятати про протипоказання: рак молочної залози в анамнезі, рак ендометрію, гостре захворювання печінки, порфірія, естрогензалежні пухлини. Слід пам'ятати, що підвищення рівня тригліцеридів крові є протипоказанням до перорального застосування препаратів ЗГТ, навіть на тлі нормального рівня холестерину; тоді як для трансдермальної ЗГТ такого немає. До нейтральних для ЗГТ станів належать: варикозне розширення вен, флебіт, епілепсія, бронхіальна астма, системні захворювання сполучної тканини, системний атеросклероз.

Експерти вважають, що всі жінки в постменопаузі, які приймають глюкокортикостероїди, повинні отримувати ЗГТ, якщо немає протипоказань, при цьому курс (для профілактики та лікування остеопорозу) триває 5-7 років.

Чоловікам з недостатністю гонад (а в деяких випадках і жінкам) може бути рекомендована ЗГТ андрогенами – тестостерон пропіонат 100-200 мг внутрішньом’язово один раз на 2-4 тижні, тестостерон енантат тощо.

До препаратів прогестогену належать: Циклопрогінова (1-2 мг естрадіолу валерату + 0,5 мг норгестрелу), Клімонорм (2 мг естрадіолу валерату + 0,15 мг левоноргестрелу), похідні 17-ОН прогестерону - Клімен (2 мг естрадіолу валерату + 1 мг ципротерону ацетату), Дівіна (1-2 мг естрадіолу ацетату + 10 мг медроксипрогестерону), імплантовані лікарські форми тощо. Протипоказанням до застосування препаратів цієї групи є менінгіома.

Денситометричний моніторинг під час ЗГТ необхідний кожні 3 місяці.

Копцитонін (ендогенний поліпептид, що містить 32 амінокислотні залишки) також має здатність запобігати втраті кісткової маси, а у високих дозах збільшує вміст мінералів у скелеті. Антирезорбтивна дія препарату зумовлена специфічним зв'язуванням з рецепторами кальцитоніну, що експресуються на остеокластах. Однак, характер впливу кальцитоніну на трабекулярну та кортикальну кістку, а також його ефективність при остеопенічних станах у пацієнтів з РЗС (особливо на тлі прийому ГКС) донедавна були мало вивчені у вітчизняній та зарубіжній літературі.

У клінічній практиці зараз використовуються чотири типи кальцитоніну: природний свинячий кальцитонін, синтетичні людські, вугрячі та лососеві кальцитоніни. Останній знайшов широке застосування в Україні в різних галузях медицини, зокрема в ревматології.

Досить висока ефективність кальцитоніну лосося (торгова назва препарату, зареєстрованого в Україні – Міакальцик®) у лікуванні остеопорозу в поєднанні з препаратами кальцію, вітамінами групи D та дієтою у пацієнтів з РЗС та остеопорозом підтверджена результатами досліджень, проведених в Інституті кардіології імені Н.Д. Стражеска УРЦ.

Останнім часом поширення набула концепція, що дія антиостеопоротичних препаратів ґрунтується на їхній здатності позитивно впливати не лише на «кількість», а й на «якість» кісткової тканини. Ця концепція виявилася особливо важливою для пояснення механізмів дії та високої клінічної ефективності синтетичного кальцитоніну лосося, який є одним з найефективніших препаратів, антиостеопоротична активність якого пов'язана з пригніченням резорбції кісткової тканини. Більше того, поряд з високою антиостеопоротичною активністю, кальцитонін лосося має широкий спектр системної дії, що робить його застосування особливо доцільним при остеопорозі, що розвивається на тлі інших захворювань, зокрема остеоартрозу.

Особливий інтерес представляє вивчення знеболювальної дії кальцитоніну. Імунореактивний кальцитонін був ідентифікований у мозку, спинномозковій рідині, гіпофізі тощо. Мічений ¹²⁵ 1, кальцитонін незворотно зв'язується зі специфічними рецепторами, локалізованими в різних структурах мозку, особливо в тих ділянках гіпоталамуса, які беруть участь у передачі та сприйнятті болю. Примітно, що центральні знеболювальні ефекти кальцитоніну нагадують ефекти опіоїдних анальгетиків. Знеболювальний потенціал кальцитоніну може бути пов'язаний зі стимуляцією вивільнення ендогенного агоніста опіоїдних рецепторів, бета-ендорфіну. Інтраназальне введення кальцитоніну супроводжується підвищенням рівня бета-ендорфіну в плазмі крові. Знеболювальна дія кальцитоніну була продемонстрована в клінічних дослідженнях больових синдромів різної етіології, включаючи ревматичний біль. Більше того, дані нещодавніх експериментальних досліджень свідчать про те, що при експериментальному остеоартрозі собак in vivo кальцитонін ефективно пригнічує вироблення Pyr та D-Pyr, гальмує прогресування морфологічних змін у хрящі та стимулює синтез протеогліканів in vitro. Ці дані свідчать не лише про симптоматичний, але й, можливо, модифікуючий вплив міакальцику на прогресування остеоартрозу. Таким чином, кальцитонін є препаратом вибору при остеопорозі, що супроводжується болем різного походження, включаючи остеоартритний, а також при поєднанні остеопорозу та остеоартрозу. Крім того, здатність кальцитоніну пригнічувати шлункову секрецію є важливою властивістю препарату щодо профілактики та лікування «лікарських» виразок (НПЗЗ-гастропатії) у пацієнтів з остеоартрозом, які тривалий час приймають НПЗЗ.

Одним із перспективних класів антиостеопоротичних препаратів є бісфосфосфори – аналоги неорганічного пірофосфату, ендогенного регулятора кісткового метаболізму. Препарати цієї групи стабільні, не метаболізуються, але мають високу спорідненість до фосфату кальцію і, отже, до кістки, що сприяє їх швидкому виведенню з крові та дає змогу включатися до кальцифікованих тканин. Їх розподіл у кістці неоднорідний: вони відкладаються переважно в місцях утворення нової кістки.

У фармакотерапії остеопорозу, пов'язаного із запаленням, бісфосфонати відіграють значну роль як препарати з певними протизапальними властивостями, пригнічуючи розвиток запалення суглобів та руйнування суглобів у різних експериментальних моделях артриту. Для деяких бісфосфонатів було показано, що вони здатні знижувати синтез TNF-α, IL-1, IL-6.

Ефективність та безпека цих препаратів у підтримці кісткової маси скелета та запобіганні переломам доведені. Однак різна структура препаратів цього класу визначає їхні різні антирезорбтивні можливості та співвідношення ефективності та токсичності. Встановлено, що вони мають інгібуючу властивість щодо резорбції кісток, опосередкованої остеокластами. Однак сильне та тривале пригнічення резорбції, досягнуте тривалим застосуванням бісфосфонатів, може спричинити порушення формування кісткової тканини та, як наслідок, підвищення її крихкості, а також збільшити ризик переломів (як доведено для етидронату тощо). До більш потужних бісфосфонатів зі значним терапевтичним інтервалом між дозами, що пригнічують резорбцію кісток, та дозами, потенційно здатними порушити мінералізацію, належать алендронат та тілудронова кислота – бісфосфонати нового покоління з сильною інгібуючою активністю щодо резорбції кісток та позитивним впливом на формування кісткової тканини.

Найпоширенішими побічними ефектами бісфосфонатів є незначні шлунково-кишкові розлади, які не потребують припинення прийому препарату. Крім того, при застосуванні бісфосфонатів першого покоління можуть виникати дефекти мінералізації та остеомаляція, тобто порушення якості кісток.

Щодо взаємодії антиостеопоротичних препаратів з найчастіше використовуваними в лікуванні НПЗЗ, доведено відсутність взаємного впливу на фармакокінетику бісфосфонатів та НПЗЗ, за винятком індометацину. Оптимальний вибір НПЗЗ є дуже важливим. В Уральському регіональному центрі було проведено порівняльне дослідження ефективності та безпеки використання НПЗЗ у комплексній терапії пацієнтів з ревматоїдним артритом (остеоартроз та ревматоїдний артрит) - мелоксикам (Моваліс), диклофенак натрію та флурбіпрофен, яке включало обстеження пацієнтів методом ОФА на початку лікування та через 12 місяців.

У пацієнтів, які отримували мелоксикам або диклофенак, швидкість втрати кісткових мінералів (як губчастої, так і компактної речовини) була нижчою, ніж у тих, хто отримував флурбіпрофен, що корелювало з більш вираженою позитивною динамікою лабораторних показників активності запального процесу.

Динаміка МПК за даними ОФА (А%) у пацієнтів з РЗС

НПЗЗ	Губчаста кісткова тканина	Компактна кісткова тканина
Мелоксикам (15 мг/день)	-6,2%	-2,5%
Диклофенак (150 мг/день)	-4,7%	-2,7%
Флурбіпрофен (200 мг/день)	-8,0%	-5,1%

Таким чином, захисний вплив НПЗП на кісткову тканину при ревматоїдному артриті можна пояснити зниженням ними активності запального процесу, що супроводжується аутоімунним компонентом, тобто їх протизапальні властивості можуть додатково забезпечувати захисний вплив на демінералізацію кісткової тканини, особливо на тлі застосування ГКС.

На завершення сформулюємо деякі принципи профілактичних та лікувальних заходів щодо вторинного остеопорозу у пацієнтів з остеоартритом:

1. Зменшення негативного впливу таких факторів на розвиток остеопорозу, як куріння, зловживання алкоголем, малорухливий спосіб життя, тривале голодування тощо.
2. Своєчасне лікування супутньої патології, що впливає на кістковий метаболізм – гіпертиреозу, гіперпаратиреозу тощо.
3. Підтримка та підтримка позитивного кальцієвого балансу (дієта, додатковий прийом кальцієвих препаратів у поєднанні з вітаміном D або його активними метаболітами).
4. За відсутності протипоказань, призначення препаратів ЗГТ жінкам у постменопаузальному періоді; у пременопаузальному періоді, при порушеннях оваріально-менструального циклу – моніторинг 17β-естрадіолу та, за необхідності, ЗГТ (включаючи андрогени з урахуванням гормонального профілю).
5. У чоловіків – контроль рівня тестостерону; за необхідності – андрогенна ЗГТ.
6. Проведення контрольного денситометричного обстеження пацієнтів з остеоартрозом, що належать до групи ризику.
7. Щорічний денситометричний моніторинг показників МНК та МПК у пацієнтів з остеоартритом та діагностованим остеопорозом.

Моніторинг антиостеопоротичної терапії остеопорозу

Р. Сівітеллі та ін. (1988) відзначили значне збільшення МЩК хребта після терапії кальцитоніном протягом 1 року, тоді як у осіб з низьким кістковим метаболізмом подібна терапія не призвела до збільшення кісткової маси. Автори припустили, що пацієнти з підвищеним кістковим метаболізмом, що характеризується підвищеним рівнем остеокальцину та гідроксипроліну, мають сприятливіший прогноз щодо терапії кальцитоніном. Більша ефективність інших антирезорбтивних засобів (замісна терапія естрогенами, бісфосфонати) у лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним кістковим метаболізмом залишається недоведеною.

Антирезорбтивні засоби, такі як замісна терапія естрогенами та бісфосфонати, викликають значне, але оборотне зниження маркерів резорбції та формування кісткової тканини. На основі точного вимірювання кісткової маси денситометричними методами та очікуваного рівня зміни кісткової маси, індукованого антирезорбтивною терапією, лише через 2 роки можна визначити, чи є лікування у конкретного пацієнта ефективним, тобто чи кісткова маса достовірно збільшується. Багато досліджень показали значну кореляцію між ранніми змінами (після 3-6 місяців) маркерів формування та/або резорбції кісткової тканини та відстроченими (більше 1 року - 2 років) змінами кісткової маси за даними денситометричних досліджень (у променевій кістці, хребті або в усьому скелеті) у пацієнтів, які отримували антирезорбтивні засоби, такі як естрогени або бісфосфонати. Коефіцієнти кореляції в цих дослідженнях постійно становили близько -0,5. Це спонукало авторів припустити, що на індивідуальному рівні маркери обміну кісткової тканини можуть бути не в змозі точно передбачити відстрочені зміни кісткової маси. Однак, вводячи граничний поріг для достовірного зниження кісткових маркерів через 6 місяців (30-60% або більше залежно від точності вимірювання), можна одразу після початку лікування виявити більшість пацієнтів, які відреагують збільшенням кісткової маси через 2 роки з дуже низьким рівнем хибнопозитивних та хибнонегативних результатів.

Таким чином, повторні вимірювання чутливих та специфічних маркерів (формування або резорбції) через 3-6 місяців після початку антиостеопоротичної терапії, ймовірно, є прийнятними для моніторингу ревматологічних пацієнтів з остеопорозом, особливо враховуючи, що ефекти такого лікування можна виявити ще до появи змін МЩК.

Наведені вище дані літератури, а також результати наших досліджень, підтверджують актуальність проблеми остеопенічного синдрому при остеоартрозі. Поєднаний розвиток остеопорозу та остеоартрозу значно погіршує якість життя, а ймовірно й тривалість життя пацієнтів, особливо людей похилого та старого віку.

Ми наголошуємо на важливості проведення денситометричного та біохімічного моніторингу стану кісткового мозку для оцінки динаміки, а також ефективності застосовуваних препаратів, насамперед НПЗП.

[ 27 ], [ 28 ]